彭　新綜述，何　泉審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

心房顫動導管射頻消融術(shù)后抗凝治療研究進展*

彭新綜述，何泉△審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

導管消融術(shù)；抗凝藥；手術(shù)后期間；心房顫動；綜述

心房顫動（簡稱房顫）是最常見的心律失常之一，且隨著年齡的增長患病率逐漸增加。陣發(fā)性房顫射頻消融成功率可達70%～90%，持續(xù)性房顫射頻消融術(shù)成功率也能達到60%～70%［1］。隨著房顫導管射頻消融（radiofrequency catheter ablation，RFCA）器械的進步、方法的改進及經(jīng)驗的積累，目前RFCA已成為治療房顫最有效的治療方案，在目前的相關(guān)指南中，RFCA在房顫治療中的地位得到進一步提高。RFCA術(shù)后血栓栓塞是其嚴重的并發(fā)癥，且發(fā)生率較高。本文就房顫RFCA術(shù)后的抗凝治療作一綜述。

1　術(shù)后早期抗凝治療

根據(jù)2012美國心律學會/歐洲心律學會/歐洲心律協(xié)會房顫導管和外科消融專家共識，RFCA術(shù)后至少需要抗凝治療2個月［2］。因此，以2個月為節(jié)點，將RFCA術(shù)后抗凝治療分為早期抗凝及晚期抗凝。

1.1RFCA術(shù)后早期需抗凝治療的主要原因

1.1.1RFCA引起血栓栓塞的因素由于RFCA術(shù)中對心內(nèi)膜、心肌細胞及血管內(nèi)膜造成的損傷，術(shù)中使用多根導管易在局部形成湍流［3］，凝血系統(tǒng)中血栓前狀態(tài)分子標志物濃度的顯著變化等因素，均可致血栓風險升高。因此，減少術(shù)中導管使用根數(shù)、縮短手術(shù)時間，能減少血栓形成風險。在手術(shù)能源選擇上可以選擇冷凍消融，因冷凍消融能更好地保存心房肌組織，組織損傷小，瘢痕形成較小，組織修復更快，損傷局部幾乎不形成血栓［4］，而且能更好地保持心內(nèi)膜的光滑性，減少血栓形成風險［5］。

1.1.2心房頓抑現(xiàn)象心房頓抑是RFCA術(shù)后心臟恢復竇性心律后左心房及左心耳仍未恢復正常功能的現(xiàn)象，是其術(shù)后形成血栓的重要機制。羅田田等［6］發(fā)現(xiàn)，RFCA術(shù)后第3天患者仍處于心房頓抑狀態(tài)，術(shù)后1個月左心房功能恢復，認為RFCA導致心肌組織水腫及瘢痕形成與心房頓抑的發(fā)生有一定關(guān)系。楊英燾［7］發(fā)現(xiàn)，RF CA術(shù)后左心功能下降可持續(xù)4周，且術(shù)后第1周最明顯。該研究同時發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有改善RFCA術(shù)后左心功能并縮短心房頓抑持續(xù)時間的作用，但他汀類藥物在RFCA術(shù)后是否具有實際臨床應用價值尚需進一步研究證實。

1.2RFCA術(shù)后早期抗凝治療策略RFCA術(shù)后是血栓栓塞高危期，Oral等［8］對755例RFCA術(shù)后患者進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中大多發(fā)生在RFCA術(shù)后2周內(nèi)。根據(jù)目前相關(guān)指南，RFCA術(shù)后早期需要積極抗凝治療，以降低血栓風險。

