蒙思林綜述，袁　瑞審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

·綜述·

重度宮腔粘連術(shù)后預(yù)防再粘連的方法研究進展*

蒙思林綜述，袁瑞△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

子宮疾病；粘連；手術(shù)后期間；宮腔鏡；宮內(nèi)避孕器；綜合療法；預(yù)后；重度宮腔粘連；綜述

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）也稱為Asherman綜合征，1894年首次被Fritsch描述［1］，其主要臨床癥狀為月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)、不孕、復(fù)發(fā)流產(chǎn)、周期性腹痛等。近年來，由于人工流產(chǎn)手術(shù)等宮腔操作增多，粘連的發(fā)病率有增加趨勢。宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)（transcervical resection of adhesions，TCRA）是目前治療IUA最有效的手術(shù)治療方法，但手術(shù)僅能恢復(fù)宮腔形態(tài)，較輕中度IUA而言，重度IUA術(shù)后復(fù)發(fā)率高，易出現(xiàn)再次粘連，治療效果差。如何有效預(yù)防再粘連，提高妊娠率是治療的難點所在。目前重度IUA術(shù)后預(yù)防再粘連的方法繁多，療效不一。本文對各類常見預(yù)防宮腔再粘連方法及療效進行綜述。

1　術(shù)前預(yù)處理子宮內(nèi)膜

術(shù)前予以大劑量雌激素預(yù)處理子宮內(nèi)膜，可使瘢痕軟化、內(nèi)膜組織增生，有助于術(shù)中分辨殘留的正常內(nèi)膜組織，利于手術(shù)操作，避免和（或）減少因手術(shù)導(dǎo)致的二次粘連。有研究表明，術(shù)前予以大劑量雌激素［補佳樂（戊酸雌二醇片）每天9 mg，口服，連用3個月］預(yù)處理子宮內(nèi)膜，術(shù)后再次以大劑量雌激素人工周期促進內(nèi)膜修復(fù)、球囊+幾丁糖預(yù)防再粘連、每個月定期復(fù)查宮腔鏡，月經(jīng)恢復(fù)正?；蚧菊Ｕ哒?8.3%（53/60），再粘連率為15.0%（9/60），與術(shù)前無大劑量雌激素預(yù)處理組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）［2］。但是目前雌激素預(yù)處理的相關(guān)高質(zhì)量文獻較少，難以說明其有效性及真實性，還需要大量臨床試驗進一步論證分析。

2　激素加輔助藥物治療

傳統(tǒng)IUA的治療提倡TCRA是前提，物理屏障是關(guān)鍵，雌激素促修復(fù)是重點，三則缺一不可。由此可見，激素治療起到舉足輕重的作用。Chen等［3］研究表明，重度IUA患者術(shù)前子宮內(nèi)膜顯微鏡下表現(xiàn)為血管狹窄、閉合，子宮內(nèi)膜腺上皮細胞腫脹、間質(zhì)水腫等缺氧改變，以及大量成纖維細胞聚集。術(shù)后予以大劑量雌激素治療3個月，再次取子宮內(nèi)膜觀察顯示有大量新生血管生成，子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)缺氧改變明顯好轉(zhuǎn)，成纖維細胞較術(shù)前減少。常亞杰等［4］對28例重度IUA患者術(shù)后使用圓形節(jié)育器為物理屏障，予以補佳樂9 mg/d行3個月人工周期促進內(nèi)膜修復(fù)，術(shù)前平均子宮內(nèi)膜厚度為（3.57± 0.82）mm，大劑量激素治療3個月后平均子宮內(nèi)膜厚度為（5.61±0.46）mm，再次粘連率為28.6%（8/28），與激素治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。提示雌激素治療能夠改善重度IUA的預(yù)后。但楊茜［5］將重度IUA患者根據(jù)術(shù)后服用不同劑量補佳樂分為2、4、6、8 mg四組，均使用球囊+透明質(zhì)酸鈉+節(jié)育器為物理屏障，術(shù)后3個月復(fù)查宮腔鏡，其再粘連率分別為72.7%、83.3%、79.3%、67.9%，月經(jīng)恢復(fù)好轉(zhuǎn)率分別為72.7%、83.3%、55.2%、60.7%，治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示雌激素劑量可能與預(yù)后無明顯關(guān)系，或大劑量雌激素不能明顯改善重度IUA的預(yù)后。有學(xué)者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，大劑量雌激素環(huán)境可加劇兔子宮內(nèi)膜纖維化［6］。因此，目前重度IUA中對于雌激素的使用劑量具有爭議。研究發(fā)現(xiàn)，重度IUA術(shù)后通過各種輔助治療方法即使恢復(fù)正常宮腔形態(tài)，但因其內(nèi)膜薄，容受性低，導(dǎo)致妊娠率低下。大劑量雌激素聯(lián)合阿司匹林可明顯改善重度IUA術(shù)后子宮的血液循環(huán)、子宮內(nèi)膜形態(tài)，增加子宮內(nèi)膜厚度（排卵期子宮內(nèi)膜厚度可達10 mm）和A型子宮內(nèi)膜比例，提高妊娠率，且作用效果與劑量無明顯關(guān)系，小劑量阿司匹林即可［7-8］。也有學(xué)者對重度IUA患者術(shù)后給予中等劑量雌激素+節(jié)育器配合養(yǎng)血通絡(luò)、補腎填精等中藥治療，術(shù)后3個月再粘連率為10.0%（3/30）［9］，治愈率為90.0%。提示中西醫(yī)結(jié)合不失為改善重度IUA預(yù)后的可行方法之一。

