林運靈 綜述

(1.福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350001)

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氧化三甲胺與心血管病研究進展

林運靈 綜述

(1.福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350001)

腸道代謝產(chǎn)物氧化三甲胺與心血管病的關系在近年來受到研究人員的重視。氧化三甲胺促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，血漿氧化三甲胺水平在缺血性心臟病、心力衰竭患者中明顯升高，對心血管病患者發(fā)生不良事件有預測價值?，F(xiàn)就當前對氧化三甲胺與心血管病關系的相關研究進行綜述。

氧化三甲胺；腸道菌群；動脈粥樣硬化；心血管病

心血管病是中國居民死亡的首位原因，占居民疾病死亡構成>40%；中國心血管病患病率及病死率仍處于上升階段，造成沉重的社會負擔，心血管病已成為中國重大的公共衛(wèi)生問題，加強心血管病的控制已刻不容緩[1]。傳統(tǒng)的心血管病危險因素包括：高血壓、血脂異常、吸煙、肥胖、糖尿病、不合理膳食等[1]。英美國家的經(jīng)驗顯示，加強危險因素的控制，減少危險因素的暴露，能夠顯著降低心血管病發(fā)生率和病死率[2]。作為抗動脈粥樣硬化的基石，他汀類藥物能夠顯著降低人群的心血管事件風險，但仍有相當比例的患者在強化他汀類藥物治療之后血脂仍然不達標，仍導致殘余較高的不良事件風險[3]。因此，在控制傳統(tǒng)危險因素的同時，需要進一步探索新的致病因素。作為人體最大的細菌庫，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在近年來引起研究者的廣泛關注。腸道菌群的代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(trimetlylamine oxide,TMAO)可能促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，增強血小板聚集誘發(fā)血栓形成，成為心血管疾病的又一重要危險因素?，F(xiàn)就TMAO與心血管病的關系進行綜述。

1 TMAO簡介

富含膽堿或三甲胺的食物(蛋、牛奶、肝臟、紅肉、家禽、貝殼類等)經(jīng)過胃進入腸道后，在腸道微生物三甲胺酶的作用下生成代謝產(chǎn)物偏苯三酸酐(trimellitic anhydride,TMA)，TMA迅速入血進入肝臟，在黃素單氧化酶3或其他黃素氧化酶的作用下生成TMAO[4]，最終通過腎臟清除。血漿TMAO水平與膳食膽堿攝入量、腸道微生物的活性及肝臟黃素氧化酶的活性有關，與基因關系不大[5]。研究結果顯示，增加乳類、蛋類等食物的攝入會導致血漿TMAO水平的升高[5]。2013年，Tang等[6]在臨床研究中證實，在攝入含有膽堿或磷脂酰膽堿的食物后，血漿及尿液中的TMAO水平逐漸升高；而在預先服用甲硝唑、環(huán)丙沙星1周的實驗對象中，未能檢測到其血漿及尿液的TMAO。

2 TMAO與動脈粥樣硬化

2011年，來自美國克里夫蘭的研究人員通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，3種食物代謝產(chǎn)物在心血管病患者中的血漿質(zhì)量濃度明顯升高，分別為膽堿、甜菜堿及TMAO；研究人員發(fā)現(xiàn)，TMAO可促進小鼠動脈粥樣斑塊的形成[4]。富含膽堿、肉堿的食物，可在腸道微生物的作用下生成TMAO，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[7]。血漿TMAO水平與小鼠動脈粥樣斑塊負荷成正相關，斑塊的形成與血脂及血糖水平無關[4]。TMAO促進動脈粥樣硬化的機制：(1)TMAO可顯著上調(diào)巨噬細胞表面清道夫受體的數(shù)量，促進泡沫細胞的形成[4]；(2)TMAO干擾膽固醇從肝外器官、組織逆向轉運入肝臟，從而影響膽固醇及脂蛋白的代謝；(3)改變膽汁酸池的大小及其構成；(4)改變腸道、動脈壁、肝臟等多臟器的膽固醇代謝通路[7]。

在動脈粥樣硬化斑塊破裂的基礎上，血小板黏附、聚集，繼發(fā)血栓形成造成血管堵塞，引發(fā)心肌梗死、腦梗死等心血管事件。血小板的黏附與聚集在心血管事件發(fā)生的過程中起關鍵作用。2016年，Zhu等[8]在體外實驗中證實，TMAO促進血小板與膠原、腺苷二磷酸等誘導劑的結合；其機制與促進細胞內(nèi)鈣離子釋放有關；在體實驗結果顯示，TMAO加速損傷頸動脈內(nèi)膜血栓形成。關于TMAO與動脈粥樣斑塊的相關性，也有研究做出不同的回答，Srinivasa等[9]以艾滋病病毒感染者及健康人為研究對象，利用冠狀動脈CT評估冠狀動脈斑塊負荷，同時測定研究對象TMA及TMAO水平，研究結果提示，TMA而非TMAO與冠狀動脈斑塊負荷相關。因此，關于TMAO與動脈粥樣硬化斑塊的關系需要在更大范圍的人群、更細化的指標上進一步分析。

3 TMAO與冠心病

Stubbs等[10]的臨床研究結果證實，血漿TMAO水平與冠心病患者的冠狀動脈斑塊負荷顯著相關。Tang等[6]對4 007例冠狀動脈造影的患者進行為期3年的隨訪，隨訪結果顯示，在排除傳統(tǒng)心血管危險因素及腎功能之后，高血漿TMAO質(zhì)量濃度與3年后的終點事件(死亡、心肌梗死、腦卒中)顯著相關；與低TMAO水平(血漿TMAO質(zhì)量濃度<2.43 μmol/L)組患者相比，高TMAO水平(血漿TMAO質(zhì)量濃度>6.18 μmol/L)組3年心血管事件發(fā)生風險明顯增加(OR2.54，95%CI1.96～3.28，P<0.001)。Mente等[11]在加拿大開展的多種族研究也取得了類似的結果，血漿TMAO對心血管事件有預測價值(OR3.17，95%CI1.05～9.51，P=0.02)。

