史敬　綜述　馬依彤　審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊830054)

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n-3多不飽和脂肪酸對(duì)心血管疾病的臨床應(yīng)用

史敬綜述馬依彤審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊830054)

【摘要】近年來(lái)大量的研究發(fā)現(xiàn),n-3多不飽和脂肪酸對(duì)控制和避免心臟系統(tǒng)疾病及相關(guān)慢性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)產(chǎn)生極其良好的作用,但是目前大多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)n-3多不飽和脂肪酸的認(rèn)識(shí)仍停留在保健品的層面,闡述n-3多不飽和脂肪酸與心血管疾病關(guān)系的既往研究成果以及近來(lái)的研究進(jìn)展,大量證據(jù)表明,n-3多不飽和脂肪酸在一些慢性相關(guān)疾病如冠心病、高血壓、糖尿病等中發(fā)揮著重要的作用,將n-3多不飽和脂肪酸作為疾病常規(guī)治療的一種有益補(bǔ)充是一種有效并且可行的方案,必將使我國(guó)更多的心血管疾病患者獲益。

【關(guān)鍵詞】:冠心?。桓哐獕?；糖尿病；n-3多不飽和脂肪酸

n-3多不飽和脂肪酸(PUFAs),因PUFAs中第一個(gè)不飽和鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端的第三位,故稱(chēng)之為n-3 PUFAs,也被稱(chēng)為ω-3 PUFAs。重要的n-3 PUFAs包括α-亞麻酸(alpha-linolenic acid,ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)。近年來(lái)大量的研究發(fā)現(xiàn),n-3 PUFAs有減少心血管疾病死亡、心源性猝死的發(fā)生以及降低三酰甘油(TG)水平等作用,但是目前大多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)n-3 PUFAs的認(rèn)識(shí)仍停留在保健品的層面,實(shí)際上n-3 PUFAs可以產(chǎn)生的心血管保護(hù)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出一般保健品所能達(dá)到的功效?；仡櫼约瓣U述n-3 PUFAs與心血管疾病關(guān)系的既往研究成果以及近來(lái)的研究進(jìn)展,讓更多的臨床一線醫(yī)生以及研究人員認(rèn)識(shí)到n-3 PUFAs可能產(chǎn)生心血管保護(hù)作用,推動(dòng)該藥進(jìn)一步的研究以及臨床的應(yīng)用。

1高血壓

n-3 PUFAs被認(rèn)為有一定的降血壓的作用,國(guó)內(nèi)外的橫斷面研究通過(guò)檢測(cè)對(duì)象的血壓以及長(zhǎng)鏈n-3 PUFAs的血清濃度,均得出相同的結(jié)論:n-3 PUFAs的血清濃度與其動(dòng)脈壓及脈壓呈負(fù)相關(guān)[1-2]；其余研究也得出相似的結(jié)論[3-4],Shantakumari等[5]通過(guò)包含100例對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)在給予基礎(chǔ)降壓藥物的同時(shí)給予n-3 PUFAs的補(bǔ)充可以顯著地提高降血壓的效果,Morriss等的meta分析指出,長(zhǎng)期服用n-3 PUFAs可以降低患者的血壓3.4/2.0 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[1],動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣證明了向大鼠的中央靜脈注射DHA可以在不影響呼吸頻率和心率的前提下大幅度降低其動(dòng)脈血壓；其降血壓的可能機(jī)制是通過(guò)上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2活性[6]以及直接激活大電導(dǎo)鈣離子激活的鉀通道而起到擴(kuò)血管降低血壓的作用[7-8],促進(jìn)內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)和前列環(huán)素,改善大動(dòng)脈順應(yīng)性,調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性等。總而言之,大量的證據(jù)表明,n-3 PUFAs對(duì)于血壓的控制可以起到良好的作用。

