梁成員綜述，盧平宣審校（百色市人民醫(yī)院，廣西533000）

艾滋病合并侵襲性肺真菌病的診治進(jìn)展

梁成員綜述，盧平宣△審校
（百色市人民醫(yī)院，廣西533000）

獲得性免疫缺陷綜合征；肺疾病，真菌性/治療；綜述

臨床上艾滋病屬于一種重度免疫功能缺陷綜合征，很容易導(dǎo)致患者并發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染。在各類感染中，深部真菌感染的發(fā)生率最高，同時(shí)也是導(dǎo)致艾滋病患者死亡的主要危險(xiǎn)因素［1］。近幾年來，隨著艾滋病疫情的不斷蔓延，過去一些比較罕見或少見的深部真菌感染，特別是嚴(yán)重的肺真菌感染的發(fā)生率正呈逐年升高趨勢(shì)，截至2009年底，全球約有3 330萬人感染艾滋病，在我國疫情嚴(yán)峻的局部地區(qū)仍呈高流行狀態(tài)［2］。因此，臨床醫(yī)生對(duì)這一領(lǐng)域肺真菌感染的認(rèn)識(shí)應(yīng)得以提高，本文從侵襲性肺真菌感染的分類與診斷、艾滋病患者常見肺真菌感染疾病等幾個(gè)方面作一綜述

1　侵襲性肺真菌感染的分類與診斷

侵襲性肺真菌感染是指真菌直接對(duì)肺、支氣管造成侵犯，引起急慢性組織病理損害的疾病。侵襲性肺真菌感染包括原發(fā)性、繼發(fā)性2種類型［3］。原發(fā)性真菌感染的病原體主要有球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌及馬內(nèi)菲青霉菌等，這些真菌的致病性相對(duì)較強(qiáng)，可造成健康人群感染，存在典型的地域分布性，免疫缺陷患者感染這類真菌時(shí)容易造成全身播散［4］。目前，在我國南部地區(qū)存在馬爾尼菲青霉菌報(bào)告，且多發(fā)生在艾滋病患者中，而其他確診的原發(fā)性真菌報(bào)告率則相對(duì)較低。繼發(fā)性真菌感染的病原體以念珠菌屬、曲霉屬、新生隱球菌、肺孢子菌、毛霉菌屬等為主［5］。該類真菌大部分屬于腐生菌，也可能是植物致病菌，對(duì)人的致病力較弱，在患者免疫功能低下時(shí)，會(huì)發(fā)生深部真菌感染，臨床上以患者的宿主因素、臨床特征、組織病理學(xué)特征、微生物學(xué)依據(jù)，可將侵襲性肺真菌感染診斷分為確診、臨床診斷和擬診3個(gè)等級(jí)。

2　艾滋病患者常見肺真菌感染

2.1肺孢子菌病肺孢子菌感染也稱肺孢子菌肺炎，為肺孢子菌誘發(fā)的一種急性、亞急性間質(zhì)性肺炎，在免疫缺陷嚴(yán)重受損患者中具有較高發(fā)生率，是一種機(jī)會(huì)性感染，在艾滋病患者、器官移植患者中比較常見。肺孢子菌存在較高的親肺性，感染僅在肺部發(fā)生，一般情況下不會(huì)播散［6］。在應(yīng)用高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）時(shí)，在預(yù)防性應(yīng)用藥物前，艾滋病患者發(fā)生肺孢子菌感染的概率為70%～80%［7］。其中約90%的患者在發(fā)生感染時(shí)，CD4 T淋巴細(xì)胞每微升不足200個(gè)。雖然對(duì)肺孢子菌感染實(shí)施預(yù)防性用藥，發(fā)病率得到了一定程度的控制，但是肺孢子感染依舊為艾滋病患者最為嚴(yán)重的一種致死性感染。臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病患者并發(fā)肺孢子菌感染，潛伏期4周左右，起病相對(duì)較慢，發(fā)熱、干咳、氣促加重，若患者發(fā)生呼吸緩慢，則病情會(huì)呈進(jìn)行性加重，肺部體征減少［8］。艾滋病患者在感染肺孢子菌后，肺內(nèi)菌的含量也會(huì)隨之增加，中性粒細(xì)胞的滲出量明顯減少，最終導(dǎo)致艾滋病患者肺氧合功能及預(yù)后均優(yōu)于非艾滋病患者［9］。

