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鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的預(yù)防及治療展望

2016-02-22 04:32宋仁杏綜述高倩萍審校
心血管病學(xué)進(jìn)展 2016年6期
關(guān)鍵詞:主動(dòng)脈瓣瓣膜內(nèi)皮

宋仁杏 綜述 高倩萍 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150001)

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鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的預(yù)防及治療展望

宋仁杏 綜述 高倩萍 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150001)

主動(dòng)脈瓣疾病,特別是鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄是目前老年人中最為常見的心臟瓣膜病。中國漸入老齡化社會(huì),再加之人們生活質(zhì)量的提高和平均壽命的增加,鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄在中國的發(fā)病率及患病率逐年上升。鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的平均病程在8年左右,一旦出現(xiàn)癥狀若不及時(shí)有效地進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù),患者的生存率將極大縮短。由于患者高齡,合并多種疾病,往往錯(cuò)過手術(shù)最佳時(shí)期,而藥物治療對嚴(yán)重鈣化的主動(dòng)脈瓣往往難以奏效。因此,研究該病的相關(guān)危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制對預(yù)防、早期藥物干預(yù)治療及延緩瓣膜鈣化的進(jìn)展尤為重要。

鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄;危險(xiǎn)因素;發(fā)病機(jī)制

1 介紹

風(fēng)濕性心臟病已不再是導(dǎo)致中國主動(dòng)脈瓣狹窄的主要病因,與年齡相關(guān)的老年性主動(dòng)脈瓣鈣化成為主動(dòng)脈瓣狹窄最常見的原因。如今無論發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家,鈣化性心臟瓣膜病檢出率正在逐年增加,且該病極大加重了社會(huì)和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),成為一個(gè)廣受關(guān)注的問題。在美國,鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄(calcific aortic valve stenosis,CAVS)已成為第三大心血管疾病,僅次于高血壓病及冠心病,調(diào)查發(fā)現(xiàn)平均約25%年齡>65歲的老年人患有此病;年齡>85歲的老年人則達(dá)52.5%[1]。在中國,約有2%年齡>65歲的老年人患有CAVS;年齡>85歲達(dá)4%。中國的一項(xiàng)資料表明在年齡>50歲的人群中,左心瓣膜鈣化的檢出率占12.5%,其中主動(dòng)脈瓣鈣化達(dá)94.4%[2]。在年齡>80歲的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中,若未進(jìn)行主動(dòng)脈瓣置換術(shù),約有10%患者2年病死率可達(dá)50%[3]。

2 危險(xiǎn)因素

隨年齡增長,CAVS發(fā)病率不斷上升,由此可見年齡是其發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。CAVS的危險(xiǎn)因素還包括脂質(zhì)代謝異常、代謝綜合征、高血壓、糖尿病、吸煙、腎功能衰竭及透析治療、肥胖、男性、高同型半胱氨酸血癥和5-羥色胺代謝紊亂等。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化也增加了CAVS的患病風(fēng)險(xiǎn);維生素D減少、骨質(zhì)疏松、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等均會(huì)導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂、基礎(chǔ)鈣負(fù)荷升高、骨質(zhì)脫鈣、鈣異位沉積于主動(dòng)脈瓣膜加重主動(dòng)脈瓣鈣化。

3 病理生理

在遺傳因素的基礎(chǔ)上,退行性病變過程包括機(jī)械應(yīng)力所導(dǎo)致的內(nèi)皮受損、脂質(zhì)代謝異常觸發(fā)活躍的炎癥調(diào)控,動(dòng)脈粥樣硬化、新生血管生成、感染、凋亡與鈣化、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)激活、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)與瓣膜纖維性增生、異位鈣與骨代謝,最終導(dǎo)致鈣質(zhì)沉積于瓣膜基底,使瓣尖及瓣葉活動(dòng)受限引起主動(dòng)脈瓣口狹窄。當(dāng)主動(dòng)脈瓣口面積減少至正常1/3時(shí),即≤1.0 cm2,就會(huì)出現(xiàn)收縮期左心室與主動(dòng)脈瓣之間明顯的壓力階差,致使左心室壁向心性肥大,舒張末壓進(jìn)行性增高,加重左心房后負(fù)荷;長期左心房負(fù)荷增加將導(dǎo)致肺靜脈壓、肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓的相繼增加,臨床上出現(xiàn)左心衰竭的癥狀。由于主動(dòng)脈狹窄存在主動(dòng)脈根部舒張壓降低、左心室舒張末壓增高,因此壓迫心內(nèi)膜下血管,出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈灌注減少及腦供血不足,進(jìn)一步導(dǎo)致心絞痛發(fā)作、頭暈、黑矇等腦缺血癥狀。

