鄧佩軍綜述，利春葉審校（.廣東醫(yī)學(xué)院研究生院，廣東湛江524000；2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院上肢顯微外科，廣東5800）

尿激酶在血管吻合術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

鄧佩軍1綜述，利春葉2△審校
（1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生院，廣東湛江524000；2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院上肢顯微外科，廣東518100）

尿纖溶酶原激活物；吻合術(shù)，外科；病理學(xué)；血栓形成；綜述

血管吻合口通暢是血管吻合術(shù)成功的關(guān)鍵，尤其是在顯微外科中，血管吻合口的通暢情況直接決定了斷肢（指）再植或游離組織瓣移植術(shù)后能否成活。因此，保證血管吻合后血管通暢成為顯微外科亟待研究解決的問題，且在很大程度上受術(shù)后藥物輔助治療的影響［1-2］。關(guān)于血管吻合術(shù)后的藥物輔助治療目前已有大量研究報(bào)道，其中有很多是與尿激酶的應(yīng)用相關(guān)?，F(xiàn)將血管吻合后吻合口病理改變機(jī)制及尿激酶在血管吻合術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述，初步探討尿激酶是否可以作為血管吻合術(shù)后患者藥物輔助治療的常規(guī)藥物。

1　參與血管吻合術(shù)后吻合口病理改變的主要成分

1.1血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)膜表面的連續(xù)單層細(xì)胞，除了構(gòu)成血管壁與血液之間的物理屏障，還能合成或分泌多種重要物質(zhì)，具有促凝和抗凝雙重特性：（1）合成并釋放血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF），介導(dǎo)血小板黏附、聚集；（2）產(chǎn)生內(nèi)皮素-1 （endothelin-1，ET-1）、血管緊張素（angiotensin，AGT）等血管活性物質(zhì)，加強(qiáng)血管收縮，促進(jìn)凝血和止血；（3）損傷時(shí)釋放因子Ⅻ（factorⅫ，F(xiàn)Ⅻ）和激活組織因子（tissue factor，TF），分別啟動(dòng)內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)，最終生成凝血酶，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白（fibrin，F(xiàn)b），以達(dá)到凝血和止血的目的；（4）產(chǎn)生前列環(huán)素酶，通過催化生成前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）和內(nèi)皮衍生松弛因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）抑制血小板聚集并擴(kuò)張血管；（5）內(nèi)皮細(xì)胞表面有凝血酶-凝血酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物（thrombin-thrombomodulin，T-TM），其使蛋白C活化后滅活因子Ⅷa、FⅤa，并促進(jìn)纖維蛋白溶解；（6）血管內(nèi)皮細(xì)胞還能合成蛋白S，協(xié)同活化的蛋白C滅活凝血因子；（7）內(nèi)皮細(xì)胞表面還有抗凝血酶和類肝素物質(zhì)，可滅活多種活化的凝血因子，如凝血酶、FⅩa、FⅨa、FⅪa、FⅫa等；（8）合成組織型纖溶酶原激活物，激活纖溶系統(tǒng)溶解纖維蛋白，以達(dá)到溶栓的目的［3-4］。

1.2血小板血小板由血小板膜、血小板顆粒、血小板管道系統(tǒng)和血小板骨架蛋白等構(gòu)成［4］；其主要功能是止血，反映在黏附、聚集、釋放反應(yīng)。此外，血小板還具有支持內(nèi)皮完整性、參與炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)等功能［5］。血小板發(fā)揮止血功能與其結(jié)構(gòu)有密切聯(lián)系：（1）黏附是血小板參與止血反應(yīng)的第一步，參與成分主要有血小板膜糖蛋白Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ復(fù)合物（GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ）、膠原受體GPⅠa～Ⅱa、膜糖蛋白Ⅳ（GPⅣ）等。（2）血小板參與止血反應(yīng)的第二步是釋放和聚集反應(yīng)。血小板在其致密顆粒、α-顆粒、溶酶體內(nèi)存儲(chǔ)有大量的腺苷二磷酸（ADP）、腺苷三磷酸（ATP）、5-羥色胺（5-HT）、vWF等活性物質(zhì)，當(dāng)血小板受刺激時(shí)這些活性物質(zhì)排出細(xì)胞外的過程稱為釋放；這些活性物質(zhì)能募集血小板，使更多的血小板相互聚集。參與聚集的主要成分是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa （GPⅡb/Ⅲa），其在Ca2+參與下與纖維素（Fb）連接在一起，繼而使分散狀態(tài)的血小板彼此聚集在一起，最終形成血小板血栓［4］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血小板聚集反應(yīng)有放大效應(yīng)，其聚集率隨著血小板水平的升高而增加，二者之間呈對(duì)數(shù)關(guān)系［6］。