2.1.1肺孢子菌病的診斷經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺孢子菌感染患者影像學(xué)表現(xiàn)為：兩肺呈磨玻璃樣改變，存在彌漫性陰影，部分患者存在葉段實(shí)變、肺氣囊、局部性浸潤、小結(jié)節(jié)改變及氣胸等。慢性或復(fù)發(fā)性患者影像學(xué)表現(xiàn)主要為：肺間質(zhì)或小葉間隔增厚、纖維化。若磨玻璃樣區(qū)域呈肺氣囊、氣胸，則提示肺孢子菌感染的存在［10］。有調(diào)查結(jié)果顯示，約有10%或更多的患者經(jīng)胸部X線片檢查顯示為正常，而經(jīng)CT檢查則顯示出清晰的病灶及范圍［11］。經(jīng)肺活檢、痰液及支氣管肺泡灌洗液（BALF）經(jīng)特殊染色鏡檢可發(fā)現(xiàn)病原體的存在，這是診斷肺孢子菌感染的關(guān)鍵，在培養(yǎng)基上肺孢子菌無法生長，因此，涂片檢查為主要診斷手段［12］。

2.1.2肺孢子菌病的治療目前，臨床上治療肺孢子菌病的首選藥物為復(fù)方新諾明口服，給藥方式為：復(fù)方新諾明100 mg/（kg·d），每天給藥3～4次；也可給予克林霉素聯(lián)合應(yīng)用實(shí)施治療，給藥方式為：克林霉素0.6 g靜脈滴注，每8小時(shí)給藥1次，療程3周［13］。有研究報(bào)道，卡泊芬凈單藥對(duì)肺孢子菌病的治療效果比較理想，若患者對(duì)磺胺類藥物過敏，則可嘗試采取這類藥物實(shí)施治療［14］。糖皮質(zhì)激素能夠?qū)Ψ捂咦泳腥净颊叻尾垦仔苑磻?yīng)進(jìn)行有效抑制，并且能夠改善肺損傷，對(duì)于緩解患者的臨床癥狀效果顯著，能夠有效降低中、重度肺孢子菌感染呼吸衰竭發(fā)生率與死亡率。臨床治療過程中，針對(duì)急重癥患者推薦氧分壓（PaO2）＜70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時(shí)使用，多數(shù)情況給予潑尼松40 mg，每天2次，治療5 d；然后再給予40mg，每天1次，再治療5d；最后給予20mg，每天1次，連續(xù)治療11 d。病情危重患者可給予甲潑尼龍靜脈滴注，若有必要可給予患者無創(chuàng)機(jī)械通氣治療［15］。

2.2念珠菌病念珠菌病屬于一種常見的侵襲性真菌感染病原體，臨床上經(jīng)研究證實(shí)，可引起感染的念珠菌主要包括光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、白色念珠菌、克柔念珠菌等。針對(duì)感染部位，艾滋病患者食道念珠菌感染、口腔念珠菌感染的發(fā)生率更高［16］。因念珠菌屬于共棲菌，因此，臨床確診肺部念珠菌感染的難度相對(duì)較大。肺部念珠菌感染包括支氣管炎型、肺炎型2種，其中念珠菌肺炎又可分成原發(fā)性、繼發(fā)性感染2種。原發(fā)性念珠菌肺炎相對(duì)較少見，常見的為血源性播散導(dǎo)致的肺部疾病［17］。

2.2.1念珠菌病診斷2009年，美國感染病學(xué)會(huì)念珠菌感染診治新指南指出，侵襲性肺念珠菌感染的發(fā)生率相對(duì)較低，臨床確診應(yīng)以肺組織病理學(xué)作為主要依據(jù)，而經(jīng)支氣管肺泡灌洗液、痰液培養(yǎng)念珠菌則無法作出準(zhǔn)確判斷，多數(shù)情況下不需要進(jìn)行抗真菌治療［18］。然而依據(jù)現(xiàn)階段國內(nèi)外公認(rèn)的侵襲性真菌感染的確診和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)一項(xiàng)474例肺真菌病回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺念珠菌感染的發(fā)生率并不低，僅低于肺曲霉病，位居第2位［19］。