2冠心病

北京同仁醫(yī)院的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究招募了62例經(jīng)頸動(dòng)脈超聲證實(shí)存在頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者,隨機(jī)分為2組:試驗(yàn)組(高血壓常規(guī)治療+omega-3脂肪酸22.5 mg每日3次)和對(duì)照組(高血壓常規(guī)治療),觀察隨訪8周后發(fā)現(xiàn)omega-3脂肪酸治療能使患者的血管內(nèi)皮功能得到一定的改善, 能減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度, 有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[9]。2013年Urabe等[10]的一項(xiàng)臨床研究招收了172例受試者(平均年齡:68.2歲,男性占64%,入選前均接受6個(gè)月的正規(guī)他汀類(lèi)藥物治療),監(jiān)測(cè)其血清中EPA、DHA的含量,同時(shí)通過(guò)冠狀動(dòng)脈CT血管造影術(shù)檢查明確患者冠狀動(dòng)脈斑塊形成情況,結(jié)果顯示:低血清EPA組對(duì)比高血清EPA組顯示出更高的3支血管斑塊形成率(62% vs 43%,P=0.015),更高的未鈣化斑塊形成率(74% vs 52%,P=0.001 6),更高的廣泛的(≥2段)非鈣化斑塊形成率(56% vs 34%,P=0.003 6)以及高風(fēng)險(xiǎn)斑塊(CT掃描最小密度<39 Hu,重塑指數(shù)>1.05)形成率(43% vs 22%,P=0.003 4)；而血清DHA等級(jí)與以上相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。有研究表明,女性血清DHA水平高于平均水平時(shí),冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程平均延長(zhǎng)3.2年[11]。在流行病學(xué)研究中也有證據(jù)表明長(zhǎng)期食用魚(yú)或長(zhǎng)鏈的n-3脂肪酸可以有效降低心血管疾病死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[12],但上述流行病學(xué)研究的人群中男性比例均較高,Hu等[13]的護(hù)士健康研究收錄84 688例均無(wú)心血管疾病及癌癥的女護(hù)士,隨訪16年,記錄對(duì)象每周吃魚(yú)次數(shù)以及有無(wú)攝入n-3 PUFAs,隨訪過(guò)程中有1 513例發(fā)生冠心病(CHD) (484例CHD死亡，1 029例非致命性心肌梗死),在校正年齡、吸煙以及其他心血管危險(xiǎn)因素后得出結(jié)論:女性中,每周吃魚(yú)較多和吃魚(yú)攝入較多的n-3 PUFAs與CHD的發(fā)病率以及危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān),在CHD致死率上的表現(xiàn)尤為明顯。關(guān)于omega-3脂肪酸對(duì)CHD的發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制,研究認(rèn)為omega-3脂肪酸對(duì)存在動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)皮功能有一定的改善作用。也有研究認(rèn)為omega-3 多元不飽和脂肪酸可以抵消發(fā)生在脂肪組織、肝臟和骨骼肌代謝異常,如過(guò)度TG積累、組織炎癥或胰島素抵抗,以此起到預(yù)防以及延緩CHD的進(jìn)程的作用[14]。

3心律失常

n-3 PUFAs被認(rèn)為具有廣泛的抗心律失常作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)于急性心肌梗死以及心肌梗死后的動(dòng)物模型,n-3 PUFAs可以顯著提高模型的心率變異性,提高心室顫動(dòng)閾,減少室性心律失常的發(fā)生[15]。在Kumar等[16]的非盲隨機(jī)對(duì)照研究中,178例經(jīng)過(guò)電復(fù)律治療的持續(xù)性心房顫動(dòng)患者被分為n-3 PUFAs組(每日6 g魚(yú)油)和對(duì)照組,在242 d的隨訪過(guò)程中,n-3 PUFAs組中有38.5%出現(xiàn)心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā),而對(duì)照組則有77.5%的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率,表明n-3 PUFAs能減少持續(xù)性心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。Mayyas等[17]通過(guò)研究犬的心臟手術(shù)后模型發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)有治療效果；但對(duì)于n-3 PUFAs的抗心律失常作用尚存在較大爭(zhēng)議,Belevych等[18]使用了心肌梗死后心室顫動(dòng)的犬類(lèi)模型,分為安慰劑組和n-3 PUFAs(1～4 g/d)組,而得出的結(jié)論提示n-3 PUFAs可能會(huì)增加心肌梗死對(duì)象發(fā)生室性心律失常的概率。2013年發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧認(rèn)為n-3 PUFAs對(duì)減少術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生或復(fù)發(fā)沒(méi)有幫助[19]。同一年1項(xiàng)包含有586例臨床確診的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明,在每日補(bǔ)充1 g n-3 PUFAs之后并沒(méi)有減少其心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)[20]。根據(jù)目前的研究,n-3 PUFAs抗心律失常的可能機(jī)制包括對(duì)動(dòng)作電位時(shí)程、膜興奮性及傳導(dǎo)的影響,以及使鈉通道的失活閾值左移,降低細(xì)胞的興奮性,還可能是通過(guò)介導(dǎo)心肌細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平[21]。臨床上心律失常發(fā)生是多種原因共同作用的結(jié)果,所以n-3 PUFAs發(fā)揮的抗心律失常作用同樣是其各種機(jī)制的綜合作用且具有多樣性；但根據(jù)目前的研究結(jié)果,臨床應(yīng)用n-3 PUFAs治療心律失常有必要進(jìn)一步研究,盡可能發(fā)揮其最大的抗心律失常作用。