1.2.1血栓低?；颊?RFCA術(shù)后早期的抗凝治療CHA2DS2-VASc評分小于或等于1分的患者在術(shù)后早期是否需使用抗凝藥物目前尚無統(tǒng)一意見。Bunch等［9］認為，在CHADS2評分為0分或1分的患者中使用阿司匹林抗血小板能起到足夠的保護作用。尹曉盟等［10］認為，CHADS2評分小于或等于1分的患者血栓風險較低，該部分僅使用阿司匹林患者與僅使用華法林患者比較，不但不增加血栓風險，而且還可以降低出血風險。盡管目前有少量證據(jù)表明RFCA術(shù)后血栓低?；颊邇H使用阿司匹林即可，但大多數(shù)研究仍認為，在RFCA術(shù)后早期，低?；颊呷詰^續(xù)積極抗凝治療。Noseworthy等［11］研究認為，RFCA術(shù)后3個月內(nèi)任何不完整或間斷的口服抗凝藥物均會增加腦卒中的風險。目前普遍認為，在房顫患者中，華法林預防血栓的效果不但優(yōu)于阿司匹林，而且不增加出血風險。《2012年房顫導管消融共識》及《2014年加拿大房顫指南》均認為，無論血栓高危或低?；颊?，RFCA術(shù)后至少需繼續(xù)抗凝治療2個月。故低?；颊呤欠窨蓛H使用阿司匹林抗血小板或不使用抗凝藥物尚缺乏足夠證據(jù)。

1.2.2血栓高?；颊逺FCA術(shù)后早期的抗凝治療對于CHA2DS2-VASc評分大于或等于2分的患者，RFCA術(shù)后予以抗凝治療無爭議，需積極抗凝治療。在藥物選擇上分為口服傳統(tǒng)抗凝藥華法林及新型口服抗凝藥。

根據(jù)相關(guān)研究，目前有充分證據(jù)表明，圍術(shù)期持續(xù)使用華法林優(yōu)于間斷使用華法林加低分子肝素橋接法，不但能減少凝血指標波動、血栓栓塞及出血風險，而且使用更方便，患者易于接受［12］。若術(shù)前患者已使用華法林抗凝，且國際標準化比率（international normalized ratio，INR）達2.0～3.0，術(shù)后可繼續(xù)使用法華林抗凝。若術(shù)前未使用華法林或使用華法林后INR未達標者，則需給予低分子肝素進行橋接，以降低血栓風險。

新型口服抗凝藥物包括達比加群酯膠囊、利伐沙班及阿哌沙班等。由于華法林有個體用量差異大、易受食物影響、需要嚴密監(jiān)測INR等缺點，所以新型抗凝藥物具有較高的臨床應用價值。

達比加群酯為直接凝血酶抑制劑。Lakkireddy等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與華法林比較，達比加群酯在RFCA圍術(shù)期有更高的出血風險。但在該研究中，患者行RFCA當天早晨才停用達比加群酯。而有研究表明，對于在侵入性操作前至少1～2 d停用達比加群酯的患者，其出血及血栓風險并未明顯增加［14］，因此作者認為，停用達比加群酯時間較晚可能是出血風險升高的原因。Efremidis等［15］研究表明，低劑量達比加群酯在RFCA圍術(shù)期的安全性及有效性較維生素K拮抗劑醋硝香豆素無明顯區(qū)別。利伐沙班為Ⅹa因子抑制劑，國內(nèi)外多項研究均發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在RFCA圍術(shù)期其主要出血風險及血栓風險與華法林相比無明顯區(qū)別［13，16-19］。目前多數(shù)研究認為，達比加群酯、利伐沙班及華法林在圍術(shù)期抗凝方面的安全性及有效性無明顯區(qū)別［20-21］，但尚缺乏大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)證實此觀點。另外，國內(nèi)相關(guān)研究較少，在新型抗凝藥物使用劑量上較其他人種是否有區(qū)別尚不明確。此外，尚需大樣本的研究來明確各種新型抗凝藥物及法華林在RFCA圍術(shù)期應用的區(qū)別，以便能更合理地選擇RFCA圍術(shù)期的抗凝方案。

新型抗凝藥物無須反復監(jiān)測凝血象，并且用量相對固定，可以提高患者的依從性，但目前新型抗凝藥物價格較法華林高，這無疑會阻礙其在我國的應用。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展及國家醫(yī)療投入的增加，新型口服抗凝藥物可能使我國廣大接受RFCA的房顫患者獲益。