3　物理屏障

3.1宮內(nèi)節(jié)育器節(jié)育器體積小，隔離作用弱，可引起無菌性炎癥，周邊甚至中間可再次形成粘連［10］，不利于重度粘連的愈合。喬琳等［11］研究表明，重度IUA患者行TCRA后，宮腔內(nèi)根據(jù)不同粘連類型、不同粘連面積放置不同種類節(jié)育器，甚至放入2枚，以戊酸雌二醇10mg/d促內(nèi)膜修復(fù)，術(shù)后3個月復(fù)查宮腔鏡發(fā)現(xiàn)100.0%（15/15）再粘連，其中有5例仍然為重度粘連。說明單獨使用節(jié)育器預(yù)防重度IUA效果差。

3.2球囊導(dǎo)尿管球囊體積大，能夠?qū)m腔面充分隔離開，較使用節(jié)育器預(yù)防粘連效果好。申愛榮等［12］將120例重度IUA患者分為放環(huán)組與球囊配合環(huán)組，術(shù)后均給予玻璃酸鈉宮腔注射、雌激素人工周期治療，再粘連率分別為32.8%（20/61）、16.9%（10/59），月經(jīng)改善率分別為85.2%（52/61）、96.6%（57/59），兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；妊娠率分別為42.2%、46.6%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.613）。但應(yīng)注意球囊放置時間過久或注水量過大可引起內(nèi)膜面受壓，影響血液循環(huán)，而且有引起感染風(fēng)險、不利于內(nèi)膜修復(fù)、有出現(xiàn)宮頸松弛的可能［13］。

3.3羊膜羊膜來源于滋養(yǎng)細胞，抗原性低，同時具有免疫抑制活性。在預(yù)防再粘連過程中兼有機械屏障作用和多種生物活性，可表達多種生長因子，抑制炎癥和促新生血管形成，抑制纖維化。在重度IUA中，羊膜配合球囊使用其再粘連率為27.2%～92.3%，但復(fù)發(fā)粘連程度多為輕中度；羊膜球囊組較球囊組再粘連率低，新鮮羊膜療效優(yōu)于凍干羊膜；妊娠率、活產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［14-16］。上述研究均為小樣本單中心研究，不能說明羊膜真實效用。羊膜只提供基質(zhì)，非活細胞，重度IUA基底膜損傷嚴(yán)重，單純移植羊膜也難以使其完全恢復(fù)，而且存在交叉感染風(fēng)險。

3.4幾丁糖醫(yī)用幾丁糖不僅具有潤滑、生物屏障功能，還可選擇性促進上皮細胞生長，具有抑制成纖維細胞、止血、抑制局部血纖維蛋白束生成、抑菌等生物學(xué)特性。但是幾丁糖流動性大，若與節(jié)育器合用，再粘連率為66.7% （6/9），與單純使用節(jié)育器預(yù)防再粘連比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［17］。宮腔內(nèi)安置球囊可阻止幾丁糖經(jīng)宮頸口流出，幾丁糖配合球囊預(yù)防再粘連效果優(yōu)于節(jié)育器，術(shù)后再粘連率為14.7%～20.6%，單用球囊再粘連率為50.0%～58.8%，2種方法比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［18-19］。

