趙殊棋綜述，石統(tǒng)東審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

聚乙二醇-干擾素治療慢性乙型肝炎患者應答預測因素研究進展*

趙殊棋綜述，石統(tǒng)東審?！?br/>（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染病科，重慶400010）

肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇類；干擾素類；綜述

目前全世界大約有3.5～4.0億人感染乙型肝炎病毒（HBV），而慢性乙型肝炎（CHB）容易進展為肝硬化和肝癌，及時有效的抗病毒治療可有效阻止慢性乙型肝炎進展。聚乙二醇-干擾素（PEG-IFN）是CHB患者的一線抗病毒藥物之一，具有療程確切、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉換率高及治療結束后持續(xù)應答率高等優(yōu)點，為實現長期病毒學應答、阻止疾病進展提供了良好的治療前景，但同時也存在有效率不高（僅30%～40%）、費用高、不良反應多等缺點。因此，明確PEG-IFN治療CHB患者應答的相關預測因素，能使治療策略達到最優(yōu)化（高應答率、低經濟成本）。本文就PEG-IFN對CHB患者治療應答的相關預測因素作一綜述。

1　PEG-IFN的抗病毒機制

PEG-IFN與IFN的藥理作用機制無本質差別，只是化學結構修飾使其半衰期延長和抗原性減弱，其抗病毒作用機制主要包括：（1）通過調節(jié)免疫，誘導機體產生相應的免疫反應抗病毒，需要2個重要條件：首先是與細胞上的特異性受體相結合，然后發(fā)生細胞內信號傳導，激活下游相關信號途徑，導致IFN誘導的一系列抗病毒蛋白基因的表達，產生各種抗病毒蛋白，以達到清除病毒作用；（2）直接發(fā)揮抗病毒作用而清除病毒。

2　PEG-IFN治療CHB患者應答的預測因素

PEG-IFN對于CHB患者的治療應答受多種因素的影響，主要包括宿主（遺傳背景、細胞免疫狀態(tài)、肝臟炎癥的活動狀態(tài)）、病毒（基因型、載量）、治療中的動態(tài)變化等?？共《局委煹哪褪苄詫τ诒M可能早地識別低治療應答和高復發(fā)風險患者至關重要，可避免對病情惡化患者的不必要治療。近年來，宿主遺傳多態(tài)性是PEG-IFN治療CHB患者應答相關預測因素的研究熱點之一。

2.1宿主基因多態(tài)性對于PEG-IFN治療CHB患者的應答預測

2.1.1白介素-28B（IL-28B）基因多態(tài)性與PEG-IFN抗HBV應答的關系IL-28B基因編碼產生IFN-λ3，通過活化JAK-STATC信號通路調節(jié)免疫系統(tǒng)而抗病毒，目前已證實IL-28B與PEG-IFN抗HCV應答相關，同屬嗜肝病毒的DNA病毒，HBV在接受PEG-IFN抗病毒治療時與IL-28B的關系則備受關注。Lampertico等［1］對101例HBeAg-陰性代償期的CHB患者（基因D型，92%）應用IFNα-2a/2b或PEG-IFNα-2a治療，中位時間23個月，隨訪中位時間11年，發(fā)現IL-28Brs12979860 CC基因型患者的HBsAg消失率高于非CC基因型患者（P= 0.039），同時發(fā)現持續(xù)病毒學應答率及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清清除率在CC基因型患者中均高于CT型和TT型，結果證實rsl2979860CC基因型可作為HBeAg-HBV的感染患者接受PEG-IFN治療的預測因素，同時也可作為不明原因的以PEG-IFN為基礎治療患者亞群的預測因素。Sonneveld等［2］對接受PEG-IFN治療的來自11家歐洲及亞洲醫(yī)院的205例HBeAg陽性CHB患者進行了回顧性分析，研究表明，IL-28B野生純合基因型rsl2980275位點AA型、rsl2979860位點CC型能夠獲得更高的HBeAg血清學轉換率（P=0.018），且AA基因型的HBsAg血清清除率高于AG/GG基因型。Wu等［3］的研究也得到類似結果，在其納入的212例HBeAg陽性的漢族CHB患者中，發(fā)現IL-28B基因多態(tài)性可能是PEGIFN治療CHB患者應答的關鍵預測因素。然而，Holmes等［4］回顧性分析了96例CHB患者PEG-IFN的單藥治療（88%亞洲人，63%HBeAg陽性），證實IL-28B基因與PEG-IFN治療應答無相關性。一項研究納入了接受PEG-IFN治療、HBeAg陽性的B、C基因型CHB患者115例，發(fā)現IL-28B基因多態(tài)性與治療應答率無顯著相關性。Zhang等［5］研究也發(fā)現，IL-28B基因rsl2979860位點與接受PEG-IFN治療、HBeAg陽性CHB患者的持續(xù)病毒學應答率及HBeAg血清轉換率、長期HBsAg血清學轉換率無關。IL28B基因多態(tài)性與 PEG-IFN治療CHB患者之間的關系目前尚存在爭議，還需要更多前瞻性研究和大樣本隨機對照試驗證實。

