陳忠秀　綜述　饒莉　審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

?

線粒體能量代謝異常與病理性心肌肥大的研究進(jìn)展

陳忠秀綜述饒莉?qū)徯?/p>

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

【摘要】病理性心肌肥大是臨床常見的適應(yīng)性改變過程，伴隨著能量代謝類型的轉(zhuǎn)變及線粒體生物學(xué)功能的衰退，是心血管疾病發(fā)生率和病死率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥大心肌細(xì)胞能量代謝異常與多條信號通路異常關(guān)系密切，改善能量代謝異常有望成為逆轉(zhuǎn)心肌肥大和延緩心力衰竭進(jìn)程治療的新靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】線粒體；能量代謝；心肌肥大

心肌是體內(nèi)耗能最多的組織，腺苷三磷酸(adenosine-triphosphate，ATP) 是其直接利用的能量形式。正常心肌產(chǎn)生的ATP 95%以上來自線粒體的氧化磷酸化，少量來源于糖酵解。哺乳動物胚胎期心臟主要以葡萄糖和乳酸作為能源，出生后則以脂肪酸氧化為主；但在病理性心肌肥大時(shí)脂肪酸氧化降低，糖酵解增加，心肌能量代謝發(fā)生“胚胎型轉(zhuǎn)換”[1]。

生理性心肌肥大多發(fā)于運(yùn)動員和孕婦，是可以逆轉(zhuǎn)的，對心臟功能無損傷。病理性心肌肥大大多數(shù)是心肌細(xì)胞對心臟壓力負(fù)荷增加的適應(yīng)性反應(yīng)，常見于主動脈瓣狹窄或肥厚型心肌病。雖然代償期心肌肥大可增加心臟的收縮能力及泵血功能，但最終會發(fā)展為心室擴(kuò)張、心力衰竭。研究表明，心肌肥大是臨床上多種心血管疾病發(fā)生率和病死率增高的一個獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-4]。心肌肥大涉及包括基因表達(dá)、凋亡，細(xì)胞及生長因子釋放和能量代謝信號通路調(diào)控在內(nèi)的一系列生理病理變化?，F(xiàn)就肥大心肌能量代謝的變化及特點(diǎn)、肥大心肌細(xì)胞能量代謝異常的病理學(xué)機(jī)制和改善肥大心肌細(xì)胞能量代謝異常的臨床指導(dǎo)價(jià)值三個方面進(jìn)行綜述。

1肥大心肌細(xì)胞能量代謝的變化及特點(diǎn)

心肌肥大過程伴隨著代謝底物利用的改變、產(chǎn)能結(jié)構(gòu)變化及耗能結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，存在慢性能量缺乏。肥大心肌ATP的產(chǎn)生主要依賴于葡萄糖，而不是脂肪酸，心肌能量代謝的胚胎型轉(zhuǎn)換與心肌肥大及心室重塑過程中胚胎型基因重新表達(dá)增加有關(guān)[5-6]。有學(xué)者采用碳同位素標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)肥厚心臟的葡萄糖代謝主要表現(xiàn)為糖酵解速率增加，而丙酮酸的三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP的效率減低[7-8]。心肌肥大的動物模型亦提示肥大心肌具有更高的葡萄糖攝取率，但是糖酵解代謝相關(guān)酶的表達(dá)水平及活性并沒有增加[9-10]。這一現(xiàn)象可能與蘋果酸-天冬氨酸穿梭活性增加和酮戊二酸表達(dá)增加有關(guān)[11]。

心肌肥大向心力衰竭的演變亦伴隨著線粒體生物學(xué)功能的衰退及氧化磷酸化能力的降低。Dai等[12]的研究揭示血管緊張素Ⅱ和線粒體DNA缺失所致心肌肥大的線粒體生物學(xué)功能上調(diào)，但在發(fā)展至心力衰竭的進(jìn)程中，線粒體生物學(xué)功能明顯降低。在胸主動脈縮窄的兔子心肌肥大模型中，盡管呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅱ的表達(dá)量不變，而活性卻明顯降低[13]。在代償性心室肥厚向左室心力衰竭的進(jìn)展過程中，呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的氧化活性呈現(xiàn)先增加后降低的雙相改變[14]。亦有研究證實(shí)在鼠類動物的主動脈縮窄左室肥厚模型中，呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的數(shù)量增加，但缺乏復(fù)合體活性的檢測[15-16]。線粒體氧化磷酸化能力的降低加速左室收縮功能障礙的發(fā)展進(jìn)程，為滿足心肌的能量消耗，衰竭心肌更大程度地依賴糖酵解。