4 TMAO與心力衰竭

系統(tǒng)性的慢性炎癥反應為心力衰竭的重要病理生理學機制之一，但抗炎治療卻在臨床實踐中屢屢受挫，單一成分的炎癥調(diào)節(jié)因子并非治療的可行目標，炎癥與心力衰竭的關系仍需進一步探索[12]。腸道功能失調(diào)及菌群代謝紊亂可能參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。心力衰竭患者胃腸道充血或低灌注，腸道黏膜缺血缺氧，屏障功能受損，從而發(fā)生腸道細菌移位和腸源性內(nèi)毒素血癥，從而激活機體炎性介質(zhì)的釋放及炎癥級聯(lián)反應，造成心肌細胞損害，引起心力衰竭加重。Tang等[13]對720例慢性心力衰竭患者進行了5年的隨訪，研究結果顯示，TMAO質(zhì)量濃度是一個獨立于傳統(tǒng)心力衰竭標志物、腎功能的預測因子。隨著TMAO基線質(zhì)量濃度的升高，心力衰竭患者的5年病死率明顯升高；該研究揭示了TMAO水平升高與慢性心力衰竭患者的不良預后的聯(lián)系。挪威學者發(fā)現(xiàn)[14]，TMAO水平與心力衰竭患者的心功能水平相關，紐約心功能Ⅳ級患者血漿TMAO水平最高。對于急性心力衰竭患者，TMAO水平可以預測患者院內(nèi)死亡風險[15]。

5 針對TMAO的干預

如前所述，TMAO生成主要與膳食、腸道微生物及肝臟黃素氧化酶的活性有關，因此，其干預措施也主要從這三方面入手。

通過減少飲食中膽堿、磷脂酰膽堿、左旋肉堿的攝入，可能抑制TMAO的生成。由于膽堿、磷脂酰膽堿或左旋肉堿均參與人體正常的生理過程，因此，完全杜絕這類食物的攝入并不可行。有研究顯示，增加蔬菜或粗糧攝入可以降低血漿TMAO水平[16-17]；與雜食者相比，素食者血漿TMAO水平更低。地中海飲食以蔬菜、水果、豆類、魚類為主，肉、奶制品少；大量研究結果顯示，長期堅持地中海飲食可顯著減少遠期心血管事件的發(fā)生[18]。地中海飲食是否可減少TMAO的形成，目前還沒有研究對此做出回答。

Wang等[16]的研究結果顯示，給予膽堿類似物3,3-dimethyl-1-butanol (DMB)治療后，可以抑制TMAO的前體物質(zhì)TMA的生成，降低小鼠TMAO的水平；DMB能夠抑制小鼠血管內(nèi)膜泡沫細胞的形成，抑制動脈粥樣斑塊的形成，DMB并不影響實驗動物膽固醇的水平。來自中國藥科大學的研究結果顯示，中藥絞股藍可降低大鼠TMAO[19]。此外，既往有動物研究結果表明，口服吸附劑可清除與腸道微生物相關的尿毒癥毒素[20]，因此，利用口服吸附劑可能可以減少腸道TMA，但需要進一步的研究驗證。通過藥物抑制黃素氧化酶或更有診斷性的抑制黃素氧化酶3可以減少TMAO的生成，但需考慮上述氧化酶被抑制后可能產(chǎn)生其他的不良反應如臭魚癥，因此仍有待進一步的研究。

口服抗生素可顯著抑制腸道微生物的活性[7]，從而降低血漿TMAO的水平，但很顯然，對于沒有使用抗生素指征的人群，不宜長期使用抗生素。益生菌或益生元可能可以調(diào)節(jié)腸道菌群的構成，從而影響TMAO水平，但從人群研究來看，額外添加益生菌并不能顯著影響血漿TMAO水平[21-22]。

6 總結及展望

作為機體最大的微生物聚集地，腸道參與機體的全身代謝。腸道微生物的代謝產(chǎn)物TMAO參與了心血管病的發(fā)生發(fā)展過程，已成為當前心血管病領域的一個新的熱點。在傳統(tǒng)的心血管病危險因素之外，血漿TMAO水平不僅可作為遠期心血管事件預警信號，其本身可能直接增加心肌梗死、腦卒中、死亡的風險。腸道微生物及其代謝物可能成為未來心血管研究的一個新的窗口。然而，腸道微生物及其代謝物與心血管病的因果關系仍不清楚，需要進一步的探索。

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Advance in Trimetlylamine Oxide and Cardiovascular Disease

LIN Yunling

(DepartmentofCardiology，F(xiàn)ujianMedicalUniversityUnionHospital,Fuzhou350001,Fujian，China)

Trimethylamine N-oxide (TMAO)，which is derived from gut microbiota metabolites of specific dietary nutrients，has emerged a key contributor in the development of cardiovascular disease in recent years.It has been shown that TMAO promotes atherosclerotic lesion development and progression.It is reported that elevated TMAO levels are reported to be strongly linked to the poor outcomes in patients with ischemic heart disease and heart failure.This article is to reviews the current understanding regarding the role of TMAO in the cardiovascular disease.

Trimetlylamine oxide;Gut microbiota;Atherosclerosis;Cardiovascular disease

林運靈(1982—)，主治醫(yī)師，博士，主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email:yunlinglin@126.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.008

2016-04-12