2.2.2念珠菌病治療侵襲性肺念珠菌病治療多依據(jù)念珠菌菌血癥、播散性念珠菌病的治療方案，多采取棘白菌素類、氟康唑、兩性霉素B及含脂制劑等進(jìn)行治療。針對(duì)重癥患者多采取兩性霉素B脂質(zhì)體、伏立康唑、卡泊芬凈進(jìn)行治療。有調(diào)查結(jié)果顯示，現(xiàn)階段免疫功能降低患者念珠菌感染中非白色念珠菌在不斷增加，經(jīng)分析其可能與患者廣泛應(yīng)用抗真菌藥物有關(guān)［20］。非白念珠菌中的一些種類對(duì)氟康唑、伊曲康唑等具有一定程度的耐藥性，分離到念珠菌時(shí)應(yīng)展開進(jìn)一步鑒定，從而為臨床醫(yī)生選擇藥物提供可靠的參考依據(jù)。

2.3肺馬內(nèi)菲青霉病在青霉屬中，馬內(nèi)菲青霉為唯一的一種雙相型、原發(fā)致病性真菌。馬內(nèi)菲青霉感染呈一定的地方流行，多見于東南亞地區(qū)及我國南方部分省份，在艾滋病患者中具有較高的發(fā)病率。肺屬于原發(fā)感染最為常見的受累部位，與結(jié)核或是細(xì)菌性肺炎、肺膿腫相似［21］。在艾滋病患者T淋巴細(xì)胞免疫存在缺陷時(shí)，很容易發(fā)生播散性肺馬內(nèi)菲青霉感染。這一疾病多發(fā)生在CD4 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不足每微升50個(gè)的患者中。

2.3.1肺馬內(nèi)菲青霉病診斷肺馬內(nèi)菲青霉感染的首發(fā)癥狀多為發(fā)熱、肺部感染、淋巴結(jié)病，多數(shù)情況下會(huì)合并肝、脾大，明顯消瘦，貧血等表現(xiàn)，會(huì)出現(xiàn)皮膚廣泛的中心壞死性臍樣凹陷丘疹，多數(shù)情況下可為肺馬內(nèi)菲青霉感染、艾滋病感染的診斷提供可靠的參考依據(jù)。經(jīng)胸部影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)，該類疾病呈現(xiàn)出肺部片狀實(shí)變影，部分患者存在肺門、縱隔淋巴結(jié)增大、胸腔積液等征象，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)肺部團(tuán)塊、多發(fā)性結(jié)節(jié)及彌漫性粟粒狀影。因馬爾尼菲青霉菌會(huì)對(duì)血管造成一定的侵犯，并且在37℃人體溫度下生長繁殖，從而導(dǎo)致肺馬內(nèi)菲青霉病的兇險(xiǎn)程度、死亡率相對(duì)于其他真菌感染的發(fā)生顯著增加，真菌培養(yǎng)“陽性”是對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前血液培養(yǎng)對(duì)這一疾病的診斷是最為簡單的手段［22］。臨床上對(duì)肺馬內(nèi)菲青霉病進(jìn)行確診的標(biāo)本多來源于骨髓、血液、淋巴結(jié)，部分來源于痰液、胸腔積液、BALF等。

2.3.2肺馬內(nèi)菲青霉病的治療兩性霉素B靜脈滴注，0．6 mg/（kg·d），連續(xù)治療2周，而后對(duì)患者采取伊曲康唑治療，劑量為400 mg/d，連續(xù)治療10周。目前這一方法被認(rèn)為是治療肺馬內(nèi)菲青霉病的標(biāo)準(zhǔn)方法［23］。針對(duì)輕度患者可采取伊曲康唑單藥治療，然而臨床上重癥患者比較多見，多數(shù)情況下需要采取兩性霉素B進(jìn)行治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，采取伏立康唑?qū)Π滩』颊呃^發(fā)性播散型肺馬內(nèi)菲青霉病進(jìn)行治療，9例患者中有8例獲得良好的臨床效果［24］。馬內(nèi)菲青霉病患者在初始抗真菌治療后復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，多為50%以上，初始抗真菌治療完成后，采取伊曲康唑維持治療作為二級(jí)預(yù)防措施，可促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，從而有效降低復(fù)發(fā)率［25］。

