彭劍

PTN與腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展

彭劍

多效生長因子(PTN)是一種具有多種生物學(xué)作用的肝素結(jié)合蛋白，目前研究主要集中在其在腫瘤血管形成及腫瘤生長中的作用。PTN在多種腫瘤中表達(dá)并被檢測到，例如胰腺癌、肺癌、乳腺癌。這些研究顯示了PTN在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。筆者主要介紹PTN的結(jié)構(gòu)、信號(hào)通路及其在腫瘤中作用。盡管PTN在腫瘤中的作用受到越來越多學(xué)者的關(guān)注，但是其受體及信號(hào)通路仍未完全闡明。目前，針對(duì)PTN受體的藥物研究取得了一定進(jìn)展。相信在不久的將來，PTN有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

多效生長因子;腫瘤;研究進(jìn)展

臨床上，惡性腫瘤患者確診時(shí)往往已發(fā)展至疾病晚期，預(yù)后很差，嚴(yán)重影響著人們的健康和生命［1］，因此提高早期診斷水平是關(guān)鍵。腫瘤是一種基因病，其發(fā)生、發(fā)展過程涉及多種癌基因、抗癌基因，這些基因經(jīng)過多階段、多途徑協(xié)同而促進(jìn)腫瘤形成。在對(duì)腫瘤分子遺傳學(xué)研究中，不斷有新的腫瘤相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)。多效生長因子(Pleiotrophin，PTN)基因是一種原癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物是一種具有分泌性和多效生長因子作用的蛋白，PTN是一種肝素結(jié)合生長因子，在有絲分裂、神經(jīng)和骨發(fā)育、血管新生、細(xì)胞遷移等方面發(fā)揮重要作用，并與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究提供新思路。

1 PTN的概述

PTN是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為18.2 KD的肝素結(jié)合蛋白，最早由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究人員于1989年從圍產(chǎn)期鼠腦組織中純化而來的。PTN和中期因子(Midkine，MK)具有50%的序列同源性，一起組成肝素結(jié)合蛋白超家族。PTN基因包含5個(gè)外顯子以及1個(gè)小的非翻譯的外顯子，定位于7q33和7q34，長度大于100 kb。PTN基因在不同種屬中高度保守，是目前知道的所有生長因子中最為保守的一種基因。PTN基因表達(dá)受時(shí)間和空間的限制，在胚胎期正常表達(dá)，對(duì)人類胚胎的神經(jīng)和骨骼發(fā)育起到至關(guān)重要的作用，成年后一般很少表達(dá)，在子宮、睪丸Leydig細(xì)胞等少量表達(dá)，在大腦中表達(dá)水平最高。病理學(xué)研究表明PTN基因可能是一種原癌基因，其在乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌等腫瘤中高度表達(dá)，而且與腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［2-3］?，F(xiàn)在人、牛、大鼠、小鼠和雞的PTN基因(cDNA)已經(jīng)測序并被克隆，其編碼一種168個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，包括一個(gè)32個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽。PTN具有2個(gè)β-折疊(β-sheet)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)β-sheet由3個(gè)反向平行的β-鏈組成。N端和C端由含量豐富的賴氨酸隨意形成袖口樣形狀。每個(gè)結(jié)構(gòu)域包含1個(gè)血小板反應(yīng)蛋白類型-1(TSRI)，有研究認(rèn)為其是肝素結(jié)合位點(diǎn)［4］。PTN的TSR域和C端在其生物學(xué)活動(dòng)中起著重要的作用。PTN主要特異性與蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTPβ/ζ)結(jié)合而產(chǎn)生生物學(xué)活性。RPTPβ/ζ的底物多種多樣，由于多種去磷酸化反應(yīng)在此交匯，其可以通過與不同的底物結(jié)合從而使蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化水平可以保持在穩(wěn)定水平，因此在不同細(xì)胞種類中PTN通過不同的信號(hào)通路發(fā)揮不一樣的功能，腫瘤的發(fā)生與其在不同時(shí)期不適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)密切相關(guān)。

2 PTN的生物學(xué)作用

2.1 PTN在細(xì)胞增殖、遷移及浸潤中的作用

PTN與RPTPβ/ζ受體結(jié)合，使RPTPβ/ζ酪氨酸磷酸酶去磷酸化，并引起β-內(nèi)收蛋白的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞骨架被破壞，細(xì)胞與細(xì)胞之間因此失去黏附抑制，細(xì)胞可能過度增生及轉(zhuǎn)移。PTN還可引起細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架重組，導(dǎo)致上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)型，有利于細(xì)胞的遷移，同時(shí)也預(yù)示著惡變的可能。Elahouel等［5］的最新研究發(fā)現(xiàn)PTN直接通過其TSR-I域與 Neuropilin-1(NRP-1)結(jié)合，引起細(xì)胞表面NRP-1內(nèi)化及循環(huán)。用干擾RNA技術(shù)使人類腫瘤細(xì)胞的NRP-1失效，進(jìn)而抑制細(xì)胞間的絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)通路、促分裂素原活化蛋白激酶信號(hào)通路以及聚合粘附激酶信號(hào)通路，這些通路可以引起腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，因此NRP-1/PTN信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的遷移和浸潤密切相關(guān)。NRP-1被抗體沉默或阻斷后抑制PTN誘導(dǎo)的人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)遷移和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明NRP-1/PTN信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的遷移和浸潤密切相關(guān)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基可以調(diào)節(jié)PTN誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移［6］。