2　術(shù)后晚期抗凝治療

盡管有學者認為RFCA可以降低房顫患者遠期卒中風險，但至今尚未得到證實。因此，RFCA 2個月后是否需繼續(xù)抗凝治療仍未達成共識。

RFCA術(shù)后患者是否需要晚期抗凝與RFCA術(shù)后房顫復發(fā)密切相關(guān)。目前相關(guān)研究顯示，所謂成功消融的患者維持正常心率的可能性仍會逐漸下降。日本學者對238例接受RFCA的陣發(fā)性房顫患者進行6.2年隨訪，期間有84例患者房性快速性心律失常復發(fā)，其中又有69例再次接受RFCA，所有患者中有201例在未使用抗心律失常藥物的情況下維持正常心率［22］。但該研究僅針對陣發(fā)性房顫患者，即使部分復發(fā)患者接受了再次手術(shù)，所有患者中依然有約15%在隨訪結(jié)束時未能維持正常心率。另一日本學者在對53例有癥狀的持續(xù)性房顫患者行RFCA術(shù)后1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)有16例患者復發(fā)［23］。但該研究樣本量小，且主要是為了尋找射頻消融術(shù)后房顫復發(fā)的原因。Tzou等［24］隨訪了接受肺動脈隔離術(shù)的陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者239例，結(jié)果1年內(nèi)復發(fā)99例（41%），其中123例患者在未服用抗心律失常藥物的情況下未復發(fā)，對這123例患者進行持續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，3、5年未復發(fā)患者分別占84%、71%，呈逐年下降趨勢。但作者認為上述研究隨訪時間相對較長，患者在行RFCA時技術(shù)相對落后，且術(shù)者經(jīng)驗相對欠缺，隨著射頻消融術(shù)技術(shù)的發(fā)展及經(jīng)驗的積累，目前RFCA術(shù)后患者實際復發(fā)率可能相對較低。

另外，RFCA術(shù)后無癥狀復發(fā)也并不少見。Arbelo等［25］研究隨訪了歐洲多個中心成功行RFCA的患者1 300例，其中1年內(nèi)復發(fā)337例（26.3%），且復發(fā)者中有超過50%的患者無癥狀復發(fā)。還有研究提示，無癥狀房顫發(fā)作與有癥狀房顫發(fā)作的比值由術(shù)前的1.1上升至3.7，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；無癥狀房顫發(fā)作的比例也由術(shù)前的36%上升至術(shù)后的68%，其中有12例患者完全為無癥狀發(fā)作［26］。因此，僅靠癥狀評估RFCA是否成功是不可行的，且可能因無自覺癥狀而降低患者的依從性，應對RFCA術(shù)后患者進行相關(guān)健康教育并加強隨訪。停用口服抗凝藥不能僅依靠患者的癥狀，還需要嚴密監(jiān)測心率，包括教育患者自行監(jiān)測脈律、多次行普通心電圖、24 h動態(tài)心電圖，必要時應完善長時程動態(tài)心電圖監(jiān)測，以明確患者是否有房顫復發(fā)。

盡管RFCA術(shù)后仍有一定的復發(fā)率且無癥狀復發(fā)者比例較高，但目前有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，成功行RFCA后期可以停用口服抗凝藥。Themistoclakis等［27］研究發(fā)現(xiàn)，成功行RFCA后3～6個月停用口服抗凝藥患者與繼續(xù)口服抗凝藥患者在栓塞事件發(fā)生率上無明顯差異，并且主要出血風險相對較低。同時，丹麥一項全國性的隨訪研究同樣發(fā)現(xiàn)，房顫RFCA術(shù)后3個月繼續(xù)抗凝治療增加的出血風險超過其降低血栓栓塞帶來的獲益；該研究同時還發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分不能很好地評估RFCA術(shù)后患者的卒中風險，但是既往是否有卒中病史與卒中風險增加相關(guān)［28］。