4脂質(zhì)代謝異常和糖尿病

脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為是多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展的條件,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝對(duì)于心血管疾病的預(yù)防以及治療均有重要作用,2012年發(fā)表的1項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究共招募了18 645例志愿者,隨機(jī)分為EPA治療組和對(duì)照組,通過(guò)5年的跟蹤隨訪,證實(shí)EPA可以明顯地降低EPA治療組對(duì)象血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平,從而降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。關(guān)于血脂代謝,Reis等收集了自1990～2014年報(bào)道的關(guān)于應(yīng)用n-3 PUFAs對(duì)合并2型糖尿病的高TG血癥影響的文獻(xiàn),回顧分析后認(rèn)為補(bǔ)充n-3 PUFAs可以明顯改善患者的TG水平,同時(shí)不對(duì)患者的糖代謝水平產(chǎn)生任何不利影響。2009年的一篇薈萃分析共納入了25篇隨機(jī)對(duì)照研究,指出高TG血癥患者每增加1 g魚(yú)油制劑的攝入,可使血清TG平均降低0.09 mmol/L,LDL-C平均降低0.15 mmol/L,而使高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)平均增加0.04 mmol/L[23],動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出,高含量DHA/EPA TG能降低模型小鼠血清中TC、TG以及LDL-C的含量,顯著提高HDL-C含量,降低LDL-C/HDL-C之比[24],研究者對(duì)小鼠飲食干預(yù)6周和13周,添加ALA后小鼠LDL-C水平發(fā)生了顯著的下降[25],一項(xiàng)雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究將42例受試者分為辛伐他汀+omega-3脂肪酸組與辛伐他汀+安慰劑組,omega-3脂肪酸組治療后,TC、TG、non-HDL-C較基線分別顯著降低[(1.06±0.74)mmol/L 31.1%、(0.35±0.58)mmol/L 6.3%、(0.44±0.58)mmol/L 10.4%P<0.05],提示辛伐他汀加用國(guó)產(chǎn)omega-3脂肪酸調(diào)脂治療CHD及其等危癥合并混合性血脂異?；颊甙踩行АＦ溆嘌芯恳驳贸鰊-3 PUFAs與他汀類(lèi)藥物合用可以降低其劑量,減少不良反應(yīng),增加他汀類(lèi)藥物的降脂和抗炎效果[26]。n-3 PUFAs的調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制尚未完全明確,可能機(jī)制包括:ALA可通過(guò)作為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的配體而活化PPARγ,活化后的PPARγ上調(diào)B族Ⅰ型清道夫受體的表達(dá)從而促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。也有研究認(rèn)為高含量 DHA/EPA 可顯著抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c、脂肪酸合成酶(FAS)、蘋(píng)果酸酶(ME)、葡萄糖6磷酸脫氫酶等脂肪合成基因 mRNA表達(dá),有效上調(diào)PPAR-α和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT-1)等脂肪分解基因mRNA 的表達(dá)。高含量DHA/EPA還可以有效降低大鼠肝臟脂肪合成相關(guān)酶FAS和ME活力；增強(qiáng)CPT-1和過(guò)氧化物酶體β-氧化酶系的活力,提高線粒體和過(guò)氧化物酶體的β-氧化進(jìn)程,促進(jìn)體內(nèi)脂肪酸的β-氧化[27]。