因此，PTN在腫瘤細(xì)胞的異常增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移進(jìn)程中有促進(jìn)作用，黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基可調(diào)節(jié)PTN誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。

2.2 PTN在腫瘤血管生成中的作用

PTN轉(zhuǎn)染的NIH/3T3細(xì)胞移植到裸鼠后能誘導(dǎo)高密度血管的腫瘤形成，首次證明了PTN在血管生成中的重要作用。將PTN直接注射到受傷組織很快就會(huì)引起新血管形成。將轉(zhuǎn)染PTN基因的腎上腺癌SW-13細(xì)胞系移植到裸鼠后會(huì)引起高密度的新生血管瘋狂生長。這表明PTN信號(hào)通路是調(diào)控血管生成的重要開關(guān)。令人好奇的是，表達(dá)PTN C端的SW-13細(xì)胞系可以終止休眠、快速增長并引起血管瘋狂生長。而表達(dá)PTN N端的SW-13細(xì)胞系可以終止休眠、快速增長，但是卻無法刺激血管的生成。因此，可以推斷:PTN C端負(fù)責(zé)血管生成［7］，而N端負(fù)責(zé)細(xì)胞的增殖。

Koutsioumpa等［8］的最新研究發(fā)現(xiàn) RPTPβ/ζ與VEGF結(jié)合后調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成活動(dòng)，有望成為抗-VEGF治療的新靶點(diǎn)。有兩種蛋白酶可以水解PTN，分別為血纖維蛋白溶酶(plasmin)和MMP2.PTN是MMP2的一種底物。MMP2分別從PTN的第58、59及117、118位氨基酸之間將其水解成3個(gè)肽，從而將VEGF從PTN的掩蓋復(fù)合物中釋放出來并進(jìn)一步反應(yīng)。Polykratis等［9］發(fā)現(xiàn)Plasmin將PTN水解為5個(gè)肽，這些肽可以調(diào)節(jié) VEGF在HUVECs的血管生成作用。不同的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白可以保護(hù)PTN，使其免于水解。這表明細(xì)胞外的環(huán)境與PTN的生物作用密切相關(guān)。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)將小鼠乳頭瘤病毒的長末端重復(fù)序列轉(zhuǎn)染至表達(dá)PTN的小鼠乳腺上皮細(xì)胞后，這些地方的血管會(huì)成倍的生長［9］。這些血管直徑更大，表達(dá)平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白，并且富含膠原蛋白和彈性蛋白，所以顯得更粗壯。這項(xiàng)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)將成纖維細(xì)胞與分泌PTN的乳腺癌細(xì)胞共同培養(yǎng)后，會(huì)引起與腫瘤血管形成密切相關(guān)的蛋白激酶C(PKC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP9)的表達(dá)。這也表明PTN激活基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞與表達(dá)PTN的惡性腫瘤血管生成密切相關(guān)。

3 PTN受體及信號(hào)通路

PTN細(xì)胞表面受體主要有蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTPβ/ζ)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)、整合素ανβ3(integrin ανβ3)。PTN 主要通過 PTN/RPTPβ/ζ信號(hào)通路發(fā)揮作用。PTN與RPTPβ/ζ結(jié)合后使其聚合，從而阻斷它的磷酸化活動(dòng)。在腦膠質(zhì)瘤U373-MG細(xì)胞中，RPTPβ/ζ的細(xì)胞內(nèi)活性部位與 β-鏈蛋白(β-catenin)結(jié)合使其酪氨酸磷酸化水平下降，而PTN通過抑制RPTPβ/ζ的催化作用使β-catenin酪氨酸磷酸化水平急劇上升。β-catenin酪氨酸磷酸化降低其與鈣粘蛋白和肌動(dòng)蛋白的結(jié)合力，這可能與接觸抑制喪失、降低細(xì)胞粘著力及重建PTN轉(zhuǎn)化細(xì)胞骨架密切相關(guān)。