1.3Fb血管吻合口纖維素的來源主要有3種：（1）血漿中Fb在凝血系統(tǒng)的作用下形成；（2）血小板演變而來；（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞受損處鄰近的纖維蛋白經(jīng)溶解而來［7-8］。其功能主要是直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移［9］，其作用機(jī)制為：（1）形成膠樣物質(zhì)并沉積在細(xì)胞外間質(zhì)，作為支架供內(nèi)皮細(xì)胞爬行［10］；（2）直接或間接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖［11］。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同濃度的纖維蛋白均可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管腔樣結(jié)構(gòu)，且高濃度的促進(jìn)作用更顯著，有一定的濃度和時(shí)間趨勢(shì)［10-11］。

但Fb又是血栓形成的重要因素，它可以進(jìn)一步穩(wěn)定聚集的血小板，使其不易脫落和被血流沖散，還可以啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，通過瀑布效應(yīng)形成更多的纖維蛋白交聯(lián)，網(wǎng)絡(luò)血細(xì)胞，最終形成紅色血栓［3］。但如果內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)越多、功能越成熟，形成血栓的機(jī)會(huì)就會(huì)越小，血管吻合術(shù)后的病理改變就會(huì)向有利于機(jī)體方向發(fā)展［12］。

2　血管吻合術(shù)后吻合口病理改變及其機(jī)制

血管吻合術(shù)后吻合口病理改變過程分為3個(gè)階段：初期為血小板吸附填充期，中期為纖維素覆蓋期，后期為內(nèi)皮細(xì)胞成長(zhǎng)期［7］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞形成光滑的血管內(nèi)膜，使血液中的凝血因子與內(nèi)皮下的促凝物質(zhì)分開。正常情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)平衡，不會(huì)形成影響血管通暢的血栓。血管吻合時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞除受到直接的機(jī)械性損傷外，手術(shù)創(chuàng)傷失血及術(shù)后疼痛等因素也會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，使血管吻合口處的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生二次損傷［11］。損傷后內(nèi)皮細(xì)胞下膠原暴露于循環(huán)系統(tǒng)中，vWF與其結(jié)合，血小板表面的GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ再與vWF結(jié)合，最終形成血小板vWF-GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ復(fù)合物［4］以黏附在血管吻合口受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞處；另外，血小板表面的GPⅠa～Ⅱa和GPVI可直接與膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板黏附于血管吻合口處［13］。此時(shí)該作用是可逆的，并不足以影響血管通暢。

但是，隨著內(nèi)源性、外源性凝血途徑啟動(dòng)，形成的纖維蛋白與吻合口受損內(nèi)膜中的纖維連接蛋白結(jié)合，使黏附、聚集的血小板堆牢牢固定在吻合口內(nèi)膜表面，逐漸發(fā)展成不可逆的血小板血栓，并以此作為血栓的起始點(diǎn)［3］。在不斷生成的凝血酶、ADP和血栓素A2的協(xié)同作用下，血小板血栓不斷增大，形成血小板小梁，加上血流動(dòng)力學(xué)改變，小梁間的纖維蛋白網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)大量血細(xì)胞形成成熟的血栓，如果此血栓造成栓塞，則直接影響血管吻合術(shù)后的血管通暢情況，發(fā)生所謂的“血循危象”。如果血栓得到良好控制甚至不形成成熟的血栓，內(nèi)皮細(xì)胞可在纖維素形成的骨架上爬行、生長(zhǎng)，逐漸形成有成熟功能的血管內(nèi)膜。因此，找到一種藥物輔助療法以影響血栓形成過程、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞再生的方法尤為重要，近年來尿激酶在其中的應(yīng)用價(jià)值逐漸顯現(xiàn)出來。

3　尿激酶

尿激酶以其眾所周知的溶栓作用在治療深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、腦血栓形成等方面具有廣泛應(yīng)用，最新研究結(jié)果顯示，其還有預(yù)防血管移植或人工血管移植術(shù)后管腔狹窄、抗腫瘤等作用。在顯微外科中，特別是在血管吻合術(shù)后發(fā)生血循環(huán)危象后挽救肢體或皮瓣時(shí)，尿激酶已作為常用藥。