2.4肺隱球菌病臨床上新生隱球菌感染為艾滋病患者一種常見并且嚴(yán)重的并發(fā)癥，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，艾滋病患者并發(fā)隱球菌感染的概率在30%左右，多數(shù)情況下會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺造成感染。國外曾有報(bào)道顯示，艾滋病患者肺隱球菌感染的發(fā)病率為6%～10%。肺為隱球菌感染的首發(fā)部位，對(duì)于免疫功能受損的患者而言，病灶會(huì)經(jīng)血行播散至全身，并且多會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成侵犯。

2.4.1肺隱球菌病的診斷肺隱球菌病的臨床類型可分成無癥狀、慢性、急性3種，艾滋病患者多為急性重型，癥狀比較明顯。合并腦膜炎患者會(huì)出現(xiàn)明顯的嘔吐、頭痛癥狀。經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，該類疾病多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀影、片狀浸潤影、彌漫混合病變等幾種類型。肺隱球菌病的影像學(xué)改變會(huì)受到患者免疫狀況的影響。艾滋病患者多會(huì)出現(xiàn)片狀浸潤影或彌漫混合病變。肺隱球菌病的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均無明顯的特異性，很容易被誤診為肺結(jié)核、肺炎甚至肺癌。經(jīng)肺穿刺活檢或細(xì)針抽吸獲取組織病理學(xué)、無菌部位涂片培養(yǎng)出隱球菌的臨床意義顯著。支氣管肺泡灌洗術(shù)（BAL）或痰標(biāo)本鏡檢、真菌培養(yǎng)陽性、血清隱球菌莢膜多糖抗原試驗(yàn)結(jié)果陽性具有顯著的臨床診斷價(jià)值。乳膠凝集法對(duì)血清、胸腔積液、腦脊液及BALF隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，為隱球菌病早期快速診斷的一種重要手段。這一診斷方式的特異性相對(duì)較高，對(duì)艾滋病患者更加適用，免疫缺陷患者相對(duì)于免疫健全患者的滴度會(huì)更高，并且還可以通過動(dòng)態(tài)觀察抗原水平對(duì)臨床療效和預(yù)后進(jìn)行判斷。

2.4.2肺隱球菌病的治療在2010年，艾滋病肺隱球菌病治療更新方案及專家共識(shí)指出，肺隱球菌病輕、中癥患者采取氟康唑治療時(shí)的首次給藥劑量為400 mg，而后改為每次200 mg，每天給藥2次；或伊曲康唑首次給藥劑量為400 mg，而后改為每次200 mg，每天給藥2次，療程6～12個(gè)月；重癥患者則適合采取隱球菌腦膜腦炎的治療方法，推薦藥物為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，療程為2周，而后經(jīng)氟康唑治療，劑量為400 mg/d，連續(xù)10周，隨后200 mg/d，長期使用，從而避免復(fù)發(fā)等方案。在完成抗真菌治療后的 2～10周后，開始實(shí)施HAART。完成治療后，若持續(xù)6個(gè)月以上CD4+T淋巴細(xì)胞每微升超過200個(gè)，則應(yīng)充分考慮停止給予抗真菌藥治療；若CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)不足每微升100個(gè)，則應(yīng)重新開始維持治療。針對(duì)艾滋病患者，并沒有展開常規(guī)預(yù)防性抗隱球菌治療。

3　小　結(jié)

艾滋病屬于一種經(jīng)典的免疫功能缺陷性疾病，合并真菌感染及一些其他機(jī)會(huì)性感染，概率相對(duì)較高，并且這類感染多不具有典型表現(xiàn)，診斷及治療均存在較大困難，用藥比較復(fù)雜，時(shí)間較長，抗真菌治療時(shí)不但需要對(duì)患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行觀察，同時(shí)還應(yīng)有效避免與HAART藥物之間的相互作用，從而有效降低或盡量減少免疫重建綜合征帶來的威脅。目前臨床上如何預(yù)防深部真菌感染，顯著提高肺部真菌病的早期診斷率，對(duì)新型高效抗真菌藥及合理的綜合治療手段進(jìn)行開發(fā)，是今后研究的重點(diǎn)及努力方向，應(yīng)對(duì)其給予足夠重視。

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（2015-10-21）