用固定的PTN作為引物，通過人類cDNA庫噬菌體展示技術(shù)將ALK細(xì)胞外區(qū)域相同氨基酸序列插入噬菌體。多種不同類型的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞經(jīng)PTN刺激后表達(dá)ALK，并引起一系列增生及生命活動(dòng)。這表明ALK是PTN的一種重要的功能性受體。Perez-Pinera等［10］的研究卻認(rèn)為ALK并不是PTN的直接受體，它的活動(dòng)受到RPTPβ/ζ的調(diào)節(jié)。RPTPβ/ζ與ALK結(jié)合使其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸去磷酸化，并抑制ALK的活動(dòng)。PTN與RPTPβ/ζ結(jié)合后使 RPTPβ/ζ酪氨酸磷酸酶失去活性，并激活A(yù)LK信號(hào)通路。

4 PTN在腫瘤中的表達(dá)

近年來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)PTN多種腫瘤組織中的表達(dá)異常，例如肝癌、胰腺癌、直腸癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌等。

4.1 胰腺癌

胰腺癌是一種惡性度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，大部分的胰腺癌患者在確定診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總體5年生存率2%。胰腺癌的中位生存期與腫瘤部位密切相關(guān)。嗜神經(jīng)侵襲是胰腺癌局部復(fù)發(fā)的重要原因。PTN是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子。Yao等［11］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PTN與胰腺癌的嗜神經(jīng)侵襲密切相關(guān)。胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可以檢測到高濃度的PTN。超過50%的胰腺癌患者血清中PTN濃度會(huì)升高。當(dāng)胰腺癌細(xì)胞死亡的時(shí)候，PTN與胰腺神經(jīng)細(xì)胞上的高親和力受體N-多配體聚糖(N-syndecan)結(jié)合，然后通過信號(hào)通路促進(jìn)胰腺癌的神經(jīng)生長，進(jìn)一步破壞神經(jīng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)元和 Schwann細(xì)胞為了修復(fù)胰腺神經(jīng)而產(chǎn)生更多的 N-syndecan，而豐富的N-syndecan會(huì)吸引PTN陽性細(xì)胞遷移至損傷的部位，最終形成惡性循環(huán)。他們的最新研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)PTN基因的重組慢病毒靶向治療可以減少胰腺癌細(xì)胞的PTN表達(dá)和抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)突生長［12］。學(xué)者 Xiao［13］發(fā)現(xiàn) microRNA-137可以下調(diào)胰腺癌細(xì)胞的PTN表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的侵襲能力。

4.2 甲狀腺癌

甲狀腺結(jié)節(jié)很常見，但是約有5%的結(jié)節(jié)是惡性的。Jee等［14］通過細(xì)針穿刺活檢方法檢測外科手術(shù)切除標(biāo)本中的PTN，并用免疫組化檢測標(biāo)本中的PTN。研究發(fā)現(xiàn)PTN在甲狀腺乳頭瘤中的濃度明顯高于良性甲狀腺結(jié)節(jié)。(0.1±0.01 vs0.05±0.01ng/mL，P＜0.001)，這可以成為甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的判斷及預(yù)后估計(jì)的重要依據(jù)。

4.3 乳腺癌

乳腺癌是一種好發(fā)于乳房腺上皮組織的惡性腫瘤，具有明顯的遺傳易感性。乳腺癌在我國發(fā)病率以每年約2%～3%的速度遞增［15］。PTN在乳腺癌中是一種重要的促血管生成因子，在幾乎60%的人類乳腺癌中高表達(dá)［16］。PTN不但能促進(jìn)血管生成，還可以重建腫瘤微環(huán)境，如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化?？筆TN治療可以通過減少血管生成和提高腫瘤細(xì)胞免疫原性來極大地增強(qiáng)抗腫瘤作用。Rosenfield等［17］在培養(yǎng)的小鼠乳腺上皮細(xì)胞及腺體發(fā)育過程中加入一種抗PTN的單克隆抗體來，結(jié)果顯示PTN通過使乳腺上皮細(xì)胞祖細(xì)胞化而推遲腺體的成熟，而且在腺體的發(fā)育過程中PTN可以抑制細(xì)胞的分化。一項(xiàng)采用免疫組化檢測方法的325例大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)PTN在乳腺癌組和復(fù)發(fā)性三陰乳腺癌組的表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。這項(xiàng)研究指出乳腺癌的發(fā)病與PTN的不適當(dāng)表達(dá)密切相關(guān)，PTN/RPTPβ/ζ信號(hào)通路有望成為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。