3.1尿激酶的生化特點(diǎn)尿激酶最開始是從人尿中分離而得的一種胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶。尿中的尿激酶由腎臟產(chǎn)生，具體部位不清，目前認(rèn)為是集合管遠(yuǎn)端乳頭細(xì)胞產(chǎn)生，國外有通過腎組織培養(yǎng)得來。它由2條多肽鏈組成，相對(duì)分子質(zhì)量分別為20×103和34×103，無抗原性［14］。

3.2尿激酶的藥理作用及其機(jī)制（1）尿激酶能裂解纖溶酶原第560位精氨酸與561位擷氨酸之間的肽鍵［15］，使其激活為纖溶酶，后者不僅可以裂解血栓中的纖維蛋白，還能裂解循環(huán)中的纖維蛋白原，所以尿激酶具有溶血栓和抑制血栓形成的雙重作用。（2）纖溶酶能水解凝血因子，纖維蛋白降解產(chǎn)物也是一個(gè)較強(qiáng)的抗凝血成分，所以尿激酶具有抗凝作用［16］。（3）尿激酶可提高血管ADP酶活性，抑制由ADP介導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，從而防止血栓形成。（4）尿激酶可拮抗緩激肽系統(tǒng)、激活激肽系統(tǒng)和補(bǔ)體旁路途徑，進(jìn)而影響血栓的形成過程。（5）尿激酶能促進(jìn)血管新生。血管新生是指基膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，最后形成新的管狀結(jié)構(gòu)和基膜的過程。尿激酶能分解血管吻合口內(nèi)皮細(xì)胞受損處周圍的纖維蛋白，從而促進(jìn)其周圍內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移或形變［17］。尿激酶發(fā)揮該作用的機(jī)制與尿激酶受體有關(guān)。尿激酶受體是一種表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面的糖基化膜蛋白，其與尿激酶有很強(qiáng)的結(jié)合力，結(jié)合后使細(xì)胞周圍的纖溶酶原活化，進(jìn)而激活細(xì)胞外基質(zhì)周圍的多種底物（如基質(zhì)金屬蛋白酶酶原等），極大增加了細(xì)胞外基質(zhì)的降解和細(xì)胞浸潤(rùn)，從而影響血管生成、創(chuàng)傷愈合、組織再生、腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等多種生理和病理過程［18-19］。（6）尿激酶還有減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)的作用。有實(shí)驗(yàn)通過應(yīng)用尿激酶后檢測(cè)急性肺栓塞患者血液中凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）含量（TM是存在于血管內(nèi)皮表面的一種蛋白性輔因子，其血漿水平升高提示血管內(nèi)皮損傷），發(fā)現(xiàn)其較應(yīng)用前下降，提示尿激酶能減輕血管內(nèi)皮損傷［20］；國外有學(xué)者也檢測(cè)急性肺栓塞患者應(yīng)用尿激酶后血液中纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）含量（PAI-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，其在血漿中的含量可反映纖溶功能和血管內(nèi)皮損傷程度），發(fā)現(xiàn)其含量較應(yīng)用前降低，提示尿激酶能促進(jìn)內(nèi)皮損傷的修復(fù)［21］。還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尿激酶通過清除纖維蛋白起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用［22］。（7）尿激酶能減輕血栓引起的血管壁急性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕受損后內(nèi)膜肥厚和管腔狹窄。其機(jī)制是通過抑制膠原合成，使平滑肌細(xì)胞遷入內(nèi)膜減少，并使其分泌的膠原蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1等減少［23］。

3.3尿激酶的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)尿激酶在人體內(nèi)主要由肝、腎滅活，其半衰期較短，約（14±6）min［14］。循環(huán)中的PAI中和尿激酶，α-抗纖溶酶（α-AP）可滅活尿激酶活化的纖溶酶，所以需要相對(duì)較大的劑量把二者耗竭后才能發(fā)揮作用。

3.4尿激酶的用法用量在顯微外科中，尿激酶酶用法用量是一個(gè)不斷摸索的過程。日本學(xué)者提倡小劑量給藥治療，總量不超過50×104U，美國BJamason等用量則多達(dá)22×104U/h，總量不超過500×104U；Ouriel等報(bào)道將用量提高到48 h內(nèi)900×104U；Fukui甚至于再植術(shù)后靜脈注射尿激酶7～10 d，每天120～240萬U，該方法也顯著提高了血管吻合口的通暢率［24］。

