查鳳艷　綜述　覃數(shù)　審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶400016；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

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心源性惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

查鳳艷1綜述覃數(shù)2審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶400016；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】心源性惡病質(zhì)是慢性充血性心力衰竭晚期的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為體質(zhì)量下降、人體組分改變及多系統(tǒng)平衡紊亂。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，普遍認(rèn)為是多因素綜合影響所致。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；心源性惡病質(zhì)；發(fā)病機(jī)制

心源性惡病質(zhì)是慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)晚期的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為進(jìn)行性體質(zhì)量下降，伴有人體組分改變和多個(gè)系統(tǒng)的平衡紊亂，是病情危重的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。心源性惡病質(zhì)的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前較廣泛應(yīng)用的是Anker等[1]的標(biāo)準(zhǔn)，需同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：(1)患者CHF病程超過(guò)6個(gè)月 ，除外其他可造成惡病質(zhì)的疾病(如惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、肝臟疾病、慢性腎臟病等)；(2)與原體質(zhì)量相比，非水腫狀態(tài)的體質(zhì)量(即凈體質(zhì)量)減少超過(guò)7.5%，前者定義為心臟病發(fā)生前的體質(zhì)量， 若疾病早期患者體質(zhì)量增加，則以起病后最高體質(zhì)量為準(zhǔn)。近年來(lái)，隨著對(duì)心源性惡病質(zhì)的廣泛關(guān)注，其發(fā)病機(jī)制逐漸成為研究熱點(diǎn)，現(xiàn)闡述其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。目前普遍認(rèn)為心源性惡病質(zhì)是營(yíng)養(yǎng)不良、胃腸道改變、代謝失衡、免疫-神經(jīng)激素激活等多因素綜合影響所致。

1營(yíng)養(yǎng)不良

終末期心力衰竭患者常伴有厭食、惡心等消化道癥狀及胃腸道的淤血、水腫，前者可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)攝入不足，后者可造成消化吸收功能障礙，從而易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，致使體質(zhì)量下降，是嚴(yán)重心力衰竭患者發(fā)生心源性惡病質(zhì)的主要原因之一。其中，心力衰竭患者出現(xiàn)厭食等消化道癥狀的可能原因有：(1)體質(zhì)及精神性因素如疲乏、虛弱、呼吸困難、抑郁常導(dǎo)致食欲不振；(2)醫(yī)源性因素： 日常多次服藥、低鹽飲食以及服用洋地黃類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等，洋地黃類藥物常導(dǎo)致惡心、嘔吐，ACEI如卡托普利可影響味覺(jué)，長(zhǎng)期大劑量使用利尿劑可降低血鉀及鋅濃度，進(jìn)而分別影響腸道蠕動(dòng)功能及味覺(jué)[1]；(3)神經(jīng)內(nèi)分泌性因素 von Haehling等[2]認(rèn)為，下丘腦是調(diào)節(jié)食欲的重要部位，下丘腦側(cè)葉的“攝食區(qū)域”受刺激時(shí)促進(jìn)攝食，下丘腦中葉的“飽食中樞”受刺激時(shí)則攝食終止。多種神經(jīng)肽參與下丘腦對(duì)食欲的調(diào)節(jié)，如神經(jīng)肽Y、瘦素、黑皮質(zhì)素、脂聯(lián)素、胃促生長(zhǎng)素等。在心力衰竭患者中，調(diào)節(jié)食欲的神經(jīng)肽作用失衡[2]。

2胃腸道改變

越來(lái)越多證據(jù)表明胃腸道改變(包括胃腸道結(jié)構(gòu)改變、功能改變、腸道血流減少)在心源性惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。(1)胃腸道結(jié)構(gòu)改變：Sandek等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的胃腸道結(jié)構(gòu)改變，如腸道粘膜水腫，可導(dǎo)致腸壁增厚，腸壁內(nèi)膠原含量增加，毛細(xì)血管壁與腸道細(xì)胞間距離增加，最終引起腸道細(xì)胞本身營(yíng)養(yǎng)不良及腸道吸收障礙；(2)胃腸道功能改變：據(jù)Arutyunov等[4]的文獻(xiàn)報(bào)道，心力衰竭患者可發(fā)生腸道功能改變，使腸道細(xì)胞旁通透性增加，從而對(duì)蛋白質(zhì)及脂肪的吸收減少；(3)腸道動(dòng)脈血流減少：Sandek等[5]對(duì)65例心力衰竭患者及25例正常對(duì)照者進(jìn)行研究，分別測(cè)定其腸道血流、腸壁厚度、血清脂多糖抗體等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，心力衰竭患者腸系膜上、下動(dòng)脈及腹腔動(dòng)脈收縮期血流降低30%～43%(P>0.01)，其中，心源性惡病質(zhì)患者最低，從而提出心源性惡病質(zhì)的發(fā)生可能與心力衰竭患者腸道動(dòng)脈血流減少相關(guān)。