目前術(shù)后是否需要晚期抗凝治療仍未達成共識，根據(jù)《2012歐洲房顫射頻消融專家共識》及《2014加拿大房顫指南》，若患者成功行RFCA，是否需要繼續(xù)抗凝應取決于患者的卒中危險因素而不是患者的癥狀。目前仍需根據(jù)CHA2DS2-VASc評分或CHADS2評分來評估房顫患者的卒中風險，但該評分是否能很好地評估RFCA術(shù)后患者的卒中風險并指導抗凝藥物的使用仍需要進一步研究。OCEAN研究可以制定出能更準確評估房顫RFCA術(shù)后患者卒中風險的標準。因此，若考慮在成功行RFCA術(shù)后晚期停止抗凝治療，需要評估患者有無復發(fā)，再根據(jù)患者的卒中風險決定是否停用抗凝藥物。

3　小結(jié)與展望

目前，RFCA為治療癥狀性房顫重要的治療方案，而RFCA術(shù)后栓塞事件并不少見。RFCA術(shù)后低?；颊撸–HADS2評分小于或等于1分或CHA2DS2-VASc評分小于或等于1分的患者）早期是否可以不使用抗凝藥物或只使用阿司匹林抗血小板尚不明確，需進一步研究證實。目前普遍認為，在RFCA圍術(shù)期不間斷口服抗凝藥物優(yōu)于低分子肝素橋接法。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥在RFCA圍術(shù)期抗凝效果及主要出血風險方面與華法林無明顯差異，但仍需大樣本的研究證實。由于RFCA術(shù)后仍有相當一部分患者復發(fā)且無癥狀復發(fā)者比例較術(shù)前明顯升高，但目前沒有量表能很好地評估RFCA術(shù)后患者的卒中風險，故仍需使用CHA2DS2-VASc評分或CHADS2評分評估房顫患者的卒中風險，并根據(jù)評分決定是否行術(shù)后晚期抗凝治療。期待有更準確的RFCA術(shù)后卒中風險評估量表的出現(xiàn)以指導術(shù)后晚期抗凝治療。

［1］王辰，王建安.內(nèi)科學［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：243.

［2］Calkins H，Kuck KH，Cappato R，et al.2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation：recommendations for patient selection，procedural techniques，patient management and follow-up，definitions，endpoints，and research trial design［J］.Europace，2012，14（4）：528-606.

［3］徐孟媛，劉述川，張彥，等.射頻消融術(shù)治療房顫后并發(fā)血栓栓塞形成的機制［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2014，14（31）：6183-6185.

［4］裴曉陽，胡雪松，徐亞偉，等.導管冷凍消融隔離肺靜脈治療心房顫動［J］.嶺南心血管病雜志，2009，15（2）：105-108.

［5］崔永強，孟旭.心臟外科手術(shù)治療心房顫動各種消融能源的應用進展［J］.中國循環(huán)雜志，2007，22（2）：159-160.

［6］羅田田，張萍，任建麗，等.射頻消融術(shù)后房顫患者左房結(jié)構(gòu)和功能的超聲評價［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2015，31（8）：712-715.

［7］楊英燾.心房顫動射頻消融術(shù)后左房頓抑的變化及阿托伐他汀鈣對其作用［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學，2015.

［8］ Oral H，Chugh A，Ozaydin M，et al.Risk of thromboembolic events after percutaneous left atrial radiofrequency ablation of atrial fibrillation［J］. Circulation，2006，114（8）：759-765.

［9］Bunch TJ，Crandall BG，WeissJP，et al.Warfarin is not needed in low-risk patients following atrial fibrillation ablation procedures［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2009，20（9）：988-993.

［10］尹曉盟，夏云龍，高連君，等.華法林在低栓塞風險的心房顫動患者射頻消融術(shù)后的應用［J］.中國醫(yī)藥指南，2010，8（13）：30.

［11］Noseworthy PA，Yao X，Deshmukh AJ，et al.Patterns of anticoagulation use and cardioembolic risk after catheter ablation for atrial fibrillation［J］. J Am Heart Assoc，2015，4（11）：e002597.