4 遺傳證據(jù)

鈣化是鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病的顯著特征,主動(dòng)脈瓣鈣化的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素密切相關(guān)。CAVS與Notch1基因突變、遺傳性脂蛋白異常、Lp(a)位點(diǎn)的多態(tài)性、上調(diào)的低密度脂蛋白(LDL)受體5(Lrp5)通路、維生素D受體的等位基因B的表達(dá)水平、跨膜受體蛋白1受體突變、白介素(IL)-6受體Asp358Alaallele等位基因的表達(dá)、雌激素受體的α基因、IL-10的基因多樣性有關(guān)。具有遺傳傾向的高水平的低密度脂蛋白膽固醇與主動(dòng)脈瓣膜鈣化的出現(xiàn)及主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)生率密切相關(guān)[4]。Notch1 轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)成骨分化和影響瓣膜發(fā)展,其功能基因的突變可增加成骨細(xì)胞形成和瓣膜鈣化,并改變瓣膜結(jié)構(gòu)的發(fā)展方向。IL-10基因啟動(dòng)子的基因多態(tài)性與IL-6受體Asp358Alaallele等位基因的表達(dá)均參與主動(dòng)脈瓣退行性鈣化的進(jìn)展。CAVS的瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(VIC)通過激活并上調(diào)LDL受體5(Lrp5)通路,參與血管動(dòng)脈粥樣硬化和瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展。維生素D受體的等位基因B在CAVS的患者中也存在顯著差異,該基因表達(dá)異??杉铀俟琴|(zhì)流失、使鈣重吸收減少,促進(jìn)甲狀旁腺激素水平升高,致鈣磷代謝紊亂,加速主動(dòng)脈瓣膜鈣化。研究表明,絕經(jīng)后婦女的主動(dòng)脈瓣鈣化性狹窄與雌激素受體的α基因有關(guān)[5]。以上均表明遺傳因素在瓣膜鈣化過程中的重要地位。

5 發(fā)病機(jī)制

5.1 機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損

血流動(dòng)力學(xué)改變與主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)生發(fā)展相互作用。在長期心臟負(fù)荷增加的情況下,承受壓力較高的主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈側(cè),在機(jī)械應(yīng)力的作用下,內(nèi)皮功能發(fā)生改變,導(dǎo)致血流依賴性舒張功能受損。此外,在瓣膜的主動(dòng)脈側(cè),轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4、細(xì)胞間黏附分子-1及血管細(xì)胞黏附分子-1等表達(dá)升高,表明瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞對機(jī)械應(yīng)力具有高敏感性。對瓣膜置換取出的鈣化主動(dòng)脈瓣標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)瓣膜中內(nèi)皮標(biāo)志物CD31、CD34、血管性血友病因子以及腫瘤胚胎抗體相關(guān)細(xì)胞黏附分子表達(dá)較正常升高,提示內(nèi)皮功能受損與主動(dòng)脈瓣鈣化之間的相關(guān)性[6]。此外,嚴(yán)重的CAVS患者還可以觀察到血漿中由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的E-選擇素質(zhì)量濃度升高,而術(shù)后恢復(fù)正常水平[7]。內(nèi)皮功能受損可致主動(dòng)脈瓣VIC膠原蛋白合成增加、炎性細(xì)胞聚集、脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖,加速了主動(dòng)脈瓣膜的鈣化。在先天性二葉型主動(dòng)脈瓣畸形的患者中,由于二葉主動(dòng)脈瓣承受更高的機(jī)械應(yīng)力,因此其CAVS的發(fā)生及進(jìn)展較三葉主動(dòng)脈瓣膜要快。

