張博陽 王楠楠 劉鵬飛 綜述 李田昌， 審校

(1．中國人民解放軍海軍總醫(yī)院心臟中心，北京110048；2.南方醫(yī)科大學研究生院，廣東 廣州510515；3.安徽醫(yī)科大學研究生院，安徽 合肥230032)

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·綜述·

置入冠狀動脈支架的心房顫動患者抗栓治療方案的研究進展

張博陽1，2王楠楠3劉鵬飛3綜述 李田昌1，2，3審校

(1．中國人民解放軍海軍總醫(yī)院心臟中心，北京110048；2.南方醫(yī)科大學研究生院，廣東 廣州510515；3.安徽醫(yī)科大學研究生院，安徽 合肥230032)

指南推薦CHA2DS-VASC評分>1分的非瓣膜性心房顫動患者長期使用抗凝藥物，冠心病進行冠狀動脈介入術(shù)治療后，聯(lián)合使用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑抗血小板至少1年。非瓣膜性心房顫動伴冠心病并接受冠狀動脈介入術(shù)治療后如何兼顧抗栓治療與預防出血風險尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和推薦?，F(xiàn)就目前的相關(guān)研究做一綜述，對進一步的研究提供依據(jù)。

心房顫動、；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)、；抗凝抗栓、；冠心病

心房顫動是持續(xù)性心律失常的最常見的類型，腦卒中、血栓的發(fā)病率和病死率都相當高，全球心房顫動人數(shù)估計為3 350萬人，其中約有30%的心房顫動患者合并有冠心病，二者在危險因素方面有著共同點，例如糖尿病、高血壓等[1-2]。心房顫動的主要危害是心房形成血栓并脫落，從而產(chǎn)生許多并發(fā)癥，因此，防止血栓形成是治療心房顫動的關(guān)鍵。心房顫動的患者通常需要口服抗凝藥物(oral anticoagulation，OAC)以減少血栓栓塞及其并發(fā)癥。進行了冠狀動脈介入治療后的患者通常需要進行長期的抗血小板治療來預防支架內(nèi)血栓的發(fā)生形成，一般指南推薦使用P2Y12受體拮抗劑加阿司匹林的雙聯(lián)療法[3-4]，當兩者種疾病并存時，需要在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎上加用抗凝治療，如華法林；但是使用這種三聯(lián)療法會增加出血的風險，并且由于新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛和新型口服抗凝劑的有效性與安全性缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)，因此如何用藥成為一個非常棘手的問題。

1 心房顫動患者的抗凝

心房顫動患者是否需要抗凝主要依據(jù)評估危險因素來決定，其中有兩個評分，一是CHADS2評分，于2006年被國際指南所采納應用；但是由于其不能識別低危患者，所以其后被CHA2DS2-VASC評分所取代[5-6]。CHA2DS2-VASC評分是出現(xiàn)于2012年ESC的指南中，作為Ⅰ類推薦用來評估心房顫動患者的腦卒中風險[7]。充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病史、血管病變、年齡65～74歲、女性各計1分；年齡≥75歲、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/腦卒中史計2分，總分9分，評分0分為低危，暫不需要進行抗凝治療，評分≥2分為高危，需要OAC；但是，任何的評分系統(tǒng)都不能包含所有的危險因素，所以臨床應該權(quán)衡患者的綜合情況，全面評估后謹慎用藥。華法林是目前最常使用的抗凝藥物，在2012年中國心房顫動指南中，華法林被推薦用于CHADS2評分>1分的人群[8]；但是華法林的使用必須頻繁監(jiān)測國際標準化比值(INR)和凝血功能，并根據(jù)INR調(diào)整用藥的劑量，因此使用比較繁瑣，患者依從性不佳。新型OAC如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等是直接的凝血酶抑制劑，同時阻斷循環(huán)中和結(jié)合于血栓上的凝血酶，劑量固定不需要調(diào)整，無需頻繁監(jiān)測INR，其抗栓療效不劣于華法林，因此指南推薦為心房顫動抗凝的優(yōu)先選擇。

2 聯(lián)合使用抗凝抗栓治療的相關(guān)研究

ACTIVE研究發(fā)現(xiàn)，口服抗凝劑(INR目標值2～3)較雙重抗血小板方案(氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林75～100 mg/d) 顯著減少心房顫動患者新發(fā)腦卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的栓塞、心肌梗死或血管性死亡等事件的發(fā)生率，而兩者嚴重出血事件的發(fā)生率卻無顯著差異[9]。該研究證實口服抗凝劑較雙重抗血小板治療在防治心房顫動患者栓塞方面具有更好的有效性與安全性。