4.4 肺癌

小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度較高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，現(xiàn)在關(guān)于小細(xì)胞肺癌發(fā)病的發(fā)病機(jī)制和臨床研究還十分有限。余勇等［19］的實(shí)驗(yàn)從基因水平證實(shí)小細(xì)胞肺癌中的PTNmRNA含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過非小細(xì)胞肺癌。蔣建平等［20］的研究從蛋白水平證明肺鱗癌和肺腺癌組織中的PTN蛋白遠(yuǎn)低于小細(xì)胞肺癌，(0.2134 vs0.2005 vs0.2330，P＜0.05)。因此我們可以推斷，PTN的表達(dá)與肺癌的病理類型密切相關(guān)。PTN在肺癌組織中的表達(dá)與肺良性病變組織相比明顯增高，且PTN的表達(dá)高低與肺癌TNM分期、病理分型、分化程度密切相關(guān)，分化程度越低，分期越晚，PTN的表達(dá)水平似乎越高。DU等［21］通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測非小細(xì)胞肺癌患者血清中的PTN濃度，其靈敏度和特異度分別為78.4%和66.7%。血清中的PTN濃度有望成為非小細(xì)胞肺癌患者診斷和預(yù)后的早期指標(biāo)。

5 展望

靶向治療處于目前腫瘤治療的前沿，找到腫瘤細(xì)胞生存的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)無疑將會(huì)提高腫瘤患者生存結(jié)局。腫瘤細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)組包括生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)降解蛋白酶等蛋白質(zhì)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子、細(xì)胞因子以及其他生物活性分子。它們分別與相應(yīng)受體結(jié)合，通過不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞分化、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管生成等生物學(xué)行為產(chǎn)生重要的作用［22］。生長因子受體在原致癌基因信號(hào)通路中起到至關(guān)重要的作用，因此有可能成為重要的治療靶點(diǎn)以及潛在的生物標(biāo)記物。PTN是一種原癌基因，參與細(xì)胞中多種信號(hào)通路的調(diào)控。PTN在多種腫瘤中表達(dá)，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及血管生長等多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤形成。隨著研究的深入，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響越來越受到重視，尤其是 PTN/RPTPβ/ζ信號(hào)通路。許多研究都顯示PTN不是通過單一的受體及信號(hào)通路起作用，而是通過多種受體復(fù)合物以及多條信號(hào)通路相互作用。因此需要加強(qiáng)研究PTN在不同腫瘤中的作用機(jī)制，對(duì)腫瘤的診斷、新型抗腫瘤藥物的研發(fā)以及腫瘤臨床治療的指導(dǎo)都具有非常重要意義。目前，針對(duì)PTN及其受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的抗腫瘤藥物已經(jīng)取得一定進(jìn)展［23］。然而原癌基因PTN在腫瘤中的分子作用機(jī)制依然有待進(jìn)一步闡明。未來分子生物學(xué)技術(shù)及實(shí)驗(yàn)條件的不斷發(fā)展，將會(huì)對(duì)PTN基因人們有更深入的了解。PTN有望成為腫瘤治療靶點(diǎn)，其在診斷癌癥及判斷預(yù)后將發(fā)揮著重要的作用。

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112家醫(yī)院院長齊聚鄭州 共同致力于肺癌早篩早診

冬日鄭州持續(xù)霧霾，研究顯示空氣污染與肺癌的發(fā)生和死亡率有密切關(guān)系。作為肺癌“爸爸”的肺結(jié)節(jié)，早期發(fā)現(xiàn)與早期治療能使肺部“煥然新生”。12月8日，河南112家醫(yī)院院長齊聚鄭州，由中國肺癌防治聯(lián)盟、河南省人民醫(yī)院聯(lián)手牽頭成立的河南省肺部結(jié)節(jié)(早期腫瘤)互聯(lián)智慧診療聯(lián)盟應(yīng)勢而生。該聯(lián)盟將依托省醫(yī)互聯(lián)智慧分級(jí)診療體系，在全省搭建肺結(jié)節(jié)(早期腫瘤)智慧互聯(lián)早期診治網(wǎng)絡(luò)，降低河南省肺癌患者的發(fā)病率和死亡率。

來源:醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)

Research Progress on the Correlation Between Pleiotropic Growth Factor and Tumor

PENG Jian

Pleiotrophin(PTN)is a heparin-binding growth factor with diverse biological activities，the most studied of these being those related to tumor growth and angiogenesis.PTN protein expression was detected in many tumors，such as pancreatic carcinoma，lung cancer and breast cancer.These studies suggest that PTN plays an important role in tumor occurrence and development.In this review，we briefly introduce PTN and its involvement in tumor growth and angiogenesis.Although interest in the involvement of PTN in tumor growth is increasing，many questions remain unanswered，particularly concerning the receptors and the signaling pathways involved.In present，anti-cancer drugs targeting PTN and its receptors or intracellular pathways are being developed.In the future，PTN may become a new target for therapeutic intervention in tumors.

PTN;Tumor;Research Progress

Mianyang404 Hospital，Mianyang621000，China

R392.1

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.12.004

彭 劍:四川綿陽四○四醫(yī)院 四川綿陽 621000