5.2 脂質(zhì)代謝異常觸發(fā)活躍的炎癥調(diào)控

在CAVS的早期病變瓣膜中可檢測出載脂蛋白E、載脂蛋白B和氧化型低密度脂蛋白膽固醇酯,病變處的脂質(zhì)發(fā)生氧化,具有細(xì)胞毒性,刺激炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞的聚集。炎性細(xì)胞可分泌IL-1β、TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子-α、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等,參與血管生成及主動(dòng)脈瓣鈣化的發(fā)生發(fā)展[8]。特別是在高膽固醇血癥的人群中CAVS更易發(fā)生。并且疾病的進(jìn)展與血清總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值有很大關(guān)聯(lián)程度[9]。近來,Pohle等[10]證實(shí)高膽固醇血癥患者(LDL>3.37 mmol/L),隨時(shí)間推移主動(dòng)脈瓣鈣化程度增加。

5.3 新生血管生成

正常的心臟瓣膜內(nèi)本無新生血管,主動(dòng)脈瓣鈣化促進(jìn)了新生血管的形成[11],新生血管促進(jìn)炎癥浸潤、脂質(zhì)聚集、加速主動(dòng)脈瓣鈣化的進(jìn)程。其原因可能在于血管生成的促進(jìn)因素與抑制因素之間的平衡被打破。軟骨調(diào)節(jié)素-1的表達(dá)減少,血管內(nèi)皮生長因子及其受體(Flt-l、Flk-1)、成纖維細(xì)胞生長因子-2、血小板衍生生長因子、骨橋蛋白和骨鈣素、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表達(dá)增加,可激活瓣膜VIC,加速新生血管生成。而鈣化性主動(dòng)脈瓣重度狹窄中幾乎不存在新生血管或密度小,此機(jī)制有待研究。

5.4 凋亡與鈣化

瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象普遍,以主動(dòng)脈瓣的主動(dòng)脈側(cè)為主;也可看見間質(zhì)成纖維細(xì)胞的細(xì)胞凋亡,且兩者凋亡程度有很大的相關(guān)性。在血流動(dòng)力學(xué)及炎癥因子的作用下內(nèi)皮細(xì)胞受損,其下方間質(zhì)中成纖維細(xì)胞凋亡脫落,在成纖維細(xì)胞破裂碎片周圍可見鈣化顆粒,成為鈣化結(jié)節(jié)的核心。腺苷三磷酸對VIC的鈣化起著重要作用,高磷培養(yǎng)基培養(yǎng)VIC導(dǎo)致細(xì)胞外腺苷三磷酸的耗盡,通過凋亡通路使VIC發(fā)生營養(yǎng)不良性鈣化[12]。由此可見凋亡機(jī)制在主動(dòng)脈瓣鈣化過程中的重要意義。

5.5 氧化性應(yīng)激

有研究表明在主動(dòng)脈瓣狹窄的鈣化區(qū)及其附近,過氧化氫及過氧化物水平升高,標(biāo)志氧化應(yīng)激發(fā)生[13];同時(shí)也存在著抗氧化系統(tǒng)的減弱,如過氧化氫酶。主動(dòng)脈瓣內(nèi)皮細(xì)胞成為主動(dòng)脈瓣狹窄過程中氧化應(yīng)激的一種新來源,在腫瘤壞死因子-α的驅(qū)動(dòng)下,瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激,導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損失去保護(hù)作用、進(jìn)而慢性炎癥浸潤、發(fā)生纖維化骨化[14]。

5.6 RAAS系統(tǒng)的激活

Helske等[15]研究發(fā)現(xiàn),在CAVS的發(fā)展過程中,促纖維系統(tǒng)如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶激活,抗纖維系統(tǒng)效應(yīng)分子如緩激肽被中性內(nèi)肽酶降解。兩者的共同作用最終導(dǎo)致瓣膜的纖維化鈣化。此外,在鈣化的瓣膜處發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ及促纖維化作用的血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)增強(qiáng)。血管緊張素Ⅱ可以促進(jìn)炎性因子表達(dá)、加強(qiáng)氧化應(yīng)激,加速瓣膜鈣化進(jìn)程。部分臨床資料表明,抑制RAAS系統(tǒng)可減緩鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病的進(jìn)展,以上均提示RAAS系統(tǒng)參與CAVS的發(fā)生發(fā)展。