WOEST試驗[10-11]是第一項評價進行冠狀動脈支架術(shù)且服用OAC患者的最佳抗血小板治療的隨機臨床試驗，共納入573例心房顫動患者，研究旨在探討患者在進行OAC治療基礎上進行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后，氯吡格雷單藥治療組在出血方面是否優(yōu)于阿司匹林+氯吡格雷組，同時不升高血栓事件危險。 試驗為隨機化設計，將患者以1∶1隨機分入雙藥治療組(OAC+氯吡格雷75 mg/d)和三藥治療組(OAC+氯吡格雷75 mg/d +阿司匹林80 mg/d)，研究計劃隨訪1年。結(jié)果表明，兩聯(lián)用藥比三聯(lián)用藥的總出血并發(fā)癥少(P<0.001)，但大出血無顯著差異，支架內(nèi)血栓或缺血事件風險沒有顯著增加；雙抗治療組1年次要臨床終點(包括死亡、心肌梗死、腦卒中)發(fā)生率降低50%(P=0.025)；但是當WOEST試驗公布結(jié)果后，專家們認為這項試驗還不足以更改指南，因為WOEST試驗的樣本量太小，只有573例患者，并且大多數(shù)患者選擇了股動脈通路進行手術(shù)，增加了出血風險。

CURE試驗結(jié)果表明，置入冠狀動脈支架后采用氯吡格雷加阿司匹林加雙聯(lián)抗血小板治療較單用阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合華法林相比，明顯降低心血管事件死亡或心肌梗死的風險[12]。正在進行的大型臨床試驗還有PIONEER AF-PCI 試驗[13]，這項試驗比較利伐沙班(兩個劑量水平)或維生素K拮抗劑加單抗或雙抗治療的差異，主要終點為：1年時臨床的顯著出血，如大出血、輕微出血和需要就醫(yī)的出血的復合終點。該研究預計納入2 169例受試者，將于2016年完成。

RE-DUAL PCI研究將會評估OAC達比加群酯應用于非瓣膜性心房顫動并且接受PCI支架置入的患者的療效和安全性。此研究將比較以下兩種治療方案的療效和安全性：達比加群酯(110 mg或150 mg，每日給藥兩次)加氯吡格雷或替格瑞洛的雙重抗栓治療方案與目前推薦的標準三聯(lián)抗栓治療方案。該研究將在全球40多個國家的700家研究中心納入大約8 500例患者，預計持續(xù)30個月。

3 指南的觀點

2011年ACCF/AHA/HRS心房顫動治療指南[14]提出非瓣膜性心房顫動伴冠心病行介入治療后的抗栓治療策略是：裸金屬支架患者至少應用三聯(lián)治療1個月，雷帕霉素洗脫支架者至少3個月，紫杉醇洗脫支架者則至少將三聯(lián)方案應用至6個月。如果病情穩(wěn)定可在1年后長期單用華法林治療。

ESC 2012指南推薦使用CHA2DS2-VASC評分評價心房顫動患者血栓風險，根據(jù)評估結(jié)果來指導抗凝抗栓。專家共識推薦裸金屬支架置入后的患者至少使用1個月的三聯(lián)療法，而藥物洗脫支架時間則更久，至少3個月[15]，之后接著使用維生素K拮抗劑加氯吡格雷或阿司匹林，與胃保護藥物質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑或抗酸劑共同進行更長期的治療。

美國胸科醫(yī)師會(ACCP)公布了ACCP9指南[16]，該指南推薦CHADS2≥2分置入裸金屬支架的患者應用華法林、阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)治療1個月，置入藥物洗脫支架患者使用3～6個月，此后應用華法林聯(lián)合一種抗血小板藥治療，待病情穩(wěn)定，1年后則按指南推薦僅應用華法林單藥治療；評分0～1分的患者在支架置入術(shù)后1年內(nèi)行雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林與氯吡格雷)治療，無需三聯(lián)治療。

2012加拿大心房顫動指南[17]：冠心病接受PCI合并心房顫動的患者，抗栓治療策略的選擇應同時考慮腦卒中、再次冠狀動脈事件和出血風險，對于腦卒中高風險的心房顫動患者，置入支架后需要“三聯(lián)”抗栓治療。