糖尿病長(zhǎng)期無(wú)法糾正,會(huì)發(fā)生全身大血管病變、微血管病變和自主神經(jīng)病變,可能出現(xiàn)或者加重已有的CHD、心肌病、心律失常甚至心功能衰竭。Zheng等[28]2012年發(fā)表的系統(tǒng)回顧以及薈萃分析納入24個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,共包括545 275例參與者(包括24 509例2型糖尿病患者),結(jié)論是海洋n-3 PUFAs在亞洲人群中可以對(duì)2型糖尿病的預(yù)防產(chǎn)生有益的影響,2010年Huang等[29]為了明確n-3 PUFAs與2型糖尿病患者胰島素抵抗的關(guān)系,在中國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究,招募了182例2型糖尿病患者以及180例健康的對(duì)象,在性別、年齡和身體質(zhì)量指數(shù)等偏倚得到控制的基礎(chǔ)上得出結(jié)論:血清等離子體n-3 PUFAs等級(jí)與空腹以及隨機(jī)血糖均呈明顯的負(fù)相關(guān),并且進(jìn)一步指出增加血清等離子體n-3 PUFAs能夠改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性。也有研究表明膳食中適當(dāng)提高n-3 PUFA攝入有利于提高胰島素敏感性,與肖新才等[30]得出研究結(jié)果類(lèi)似。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí),DHA可以改善2型糖尿病大鼠全身和肝臟的胰島素抵抗。作用機(jī)制考慮為DHA通過(guò)下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導(dǎo)的“TNF-α-TAK1-JNK”炎癥信號(hào)通路,解除了對(duì)胰島素“Ins/IRS-PI3K-AKT”信號(hào)的抑制,改善肥胖2型糖尿病肝臟的胰島素抵抗[31]；但也有研究提示:n-3 PUFAs對(duì)2型糖尿病大鼠的空腹血糖、胰島抵抗和胰島細(xì)胞分泌功能都沒(méi)有改善作用[32]。雖然目前n-3 PUFAs對(duì)血糖以及脂肪代謝影響的機(jī)制仍有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),但其調(diào)節(jié)血糖以及血脂代謝的積極作用可能產(chǎn)生臨床效益值得期待。

與此同時(shí),查閱文獻(xiàn)的過(guò)程中出現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象,以往的關(guān)于n-3 PUFAs隨機(jī)對(duì)照研究,大部分2005年之前的研究均得出n-3 PUFAs可以降低患者心血管疾病發(fā)病率以及病死率的結(jié)果,而之后很多隨機(jī)對(duì)照研究尤其是西方的研究則得出二者沒(méi)有相關(guān)性的結(jié)論。關(guān)于這點(diǎn),Sekikawa等[33]提出了一個(gè)觀點(diǎn)，以往的研究和近來(lái)的研究關(guān)于n-3 PUFAs對(duì)心血管有無(wú)保護(hù)作用上有差別,可能是n-3 PUFAs劑量存在差異,樣本量大小不同,以及過(guò)去和近來(lái)研究中對(duì)象心血管基礎(chǔ)疾病治療方案的差異以及飲食差異尤其是食用魚(yú)類(lèi)次數(shù)的差異,Sekikawa的薈萃分析仍然認(rèn)為n-3 PUFAs與CHD發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述,目前大量證據(jù)表明,n-3 PUFAs可以在一些慢性相關(guān)疾病如CHD、高血壓、糖尿病等疾病中發(fā)揮著重要作用,應(yīng)當(dāng)積極推廣該藥在中國(guó)的臨床應(yīng)用,將n-3 PUFAs作為疾病常規(guī)治療的一種有益補(bǔ)充是一種有效并且可行的方案,必將使中國(guó)更多的心血管疾病患者獲益。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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作者簡(jiǎn)介：史敬(1991—),在讀研究生,從事冠心病、高血壓病研究。Email: 455275239@qq.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R54

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.016

收稿日期：2015-11-26修回日期：2015-12-23

Effects of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Cardiovascular Disease

SHI Jing,MA Yitong

【Abstract】In recent years,many studies have found that n-3 polyunsaturated fatty acids can produce very good effect to control and avoid heart system disease, and related chronic disease risk. But even now,most clinicians consider n-3 polyunsaturated fatty acids as healthcare products. Previous research results and recent research progress of relationship between n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular disease are introduced in this paper. Evidence suggests that n-3 polyunsaturated fatty acids plays an important role in some chronic diseases such as coronary heart disease, high blood pressure, diabetes and other diseases. Consuming n-3 polyunsaturated fatty acids can be a beneficial supplement of conventional treatment.

【Key words】Coronary heart disease；Hypertension；Diabetes ;n-3 Polyunsaturated fatty acids