2.1.2IFN-β啟動子刺激因子-1（IPS-1）的遺傳多態(tài)性與PEG-IFN抗HBV應答的關系維A酸誘導基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）是近年來發(fā)現的體內很重要的模式識別受體，而IFN-β是鏈接RIG-I/Mda5及下游信號通路的唯一重要的接頭蛋白，在抗病毒免疫調節(jié)過程中起著重要作用。有研究發(fā)現，矯正患者性別、年齡、家族史、病毒載量及基因型、基線丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平后，IPS-1基因rs2326369 CC基因型是PEG-IFN低應答率的獨立預測因素，rs6515831 TT型和rs2464 CC基因型是PEGIFN高應答率的獨立預測因素，多因素分析發(fā)現，Block2 （rs7272495-rs16989022-rs2464）中的單體型AAC基因型與應答顯著相關［6］。

2.1.3IFN-α/β受體啟動子-408位點的單核苷酸多態(tài)性（SNP）對PEG-IFN治療CHB患者應答的預測外源性和內源性IFN均需與靶細胞上特異性IFN-α/β受體結合而產生抗病毒作用，IFN-α/β受體基因的多態(tài)性導致IFN-α/β受體的表達差異而影響PEG-IFN抗病毒療效。李發(fā)武等［7］測定了86例單用PEG-IFNα治療患者的IFN-α/β受體基因啟動子-408位點的SNP，結果發(fā)現，持續(xù)應答（SR）率在CT基因型患者中顯著高于CC基因型，證實PEG-IFN對于IFN-α/β受體基因啟動子-408為CT基因型的CHB患者治療效果較好。

2.1.4HLA-DP、MxA啟動子-88、IL-10啟動子區(qū)域等基因多態(tài)性與PEG-IFN治療CHB患者應答的關系除上述遺傳背景外，尚存在多種基因多態(tài)性對PEG-IFN治療CHB患者應答的影響。Tseng等［8］研究發(fā)現，HLA-DPA1 rs3077G/G基因型有較高的HBeAg血清學轉換率，表明HLA-DPA1基因會影響PEG-IFN對CHB的療效。黃雁翔等［9］發(fā)現，MxA啟動子-88位點雜合體GT型的SR率明顯高于純合體GG型及TT型。Wang等［10］發(fā)現，IL-10啟動子區(qū)域-592AA基因型、IL-10啟動子區(qū)域-1082/ 1891/592ATA單體型提示PEG-IFN治療CHB患者具有高應答率。

2.2細胞免疫狀態(tài)對PEG-IFN抗HBV療效的影響宿主的免疫狀態(tài)是影響PEG-IFN抗病毒效果的重要因素之一。龔啟明等［11］對19例接受PEG-IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者進行了觀察，發(fā)現治療終點（48周）時應答組CD8+/CD28+值高于無應答組，淋巴細胞轉化試驗（LTT）在SR組（停藥24周）明顯高于無SR組，CD4+和CD3+/CD25+在HBeAg血清轉換組高于無轉換組。黃芳等［12］通過流式細胞儀檢測了63例接受PEG-IFN治療的HBeAg陽性CHB患者，結果顯示完全病毒學應答者NKT表達水平明顯高于無病毒學及部分病毒學應答者。證實細胞免疫狀態(tài)與PEG-IFN抗HBV治療應答相關。

PEG-IFN可能通過調節(jié)B7-H1/PD-1信號途徑的表達而發(fā)揮抗病毒作用，B7-H1/PD-1的表達與PEG-IFN治療應答有一定相關性。耿南等［13］縱向觀察了28例接受PEG-IFN治療的CHB患者，發(fā)現B7-H1/PD-1在外周血髓樣樹突細胞（mDCs）和T細胞（CD3+、CD8+、CD4+）的表達在早期應答組與非早期應答組間均有顯著性差異，早期應答組表達水平低于非早期應答組。表明B7-H1/PD-1低表達有助于PEG-IFN治療CHB患者的早期應答。

α-2-HS-糖蛋白主要在肝臟合成，是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，是轉換生長因子β的Ⅱ型受體模擬劑及細胞因子拮抗劑，可能與PEG-IFN抗HBV療效有關。馬慧等［14］對29例CHB患者的觀察發(fā)現，治療第4周時HBeAg血清學轉換組患者α-2-HS-糖蛋白水平上調，說明血清α-2-HS-糖蛋白動態(tài)變化可能是HBeAg血清學轉換的早期預測指標。

2.3基線丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平、肝臟組織病理改變對PEG-IFN治療CHB患者療效的預測目前普遍認為，治療前肝臟組織病理改變、基線ALT水平是PEG-IFN治療應答的重要預測因素。治療前肝臟組織壞死、炎癥較重，基線ALT水平較高的患者經PEG-IFN治療可取得較好療效。林榮芳等［15］入選了51例接受PEGIFN治療的HBeAg陽性CHB患者，發(fā)現在ALT小于或等于10 ULN且有相對禁忌證的情況下，血清ALT＞7 ULN者，48周血清學應答率明顯升高，提示基線ALT水平對PEG-IFN治療應答具有預測價值。龍輝等［16］對113例接受PEG-IFN治療的CHB患者進行了觀察，療程48周，發(fā)現治療前肝臟組織炎癥活動度高組SR率高于炎癥活動度低組。