最新的ESC指南[4]指出：OAC的使用需要進行再評估，三聯(lián)用藥必須十分謹慎，除非有迫不得已的情況存在，如患者的CHADS2≥2、機械性瓣膜病、近期或有深靜脈血栓或肺動脈栓塞發(fā)生等才考慮使用，否則應當使用雙抗。

由此可見，各國的指南和共識均是在權(quán)衡出血和血栓的風險上來制定的，中國學者[18]提出，由于每個患者的病情復雜不一，個體差異較大，而且中國國情及人群與和歐美相比存在人種差異，所以需要尋找適合中國心房顫動患者的醫(yī)療模式，仍要全面評估出血風險和血栓風險再制定合理的治療方案。

4 治療策略的選擇

雙聯(lián)抗血小板是冠狀動脈支架置入術(shù)后的患者抗栓的基石，而非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的風險較高，抗凝治療是必不可少的，因此，目前面臨最棘手的問題是如何處理那些需要口服抗凝劑的患者。對于CHADS2評分≤1分的腦卒中低?；颊呋蚋呶５辉敢夥萌A法林的患者，可以單獨使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療；對于那些腦卒中高危風險的人群，可以用HES-BLED評分來評估其出血風險；對于出血風險較低但腦卒中風險高的患者，可以使用三聯(lián)療法，而HES-BLED評分>3分的出血高危人群，則不使用三聯(lián)用藥，根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥方案。此外，可以采取一些方式減少三聯(lián)用藥的出血風險：(1)聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑：胃腸道出血是PCI患者僅次于穿刺部位出血的最常見并發(fā)癥。質(zhì)子泵抑制劑能夠降低胃腸道出血風險而不升高心血管事件風險，因此抗血小板治療的患者可以使用質(zhì)子泵抑制劑降低出血風險;(2)減少藥物的用量：CURRENT OASIS-7研究結(jié)果表明，ACS患者接受PCI治療時，高劑量的阿司匹林(300～325 mg)與低劑量(75～100 mg)療效相同，出血發(fā)生率亦無統(tǒng)計學差異[17]，在不能避免用藥的情況下使用最低有效劑量，能夠有效地減少三聯(lián)用藥出血事件的發(fā)生率；(3)手術(shù)通路的選擇：橈動脈通路比股動脈通路出血風險更小，所以盡量選擇橈動脈通路穿刺。

5 小結(jié)

對置入冠狀動脈支架的心房顫動患者抗血栓治療策略的選擇，應同時評估患者出血事件風險和患者血栓事件的風險，權(quán)衡二者利弊，努力達到使患者獲益最大、風險最小[19]。以指南為依據(jù)的同時，根據(jù)患者的具體病情，制定合適的治療方案。目前尚缺乏針對中國心房顫動人群的大規(guī)模臨床試驗證據(jù)，最新的ESC和AHA指南都將新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛作為首選，新型OAC的地位也在逐漸提升，甚至作為優(yōu)先推薦；但是替格瑞洛與新型OAC聯(lián)合使用的安全性與有效性尚無臨床試驗證據(jù)。針對心房顫動合并PCI后的患者，支架的類型、抗栓方案的治療持續(xù)時間、治療強度以及安全有效性還有待研究。對于心房顫動防治水平的進一步提升，任重而道遠。

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Antithrombotic Treatment Regimens in Atrial Fibrillation Patients after Percutaneous Coronary Intervention

ZHANG Boyang1,2，WANG Nannan3，LIU Pengfei3，LI Tianchang1,2,3

(1.HeartCenter，NavyGeneralHospital，Beijing100048,China；2.SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515,Guangdong,China；3.MedicalUniversityofAnhui，Hefei230032,Anhui，China；)

Clinical guidelines recommended the long-term use of vitamin K antagonists for non-valvular atrial fibrillation patients whose CHA2DS-VASCscores greater than 1.When these patients undergo percutaneous coronary intervention with stenting，treatment with aspirin and a P2Y12receptor inhibitor also becomes indicated.However the methods of，how to balance the antithrombotic therapy and prevent the risk of bleeding in non-valvular atrial fibrillation patients with coronary heart disease after coronary intervention is still lack of uniform standards and recommendationsed.The aim of this article is to reviews the current new clinical research and provides the basis for the next study.

Atrial fibrillation;Percutaneous coronary intervention;Anticoagulant antithrombotic；Coronary heart disease

首都臨床特色應用研究與成果推廣 (Z151100004015205)

張博陽(1990—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心房顫動研究。Email：alary1626@126.com

李田昌(1963—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管介入治療研究。Email:ltc909@aliyun.com

R541.7；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.005

2016-04-28

2016-07-01