3代謝失衡

早在1964年就有學(xué)者分析了心源性惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制并提出，心源性惡病質(zhì)的主要致病因素是細(xì)胞缺氧。細(xì)胞缺氧造成中間代謝效率低下，機(jī)體的分解代謝增加，合成代謝降低。分解及合成代謝的平衡狀態(tài)在骨骼肌降解中有突出作用，使其獲得了越來(lái)越多的關(guān)注。在骨骼肌內(nèi)存在多種蛋白水解通路，其中，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是負(fù)責(zé)橫紋肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的最重要途徑之一[6]。有研究證明，肌肉蛋白質(zhì)水解是由心力衰竭系統(tǒng)性的影響產(chǎn)生活性氧所誘導(dǎo)的。活性氧激活核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)，隨后激活泛素-蛋白酶體通路，造成收縮蛋白降解，肌肉減少[7]。許多其他相互關(guān)聯(lián)的激素系統(tǒng)促進(jìn)消耗過(guò)程，比如生長(zhǎng)激素、胰島素等。GH是一種肽類激素，參與能量調(diào)節(jié)、人體生長(zhǎng)和成熟。GH的合成代謝作用主要是通過(guò)激活促生長(zhǎng)因子發(fā)揮作用，尤其是胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)，IGF-1在骨骼肌生長(zhǎng)方面起關(guān)鍵作用。Isgaard等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與非惡病質(zhì)心力衰竭患者及正常對(duì)照組相比，心源性嚴(yán)病質(zhì)患者體內(nèi)生長(zhǎng)激素水平升高，但I(xiàn)GF-1水平降低。有學(xué)者提出假設(shè)，生長(zhǎng)激素與IGF-1水平不一致可能提示心源性惡病質(zhì)患者存在獲得性的生長(zhǎng)激素抵抗。胰島素具有調(diào)節(jié)血糖、促進(jìn)底物利用等功能，是最強(qiáng)的合成代謝激素。Swan等[9]早在20多年前就提出CHF時(shí)胰島素信號(hào)功能受損。有文獻(xiàn)報(bào)道，在CHF患者中，胰島素抵抗與CHF的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。Donehner等[10]在一項(xiàng)納入41例CHF患者及21例對(duì)照者的研究中發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組相比，CHF患者的血清胰島素水平升高，胰島素敏感性降低31%(P<0.01)，胰島素抵抗可影響到合成代謝，并促進(jìn)肌肉萎縮[11]。近來(lái)，許多其他激素被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)節(jié)飲食攝入及能量平衡，如胃促生長(zhǎng)素、神經(jīng)肽Y、瘦素等[2]。

4免疫及神經(jīng)激素激活

4.1免疫激活

Levine等[12]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者尤其是惡病質(zhì)患者血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)質(zhì)量濃度升高。SOLVD[13]及VEST[14]等研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是心力衰竭預(yù)后標(biāo)志物之一，也是心源性惡病質(zhì)中體質(zhì)量減輕的最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞分別植入動(dòng)物骨骼肌和腦組織中，前者將誘發(fā)惡病質(zhì)，而后者則產(chǎn)生嚴(yán)重的厭食[15]。目前，TNF-α導(dǎo)致心源性惡病質(zhì)的機(jī)制尚未完全明確，可能與NF-κB激活[2]、腸道通透性改變、內(nèi)皮功能障礙、紅細(xì)胞生成抑制、自由基清除酶活性降低、骨骼肌血流量減少、肌肉蛋白質(zhì)功能變化、骨骼肌程序性細(xì)胞死亡和肌肉蛋白水解等[16]相關(guān)。近年來(lái)，其他細(xì)胞因子，如促炎因子白介素-6(interleukin 6，IL-6)和IL-1家族以及抗炎癥因子IL-10家族和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，也先后被證實(shí)與心源性惡病質(zhì)的發(fā)生相關(guān)。心力衰竭患者體內(nèi)細(xì)胞因子增多可能與多種因素相關(guān)[17]，如：(1)損傷心肌細(xì)胞本身可以表達(dá)并產(chǎn)生炎癥介質(zhì)；(2)心力衰竭時(shí)血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷、神經(jīng)激素的激活、缺血缺氧和組織低灌注促進(jìn)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生釋放；(3)腸道細(xì)菌內(nèi)毒素的吸收增加，有研究證實(shí)，心力衰竭時(shí)腸壁水腫及腸道通透性增加，大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)[18]，血漿內(nèi)毒素濃度升高。von Haehling等[19]的研究表明，內(nèi)毒素是強(qiáng)效的免疫激活物，可以促進(jìn)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生。