2.4HBV基因型、HBV PC區(qū)和（或）BCP區(qū)變異與PEGIFN治療CHB應答的關系目前全世界已知HBV有10個基因型，我國以B、C基因型多見，而歐美國家多為A、D基因型，不同基因型對PEG-IFN治療CHB患者有影響。Kong等［17］進行了一項meta分析，證實HBV B基因型患者在治療結束時，其血清學應答率、病毒學應答率及生化學應答率均高于C基因型患者。蔣自衛(wèi)等［18］分析了36例B基因型和33例C基因型的CHB患者的SR率，證實B基因型CHB患者對PEG-IFN的SR率高于C基因型患者。而國外研究發(fā)現，A基因型對于PEG-IFN的SR率較D基因型高。

目前已證實，HBV PC區(qū)和（或）BCP區(qū)變異與PEGIFN治療應答有關，然而，由于歐美人群與亞洲人群遺傳背景不同，PC區(qū)和 （或）BCP區(qū)變異對于不同種族PEG-IFN應答的預測意義也不一樣。胡晨波等［19］對5例前C區(qū)1896和（或）BCP1762、1764位點發(fā)生變異的CHB患者，使用PEG-IFNα抗病毒治療，在治療12周時均獲得IFN抗病毒治療的較好療效，證實亞洲人群HBV PC、BCP變異可能是PEG-IFN應答良好的預測指標。Sonneveld等［20］則認為，HBV基線時野生株是PEG-IFN應答的強烈預測因子，而前C區(qū)和（或）BCP變異株可能預測PEG-IFN對CHB患者治療低應答，這樣的患者并不適合PEG-IFN治療。

Tseng等［21］認為，對于歐美人群，HBV野生株有助于PEG-IFN應答，而對于HBeAg陽性的亞洲患者，其變異株可能有助于PEG-IFN應答。由于亞洲人群與歐美人群在遺傳背景、HBV基因型等方面存在很大差異，因此，歐洲學者認為，PC區(qū)、BCP區(qū)變異對PEG-IFN治療CHB患者應答不佳的結果可能并不適合亞洲人群。

2.5HBV血清學標志（抗-HBe及抗-HBc狀態(tài)、HBsAg水平）與PEG-IFN治療應答的關系抗-HBe由特異性B淋巴細胞產生，屬于體液免疫反應，但由于HBeAg是T淋巴細胞依賴的，T淋巴細胞的協(xié)作對抗-HBe的產生是必需的，因此推測抗-HBe陽性與陰性在宿主的細胞免疫和體液免疫方面可能存在某種差異，從而影響PEGIFN治療應答。劉志華等［22］納入了105例PEG-IFN治療HBeAg陰性的CHB患者，發(fā)現抗-HBe陽性組患者的SR率顯著高于抗-HBe陰性組，多因素分析證實抗-HBe為PEG-IFN治療CHB取得SR的獨立影響因素。Hou等［23］及Fan等［24］研究表明，治療前抗-HBc水平（≥30000 U/mL）可預測良好的PEG-IFN抗病毒效果。楊陽等［25］納入了75例采用PEG-IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者，發(fā)現SR組與無應答組及復發(fā)組比較，血清HBsAg定量值在治療中、治療結束時及停藥后24周均有明顯降低，復發(fā)組患者治療期間HBsAg下降幅度低于SR組，其HBsAg降低特點與無應答患者基本相同，證實HBsAg定量檢測可作為預測PEG-IFN治療HBeAg陽性CHB患者療效的理想指標。Tangkijvanich等［26］與Sonneveld等［27］在應用PEG-IFN治療HBeAg陽性的CHB患者的過程中也發(fā)現，HBsAg定量檢測值可以作為較為理想的預測PEG-IFN抗HBV療效的指標。

2.6PEG-IFN抗病毒療程、治療中的動態(tài)變化與CHB患者治療應答的關系PEG-IFN是廣譜抗病毒藥物，在停藥后復發(fā)率較高，因此，保證足夠的療程才能取得更好的遠期抗病毒效果。陳靖等［28］回顧性分析了81例接受PEG-IFN治療的HBeAg陽性的CHB患者，發(fā)現延長療程在治療結束24周后可獲得更高的HBeAg血清學轉換率；而在標準療程下，治療第24周HBeAg半定量對治療結束24周的HBeAg血清學轉換有一定的預測價值。

3　小結與展望

近年來，隨著PEG-IFN治療方案的優(yōu)化，CHB患者治療應答率逐漸提高，宿主基因多態(tài)性、HBV變異、細胞免疫狀態(tài)、HBV血清標志、基線特征等檢測為PEG-IFN治療應答提供了科學的循證醫(yī)學依據。積極探索PEGIFN對CHB患者應答的預測因素，對優(yōu)化治療策略具有深遠的臨床意義。

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