3.5透明質(zhì)酸鈉透明質(zhì)酸鈉可隔離宮腔面，發(fā)揮止血、抑菌、抗炎、促進創(chuàng)面愈合、調(diào)節(jié)滲透壓等作用，被廣泛用于預(yù)防和減少外科手術(shù)后粘連，但其降解速度快（1～2 d即被降解），不能在粘連形成的關(guān)鍵時期起作用，且來源于公雞冠或微生物發(fā)酵，有免疫原性［20-21］。重度IUA術(shù)后給予球囊聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉預(yù)防粘連，再粘連率及妊娠率均約為40.0%，月經(jīng)恢復(fù)正常率為50.0%～71.4%，效果明顯優(yōu)于單用球囊者［21-22］?？紤]到透明質(zhì)酸鈉具有流動性且降解吸收快，故有研究者使用降低了流動性、增加體內(nèi)存留時間的自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預(yù)防中重度IUA，其再粘連發(fā)生率為12.7%（7/55），與不用自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）［23］。

3.6防粘連膜目前IUA常用防粘連膜有聚乳酸防粘連膜和interceed膜，二者均無毒、無刺激，生物相容性好，可被人體降解吸收，前者局部止血效果明顯。余延曉等［24］將73例重度IUA患者分為聚乳酸膜組與IUD組，2個月后再粘連率分別為39.4%（13/33）、52.5%（21/ 40），月經(jīng)改善率分別為93.9%（31/33）、75.0%（30/40），兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。喬琳等［11］研究表明，術(shù)后以interceed膜包裹節(jié)育器為物理屏障，加以大劑量雌激素促內(nèi)膜修復(fù)，3個月后復(fù)查宮腔鏡，再次粘連率為52.6%（10/19）。2項研究提示，無論用膜與否，妊娠率均無明顯差異，且均在30.0%以下［11，24］。

4　術(shù)后規(guī)律宮腔鏡復(fù)查

重度IUA患者正常內(nèi)膜組織損傷嚴(yán)重，術(shù)后再粘連發(fā)生率高，若術(shù)后定期行宮腔鏡復(fù)查，不僅能了解宮腔恢復(fù)情況，還能及時給予非能量器械松解新發(fā)粘連帶，減少能量器械對內(nèi)膜的熱輻射損害，同時也能降低重復(fù)行宮腔鏡手術(shù)的概率，有效提高重度IUA的預(yù)后［25］。術(shù)后規(guī)律宮腔鏡檢查顯示了其不可代替的有利作用，但是目前對于首次宮腔鏡復(fù)查的時機、宮腔鏡復(fù)查的頻率無明確標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者在術(shù)后第5天即行宮腔鏡復(fù)查，清除炎性滲出物、壞死組織和新發(fā)粘連帶，3個月后平均子宮內(nèi)膜厚度可達9.0mm，再次宮腔粘連率僅為7.4%（2/27）［26］。

5　小　結(jié)

由于重度IUA致密瘢痕影響雌激素到達作用部位、基底層損傷重、手術(shù)切割和熱輻射形成再次創(chuàng)傷等原因，造成術(shù)后對雌激素反應(yīng)欠佳。雖然有文獻報道聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林取得較滿意療效，提高了子宮內(nèi)膜厚度及A型子宮內(nèi)膜比例，但未報道妊娠率［7］。目前對雌激素的使用劑量仍存有爭議，因各項研究采用粘連評分系統(tǒng)不一樣，且多聯(lián)合其他輔助治療措施，故對于激素的真實作用難以評價；術(shù)后3個月復(fù)查即使宮腔形態(tài)正常、月經(jīng)恢復(fù)正常，其后的隨訪仍有43.5%患者再發(fā)不同程度粘連。若常規(guī)使用3個月雌激素治療，停藥后可能再次出現(xiàn)月經(jīng)減少或閉經(jīng)，故重度IUA患者需延長隨訪時間并且增加雌激素服用時間［11］；重度IUA治療后排卵期內(nèi)膜厚度明顯薄于正常人，無論采用何種預(yù)防粘連措施，妊娠率、活產(chǎn)率均無明顯提高［9，11，21-22］，這與基底膜損傷重、子宮內(nèi)膜干細胞缺損、腺上皮再生困難有關(guān)。從干細胞角度理解粘連形成機制為研究者從細胞水平尋找新的治療方法提供了契機，但是，由于操作復(fù)雜、倫理問題、致瘤風(fēng)險等原因，雖偶有單個臨床治療成功案例報道，但目前仍多為基礎(chǔ)實驗性研究，還有待繼續(xù)探索和反復(fù)論證［27］?？傊?，重度IUA的治療效果不甚滿意，臨床上應(yīng)以預(yù)防為主，加強對高危宮腔手術(shù)患者的教育宣傳，減少粘連發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.017

A

1009-5519（2016）13-2004-03

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（2016-02-23）