2肥大心肌細(xì)胞能量代謝異常的病理學(xué)機(jī)制

目前關(guān)于肥大心肌細(xì)胞能量代謝異常的病理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，其中比較公認(rèn)的為AMPK/ERK1/2/PPARα/SCAD信號途徑。心肌過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于細(xì)胞核激素受體超家屬成員，有α、β和γ三種亞型，其中PPARα和PPARγ是脂肪酸氧化酶和線粒體功能基因的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控子。研究表明，苯腎上腺素誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞肥大模型和主動脈縮窄術(shù)建立的左室肥厚模型小鼠心肌肥大過程中伴隨著PPARα的下調(diào)[17-18]。相反，PPARα激動劑可預(yù)防肥大心肌缺血后的收縮功能障礙[19]。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK) 的激活通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)，進(jìn)而增加PPARα的活性達(dá)到逆轉(zhuǎn)心肌肥大表型的目的[20]。國內(nèi)學(xué)者提出，ERK1/2 /PPARα進(jìn)一步通過下調(diào)短鏈脂酰輔酶A脫氫酶(short-chain acyl-CoA dehydrogenase，SCAD) mRNA及蛋白表達(dá)水平，導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪酸β氧化能力減弱，參與病理性心肌肥大的調(diào)控[21]。

AMPK/mTORC1/PPARγC1a信號途徑被證實(shí)參與卵泡素基因缺失所致的小鼠心肌肥大模型心臟能量代謝過程。卵泡素基因缺失小鼠AMPK活性降低，下游信號mTORC1活性增加，最終導(dǎo)致PPARγ輔激活因子1a表達(dá)增加，肥大心肌線粒體數(shù)量及ATP產(chǎn)生增加；抑制PPARγC1a活性后肥厚表型減輕，發(fā)展至心力衰竭過程中線粒體能量代謝失衡[22]。線粒體Sirt3蛋白去乙?；c中藥厚樸預(yù)防及逆轉(zhuǎn)苯腎上腺素、血管緊張素Ⅱ藥物誘導(dǎo)及主動脈縮窄的壓力負(fù)荷增加所致小鼠心肌肥大關(guān)系密切[23]。其他信號途徑包括參與線粒體功能調(diào)控的A-激酶相互作用蛋白1(A-kinase-interacting protein 1，AKIP1)及核酸內(nèi)切酶G1(endonuclease G-like-1，EXOG)蛋白異常[24-25]。

其他途徑如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激以及細(xì)胞凋亡亦有報(bào)道與病理性心肌肥大線粒體能量代謝異常有關(guān)。研究表明，胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4基因敲除小鼠接受壓力負(fù)荷時(shí)肥厚表型更加明顯，心肌收縮障礙出現(xiàn)更早，預(yù)后更差[26]。心肌肥大向心力衰竭的發(fā)展進(jìn)程中不僅伴隨線粒體ATP產(chǎn)生減少，還導(dǎo)致活性氧的大量產(chǎn)生，加重線粒體功能障礙并形成惡性循環(huán)。不僅如此，衰竭心肌抗氧化劑清除防御作用減弱，過量的活性氧族將觸發(fā)線粒體誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡及心肌代謝重構(gòu)[27-28]。

3改善肥大心肌細(xì)胞能量代謝異常的臨床指導(dǎo)價(jià)值

通過臨床觀察和建立心肌肥大模型的研究，已經(jīng)證明改善能量代謝異?？梢灶A(yù)防或逆轉(zhuǎn)病理性的心肌肥大。這一發(fā)現(xiàn)為人類預(yù)防、治療病理性心肌肥大提供了新的思路和靶點(diǎn)。沉默線粒體激酶相關(guān)蛋白AKIP1基因可以減輕苯腎上腺素誘導(dǎo)的乳鼠原代心肌細(xì)胞肥大模型的線粒體耗氧率，過表達(dá)AKIP1基因可增強(qiáng)線粒體呼吸功能，這一現(xiàn)象與呼吸鏈密度及耦聯(lián)程度增加有關(guān)[28]?；钚匝跚宄齽┛蓽p少EXOG基因(與線粒體DNA修復(fù)及心臟收縮功能關(guān)系密切)缺失心肌細(xì)胞過度產(chǎn)生的活性氧，改善線粒體呼吸功能，減輕肥厚表型[29]。胰高血糖素樣肽可降低循環(huán)脂肪酸水平，增強(qiáng)心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取及利用，有利于心力衰竭的治療[29]。曲美他嗪通過抑制脂肪酸氧化，增強(qiáng)葡萄糖的利用與氧化磷酸化，改善缺血心肌功能[30]。