4.2神經(jīng)激素激活

嚴(yán)重心力衰竭多表現(xiàn)為低心排血量、低血壓、低組織灌注，從而導(dǎo)致神經(jīng)激素的激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、鈉尿肽系統(tǒng)、精氨酸血管加壓素系統(tǒng)等[20]。有假說(shuō)認(rèn)為，心力衰竭中神經(jīng)激素的激活可導(dǎo)致食欲改變、基礎(chǔ)代謝率升高，還可誘發(fā)炎癥介質(zhì)的活化，參與心源性惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。

4.2.1交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

Anker等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與非惡病質(zhì)的心力衰竭患者相比，心源性惡病質(zhì)患者體內(nèi)去甲腎上腺素、腎上腺素血漿濃度升高，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可能參與惡病質(zhì)的發(fā)生。心力衰竭患者去甲腎上腺素及腎上腺素均可造成合成代謝增加，基礎(chǔ)能量消耗增加[22]。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，兒茶酚胺也可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞激活，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)惡病質(zhì)的發(fā)生[23]。此外，神經(jīng)系統(tǒng)激活常伴隨心力衰竭患者患病率及病死率的改變，應(yīng)用抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的藥物有效降低了心力衰竭的患病率及病死率，表明交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在心力衰竭的進(jìn)展中有重要作用[24]。

4.2.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

研究表明，心源性惡病質(zhì)患者的血漿腎素、醛固酮及血管緊張素質(zhì)量濃度升高，尤其是血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)[25]。大量研究表明，AngⅡ可導(dǎo)致骨骼肌萎縮，參與心源性惡病質(zhì)的形成。Yoshida等[26]提出，AngⅡ使血液循環(huán)中細(xì)胞因子及激素增加，如TNF-α、IL-6、血清淀粉樣蛋白A、糖皮質(zhì)激素等參與調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白合成及降解，可能機(jī)制有：(1)IGF-1信號(hào)通路改變、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活化等導(dǎo)致骨骼肌蛋白降解增加；(2)下丘腦促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽(如神經(jīng)肽Y、食欲素等)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致食欲減退，骨骼肌蛋白合成下降。Du Bios等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者AngⅡ濃度明顯升高，AngⅡ通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子EB、蛋白激酶D1、組蛋白去乙?；?等信號(hào)通路，誘導(dǎo)骨骼肌萎縮，促進(jìn)心源性惡病質(zhì)形成。也有學(xué)者提出，AngⅡ通過(guò)與骨骼肌干細(xì)胞的血管緊張素受體結(jié)合，抑制骨骼肌干細(xì)胞增殖，使骨骼肌再生能力降低[27]。不同的受體在細(xì)胞分化的不同階段產(chǎn)生的效應(yīng)不同[26]，Ang Ⅱ在調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞的再生中有重要地位。臨床試驗(yàn)證實(shí)，使用ACEI[27]或者β受體阻滯劑[28]可以降低體質(zhì)量下降的概率，延緩心力衰竭發(fā)展為心源性惡病質(zhì)。

5小結(jié)

心源性惡病質(zhì)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，普遍認(rèn)為多種因素共同參與心源性惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。隨著心源性惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制的更多發(fā)現(xiàn)，為我們延緩及干預(yù)心源性惡病質(zhì)提供了更多思路，如營(yíng)養(yǎng)治療、微量營(yíng)養(yǎng)元素的補(bǔ)充、刺激食欲；抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)，減少內(nèi)毒素的生成，釋放及加速其清除；使用特異性的TNF-α抗體、改善胰島素及生長(zhǎng)激素抵抗；使用免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)激素系統(tǒng)封閉等。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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作者簡(jiǎn)介：查鳳艷(1990—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心源性惡病質(zhì)相關(guān)機(jī)制研究。Email：1252376327@qq.com 通信作者：覃數(shù)(1957—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌與心肌重塑機(jī)制研究。Email：1296224271@qq.com

【中圖分類號(hào)】R541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.017

收稿日期：2015-12-10修回日期：2016-01-21

Advances in Pathogenesis of Cardiac Cachexia

ZHA Fengyan1, QIN Shu2

【Abstract】Cardiac cachexia is a serious complication of advanced congestive heart failure that is characterized by reduced weight gain, changes in body composition and balance disorders. Its pathogenesis is complex and not yet entirely clear and is caused by multiple factors.

【Key words】Heart failure; Cardiac cachexia; Pathogenesis