［12］Di Biase L，Burkhardt JD，Santangeli P，et al.Periprocedural stroke and bleeding complications in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation with different anticoagulation management：results from the role of coumadin in preventing thromboembolism in atrial fibrillation（AF） patients undergoing catheter ablation（COMPARE）randomized trial［J］. Circulation，2014，129（25）：2638-2644.

［13］Lakkireddy D，Reddy YM，Di Biase L，et al.Feasibility and safety of dabigatran versus warfarin for periprocedural anticoagulation in patients undergoing radiofrequency ablation for atrial fibrillation：results from a multicenter prospective registry［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（13）：1168-1174.

［14］Kovacs RJ，F(xiàn)laker GC，Saxonhouse SJ，et al.Practical management of anticoagulation in patients with atrial fibrillation［J］.J Am CollCardiol，2015，65（13）：1340-1360.

［15］Efremidis M，Vlachos K，Letsas KP，et al.Low dose dabigatran versus uninterrupted acenocoumarol for peri-procedural anticoagulation in atrial fibrillation catheter ablation［J］.J Electrocardiol，2015，48（5）：840-844.

［16］ROCKET AF Study Investigators.Rivaroxaban-once daily，oral，direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation：rationale and design of the ROCKET AF study［J］.Am Heart J，2010，159（3）：340-347.

［17］章玲，李軍，麥愛歡，等.心房顫動射頻消融術(shù)后利伐沙班和華法林抗凝治療對比研究［J/CD］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2015，9（12）：118-120.

［18］Cappato R，Marchlinski FE，Hohnloser SH，et al.Uninterrupted rivaroxaban vs.Uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in nonvalvular atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2015，36（28）：1805-1811.

［19］Nairooz R，Sardar P，Pino M，et al.Meta-analysis of risk of stroke and thrombo-embolism with rivaroxaban versus vitamin K antagonists in ablation and cardioversion of atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2015，187：345-353.

［20］Phan K，Wang N，Pison L，et al.Rivaroxaban versus warfarin or dabigatran in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation：a meta-analysis［J］.Int J Cardiol，2015，185：209-213.

［21］Aryal MR，Ukaigwe A，Pandit A，et al.Meta-analysis of efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin or dabigatran in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2014，114（4）：577-582.

［22］Yamaguchi Y，Sohara H，Takeda H，et al.Long-term results of radiofrequency hot balloon ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation：safety and rhythm outcomes［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2015，26（12）：1298-1306.

［23］Kanda T，Masuda M，Sunaga A，et al.Low left atrial appendage flow velocity predicts recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation of persistent atrial fibrillation［J］.J Cardiol，2015，66（5）：377-381.

［24］Tzou WS，Marchlinski FE，Zado ES，et al.Long-term outcome after successful catheter ablation of atrial fibrillation［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2010，3（3）：237-242.

［25］Arbelo E，Brugada J，Hindricks G，et al.The atrial fibrillation ablation pilot study：a European Survey on Methodology and results of catheter ablation for atrial fibrillation conducted by the European Heart Rhythm Association［J］.Eur Heart J，2014，35（22）：1466-1478.

［26］Verma A，Champagne J，Sapp J，et al.Discerning the incidence of symptomatic and asymptomatic episodes of atrial fibrillation before and after catheter ablation（DISCERN AF）：a prospective，multicenter study［J］. JAMA Intern Med，2013，173（2）：149-156.

［27］Themistoclakis S，Corrado A，Marchlinski FE，et al.The risk of thromboembolism and need for oral anticoagulation after successful atrial fibrillation ablation［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（8）：735-743.

［28］Karasoy D，Gislason GH，Hansen J，et al.Oral anticoagulation therapy after radiofrequency ablation of atrial fibrillation and the risk of thromboembolism and serious bleeding：long-term follow-up in nationwide cohort of Denmark［J］.Eur Heart J，2015，36（5）：307-314.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.021

A

1009-5519（2016）13-2015-03

重慶市衛(wèi)生局科研基金資助項目（2011-2-111）。

△，E-mail：hequan822@aliyun.com。

（2016-01-252016-02-08）