國內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥成分具有潛在的糾正能量代謝異常的功能，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝供能、改善心肌產(chǎn)能及耗能結(jié)構(gòu)方面顯示了較好的效果。黃芪甲苷可加強(qiáng)心肌細(xì)胞對脂肪酸的氧化利用，改善能量供應(yīng)不足的同時(shí)也抑制了糖酵解，進(jìn)而抑制大鼠心肌肥大及改善心肌能量代謝[31]。亦有學(xué)者報(bào)道川芎嗪及心復(fù)康口服液分別在逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的原代培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞肥大過程中和腹主動脈縮窄的壓力超負(fù)荷大鼠模型中具有保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的作用[32-33]。

綜上所述，病理性肥大心肌脂肪酸氧化減少，能量消耗主要來源于葡萄糖。心肌肥大向心力衰竭的演變伴隨著線粒體生物學(xué)功能的衰退及氧化磷酸化能力的降低。AMPK/ERK1/2/PPARα/SCAD信號途徑及AMPK/mTORC1/PPARγC1a信號途徑等多條信號通路參與肥大心肌細(xì)胞能量代謝變化。優(yōu)化心肌能量代謝有望成為預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥大新的治療靶點(diǎn)；但動物模型研究結(jié)果向臨床治療決策的轉(zhuǎn)化尚需大量實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Kolwicz Jr SC, Tian R. Glucose metabolism and cardiac hypertrophy[J]. Cardiovasc Res,2011,90(2):194-201.

[2]Cramariuc D, Gerdts E, Davidsen ES, et al. Myocardial deformation in aortic valve stenosis: relation to left ventricular geometry[J]. Heart,2010,96(2):106-112.

[3]Cioffi G, Faggiano P, Vizzardi E, et al. Prognostic effect of inappropriately high left ventricular mass in asymptomatic severe aortic stenosis[J]. Heart,2011,97(4): 301-307.

[4]Mureddu GF, Cioffi G, Stefenelli C, et al. Compensatory or inappropriate left ventricular mass in different models of left ventricular pressure overload:comparison between patients with aortic stenosis and arterial hypertension[J]. J Hypertens,2009, 27(3):642-649.

[5]Doenst T, Pytel G, Schrepper A, et al. Decreased rates of substrate oxidation ex vivo predict the onset of heart failure and contractile dysfunction in rats with pressure overload[J]. Cardiovasc Res,2010,86(3):461-470.

[6]Razeghi P,Young ME,Alcorn JL,et al.Metabolic gene expression in fetal and failing human heart[J]. Circulation,2001,104(24):2923-2931.

[7]Leong HS, Grist M, Parsons H, et al. Accelerated rates of glycolysis in the hypertrophied heart:are they a methodological artifact?[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2002,282(5):E1039-E1045.

[8]Nascimben L, Ingwall JS, Lorell BH, et al. Mechanisms for increased glycolysis in the hypertrophied rat heart[J]. Hypertension,2004,44(5):662-667.

[9]Tian R,Musi N,D’Agostino J, et al. Increased adenosine monophosphate-activated protein kinase activity in rat hearts with pressure-overload hypertrophy[J]. Circulation,2001,104(14):1664-1669.

[10]Allard MF,Wambolt RB,Longnus SL,et al. Hypertrophied rat hearts are less responsive to the metabolic and functional effects of insulin[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2000,279(3):E487-E493.

[12]Dai DF, Johnson SC, Villarin JJ, et al. Mitochondrial oxidative stress mediates angiotensin Ⅱ-induced cardiac hypertrophy and Galphaq overexpression-induced heart failure[J]. Circ Res,2011,108(7):837-846.

[13]Griffiths ER, Friehs I, Scherr E,et al. Electron transport chain dysfunction in neonatal pressure-overload hypertrophy precedes cardiomyocyte apoptosis independent of oxidative stress[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2010,139(6):1609-1617.

[14]Gong G, Liu J, Liang P, et al. Oxidative capacity in failing hearts[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,285(2):H541-H548.

[15]Dai DF, Hsieh EJ, Liu Y, et al. Mitochondrial proteome remodelling in pressure overload-induced heart failure:the role of mitochondrial oxidative stress[J].Cardiovasc Res,2012,93(1):79-88.

[16]Bugger H, Schwarzer M, Chen D, et al. Proteomic remodelling of mitochondrial oxidative pathways in pressure overload-induced heart failure[J].Cardiovasc Res, 2010,85(2):376-384.

[17]Barger PM,Brandt JM,Leone TC,et al.Deactivation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha during cardiac hypertrophic growth[J]. J Clin Invest,2000,105(12):1723-1730.