國內(nèi)目前對(duì)尿激酶在顯微外科中的用法用量沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為：＜30×104U/d是小劑量，30～60× 104U/d是中劑量，＞60×104U/d是大劑量［25］。近年來，無論是術(shù)中、術(shù)后預(yù)防性小劑量應(yīng)用，還是發(fā)生血管危象后大劑量應(yīng)用，均有很多臨床報(bào)道。黃潮桐等［26］常規(guī)在血管吻合術(shù)后1 h內(nèi)用尿激酶60×104U稀釋后靜脈推注，術(shù)后每12小時(shí)再用20×104U尿激酶靜脈推注，72 h內(nèi)未發(fā)生血循危象者可停藥，發(fā)生血管危象者立即用尿激酶100×104U稀釋后緩慢靜脈注射，危象解除后可停藥，未得到緩解者則行手術(shù)探查。該方法總有效率為90.2%。趙剛等［24］建議血管吻合術(shù)后立即用30～60×104U尿激酶快速靜脈滴注或靜脈注射。術(shù)后根據(jù)患者凝血狀態(tài)個(gè)體化用藥：高血凝狀態(tài)程度較輕或不明顯者用5～10×104U尿激酶靜脈滴注作為預(yù)防性用藥；高凝狀態(tài)者每天用20～60×104U尿激酶分2～4次靜脈滴注；術(shù)后出現(xiàn)血循危象者立即用尿激酶100×104U稀釋后緩慢靜脈推注，危象獲得解除者每天用10～20×104U稀釋后分2～4次靜脈維持治療，用藥后血管危象未見緩解者，可試行再追加1～2次大劑量尿激酶沖擊治療，仍無效者則行手術(shù)探查。

因此，血管吻合術(shù)后應(yīng)用尿激酶的時(shí)機(jī)是越早越好；術(shù)后中、小劑量維持用藥是必要的，可以作為常規(guī)用藥；當(dāng)發(fā)生血管危象時(shí)，大劑量尿激酶的使用是有效且必需的。

3.5不良反應(yīng)及處理出血是尿激酶最常見的不良反應(yīng)，當(dāng)患者出現(xiàn)皮膚黏膜出血、咯血、血尿等癥狀時(shí)，減少尿激酶用量并對(duì)癥處理一般可以使其得到有效控制；當(dāng)患者出血嚴(yán)重，例如出血量大或腦、腹膜后、心臟包膜等重要部位出血時(shí)，應(yīng)立即停用尿激酶，用氨甲苯酸或氨基己酸對(duì)抗尿激酶的作用，并可輸全血進(jìn)行控制［27-28］。最新研究表明，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9的藥物聯(lián)合尿激酶使用是減輕不良反應(yīng)、延長(zhǎng)治療時(shí)間窗的有效方法［29］。還有報(bào)道稱尿激酶有致過敏性休克、聽力障礙、心室顫動(dòng)等不良反應(yīng)［28］，因此，在使用過程中做到個(gè)體化用藥的同時(shí)，還要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)生命體征及凝血指標(biāo)的變化，如D-二聚體、Fb、血小板、血紅蛋白、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間等，了解是否發(fā)生出血等不良反應(yīng)，及時(shí)處理，做到安全用藥。

4　小　結(jié)

結(jié)合血管吻合術(shù)后吻合口病理改變及其主要機(jī)制，以及尿激酶的藥理作用及其目前在血管吻合術(shù)中應(yīng)用的進(jìn)展可以總結(jié)，尿激酶能通過溶栓、抗凝、影響血栓形成、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)及生長(zhǎng)等作用對(duì)血管吻合術(shù)后吻合口的病理改變產(chǎn)生積極影響。術(shù)中、術(shù)后可以預(yù)防性小劑量應(yīng)用，發(fā)生血管危象后可以大劑量應(yīng)用。雖然尿激酶可能對(duì)人體造成諸多不良反應(yīng)，但通過個(gè)體化用藥、密切監(jiān)測(cè)、合理用藥、及時(shí)處理不良反應(yīng)，可以作為血管吻合術(shù)后患者藥物輔助治療的常規(guī)藥物。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.020

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1009-5519（2016）04-0532-04

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（2015-10-29）