5.7 細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)與瓣膜纖維性增生

在慢性炎癥的作用下或者為了適應(yīng)血流動(dòng)力學(xué)的改變,鈣化的主動(dòng)脈瓣中正常的膠原纖維和彈性纖維減少,由肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原取而代之,致使基質(zhì)重構(gòu)和瓣膜纖維性增生。在此過程中,MMPs與組織金屬蛋白酶抑制劑發(fā)揮重要作用。MMPs既可以降解細(xì)胞外基質(zhì),又可以增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成,參與細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu);組織金屬蛋白酶抑制劑可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖,參與瓣膜的纖維性增生。MMP 1、2、3、9和組織金屬蛋白酶抑制劑1、2均參與CAVS的發(fā)生[16]。

5.8 異位鈣與骨代謝

電鏡下可以觀察到鈣化的主要成分是羥基磷灰石結(jié)晶,與正常的骨組織相似。主動(dòng)脈瓣中骨化生和軟骨化生是常見的現(xiàn)象[17]。最近研究表明,在主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中收集到的主動(dòng)脈瓣標(biāo)本顯示異位骨化、活躍的骨重塑和成熟的板層骨[18]。Venardos等[19]研究發(fā)現(xiàn),在主動(dòng)脈瓣VIC向成骨細(xì)胞分化過程中,Toll樣受體-4刺激誘導(dǎo)骨形成蛋白-2表達(dá),從而參與瓣膜鈣化。此外多種成骨細(xì)胞標(biāo)志物、Lrp5/Wnt通路、骨保護(hù)素/核因子-κB受體激活劑配體/核因子-κB受體激活劑軸均參與了主動(dòng)脈瓣鈣化和骨形成的調(diào)節(jié)過程[20]。骨保護(hù)素降低,破骨細(xì)胞分化因子升高、MMPs及堿性磷酸酶的活性增高,都可促進(jìn)主動(dòng)脈瓣的鈣化。

6 展望

CAVS一旦出現(xiàn)臨床癥狀,藥物治療效果將大打折扣,因此采取積極的預(yù)防措施是十分必要的,例如可通過體育鍛煉、戒煙限酒、定期超聲心動(dòng)圖檢查和臨床監(jiān)測、評估心臟風(fēng)險(xiǎn)因素并治療并發(fā)癥等。此外早期的藥物干預(yù)治療可延緩CAVS的發(fā)生發(fā)展,除了調(diào)脂、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、抗骨質(zhì)疏松及抑制鈣代謝外,可以通過該病的發(fā)病機(jī)制尋找藥物治療的新靶點(diǎn),如MMPs抑制劑、TGF-β通路、Notch1通路等方面著手。

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Prevention and Treatment of Calcific Aortic Valve Stenosis

SONG Renxing,GAO Qianping

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,Heilongjiang,China)

Aortic valve disease,especially calcific aortic valve stenosis(CAVS),is one of the most common cardiac valvular disease in the elderly.Now in China with the improvement of people’s life quality and the increase of the average life expectancy,CAVS incidence and prevalence are rising year by year in the aging population.The CAVS average duration is approximately 8 years.The patient’s survival rate will be greatly shortened without timely and effective aortic valve replacement once symptoms appear.The patients usually miss the optimal time of surgery due to old age,complication of many diseases and additionally drug therapy is difficult to treat severe calcific aortic valve.Therefore the study of related risk factors and pathogenesis of the disease prevention,early intervention treatment and how to delay the progress of valvular calcification is highly important.

Calcific aortic valve stenosis;Risk factors;Pathogenesis

國家自然科學(xué)基金(81301343)

宋仁杏(1991—),在讀碩士,主要從事冠心病、瓣膜病研究。Email:1287505231@qq.com

高倩萍(1974—),副教授,主任醫(yī)師,博士后,主要從事冠心病、心力衰竭研究。Email:2604843564@qq.com

R543.1

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.009

2016-04-29

2016-06-15

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