[18]Akki A,Smith K,Seymour AM. Compensated cardiac hypertrophy is characterised by a decline in palmitate oxidation[J]. Mol Cell Biochem,2008,311(1-2):215-224.

[19]Lam VH,Zhang L,Huqi A,et al. Activating PPARα prevents post-ischemic contractile dysfunction in hypertrophied neonatal hearts[J]. Circ Res,2015, 117(1):41-51.

[20]Meng RS, Pei ZH, Zhang AX, et al. AMPK activation enhances PPARa activity to inhibit cardiac hypertrophy via ERK1/2 MAPK signaling pathway[J].Arch Biochem Biophys,2011,511(1-2):1-7.

[21]黃秋菊,黃金賢,羅佳妮,等. ERK1 /2 /PPARα/SCAD 信號途徑對生理性和病理性心肌肥大的調(diào)控[J].中國病理生理雜志,2014,30(8):1427-1432.

[22]Hasumi Y, Baba M, Hasumi H, et al. Folliculin (Flcn) inactivation leads to murine cardiac hypertrophy through mTORC1 deregulation[J]. Hum Mol Genet,2014, 23(21):5706-5719.

[23]Pillai VB, Samant S, Sundaresan NR, et al. Honokiol blocks and reverses cardiac hypertrophy in mice by activating mitochondrial Sirt3[J]. Nat Commun,2015,6:6656.

[24]Yu HJ,Tigchelaar W,Koonen DPY,et al. AKIP1 expression modulates mitochondrial function in rat neonatal cardiomyocytes[J]. PLoS One,2013,8(11): e80815.

[25]Tigchelaar W, Yu HJ, de Jong AM, et al. Loss of mitochondrial exo/endonuclease EXOG affects mitochondrial respiration and induces ROS-mediated cardiomyocyte hypertrophy[J]. Am J Physiol Cell Physiol,2015,308(2):C155-C163.

[26]Domenighetti AA, Danes VR, Curl CL, et al. Targeted GLUT-4 deciency in the heart induces cardiomyocyte hypertrophy and impaired contractility linked with Ca(2+) and protonux dysregulation[J]. J Mol Cell Cardiol,2010,48(4):663-672.

[27]Hamilton DJ,Zhang A,Li S,et al.Combination of Angiotensin Ⅱ and L-NG-Nitroarginine methyl ester exacerbates mitochondrial dysfunction and oxidative stress to cause heart failure[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2016,310(6):H667-H680.

[28]Kobara M, Furumori-Yukiya A, Kitamura M, et al. Short-term caloric restriction suppresses cardiac oxidative stress and hypertrophy caused by chronic pressure overload[J]. J Card Fail,2015,21(8):656-666.

[29]Poornima I, Brown SB, Bhashyam S, et al. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone rat[J]. Circ Heart Fail, 2008,1(3):153-160.

[30]Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease[J]. Eur Heart J, 2004, 25(20):1814-1821.

[31]張晶,王洪新,宋瑩,等.黃芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代謝的作用觀察[J]. 中成藥, 2012, 34( 5): 924-928.

[32]于妍,王碩仁,聶波,等.川芎嗪、纈沙坦及曲美他嗪對乳鼠肥大心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和能量代謝的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2012, 10(3): 321-324.

[33]王燕飛,曹雪濱,徐淑樂,等.心復(fù)康口服液對慢性壓力超負(fù)荷大鼠心肌能量代謝的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,31(18): 1720-1723.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81300169)

作者簡介：陳忠秀(1988—)，在讀博士，主要從事心肌病的基礎(chǔ)與臨床研究。Email: czxlfb1988@163.com 通信作者：饒莉(1963—)，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事擴(kuò)張型心肌病的基礎(chǔ)與臨床和心臟瓣膜偏心反流的定量評價(jià)研究。Email: lrlz1989@163.com

【中圖分類號】R542.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.008

收稿日期：2015-12-21修回日期：2016-01-11

Mitochondrial Energy Metabolism and Pathological Cardiac Hypertrophy

CHEN Zhongxiu, RAO Li

【Abstract】Pathological cardiac hypertrophy is a coadaptive process accompanied by metabolic profile change and mitochondrial bioenergetic decline, and is an independent predictor of higher rate of cardiovascular events and mortality. Many signaling pathways are involved in the maladaptive metabolism of hypertrophied hearts, and targeting abnormal metabolism is likely the new therapy of hypertrophic prevention and reversion.

【Key words】Mitochondria; Energy metabolism; Cardiac hypertrophy