宋俊華，馬　萍，衛(wèi)　麗，徐春肖，胡晉婷，陳　瑤

(成都中醫(yī)藥大學，四川 成都　610072)

Th17細胞的生物學特性及與腫瘤、移植排斥反應和自身免疫性疾病關(guān)系的研究進展

宋俊華，馬萍，衛(wèi)麗，徐春肖，胡晉婷，陳瑤

(成都中醫(yī)藥大學，四川 成都610072)

[摘要]Th17細胞是近年來在對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎(collagen induced arthritis，CIA)和自身免疫性腦脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis，EA)的試驗動物模型的研究過程中發(fā)現(xiàn)的一種新的T細胞亞群。它常參與多種免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的作用，且其在腫瘤與移植排斥反應中的異常表達也引起了越來越多的重視。然而，Th17細胞的作用與調(diào)控機理尚未明確，有待進一步探討與研究。本文對Th17細胞的生物學特性及與腫瘤、移植排斥反應和自身免疫性疾病關(guān)系的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]Th17細胞；腫瘤；移植排斥反應；自身免疫性疾病

優(yōu)先數(shù)字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160504.1657.024.html

Th17(T helper cell 17)細胞是Harrington等[1]于2005年在試驗動物的研究過程中發(fā)現(xiàn)并命名的一類新的細胞類型，它分泌的細胞因子不同于其他細胞，通常不分泌IFN-γ(interferon γ)或IL-4(interleukin 4)，卻能夠高特異性地分泌IL-17(interleukin 17)[1-3]。隨后，有關(guān)Th17細胞的研究報道越來越多，包括其生物學特性及與腫瘤、移植排斥反應和自身免疫性疾病的關(guān)系。

1生物學特性

研究發(fā)現(xiàn)，Th17細胞可特異性地產(chǎn)生IL-17，也能產(chǎn)生IL-21(interleukin 21)、IL-22(interleukin 22)、 TNF-α(tumor necrosis factor α)等，其主要功能是促進中性粒細胞的動員、募集和活化，誘導炎性疾病的發(fā)生[4]。其受體在體內(nèi)廣泛地表達，主要為IL-17A(interleukin 17A)[5]，當IL-17與IL-17A結(jié)合后，可通過活化MAPK(mitogen-avtivated protein kinases)和NF-κB(nuclear factor-kappa B)，誘導IL-6(interleukin 6)、G-CSF(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)、PE2(prostaglandin E2)和急性反應蛋白等的表達，通過聯(lián)系體內(nèi)固有免疫與適應性免疫反應進而發(fā)揮其促炎效應[4]。

2分化與調(diào)節(jié)

Th17細胞最初是由CD4+T細胞分化而來的[6]，期間，TGF-β(transforming growth factor β)、IL-6(interleukin 6)、RORγt(orphan nuclear receptor γt)、RORα(orphan nuclear receptor α)、STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)、IRF4(interferon regulatory factor 4)與AHR(aryl hydrocarbon receptor)等均發(fā)揮了重要的正向調(diào)節(jié)作用。有研究表明，TGF-β在Th17細胞分化中扮演了始發(fā)者的角色，在IL-6、IL-21等的協(xié)助下，通過STAT3、RORγt和RORα等的誘導與轉(zhuǎn)錄進而發(fā)揮其關(guān)鍵性作用[7-9]。近年來，有研究指出，F(xiàn)oxP3(fork-head box p3)和T-bet (Tbx21) 作為T調(diào)節(jié)細胞 和Th1細胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其高度特異性表達可反向地抑制Th17細胞的分化與調(diào)節(jié)[10-11]；亦有試驗發(fā)現(xiàn)，IFN-γ、IL-4、IL-27、IL-25、IL-13和 Socs3(suppressor of cytokine signaling proteins 3)等均可抑制Th17細胞的分化，一旦上述因子剔除或缺乏時，機體內(nèi)的Th17細胞的數(shù)量會明顯地大量增加，進而導致甚至加重免疫性疾病[12-14，1，7]。

3Th17細胞與腫瘤

目前認為，腫瘤的發(fā)生與Th17細胞的關(guān)系密切，主要是IL-17能促進腫瘤細胞的增殖，抑制腫瘤細胞的凋亡及特異性的免疫應答，進而干擾腫瘤免疫。Numasaki等[15-16]發(fā)現(xiàn)IL-17可以通過促進C-X-C家族的趨化因子受體2(C-X-C chemokine receptor 2，CXCR-2)的表達來刺激血管內(nèi)皮細胞的遷移和成束，促進腫瘤間血管的生成，進而促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

3.1Th17細胞與肺癌趙麗麗等[17]和何燕超等[18]在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的臨床觀察研究中均指出，Th17細胞相較于對照組均有顯著升高，而且，Th17和Treg細胞比例的失衡可能是NSCLC的致病機理。

3.2Th17細胞與喉癌林丹琪等[19]發(fā)現(xiàn)，老年喉癌患者中也存在Th17和Treg細胞表達的失衡，Treg與Th17細胞的百分比及Foxp3/RORγt可代表Treg和Th17細胞的表達失衡度，而其失衡度則與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈正相關(guān)。因此，在老年喉癌患者中，監(jiān)測Treg/Th17與Foxp3/RORγt的比值對于輔助疾病診斷和明確老年喉癌患者的預后顯得十分重要。

3.3Th17細胞與肝癌張增光等[20]對肝癌患者的觀察中指出，肝癌患者外周血中Treg百分比上調(diào)、Th17百分比下降，血清IL-17水平升高，可能與肝癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。黃傳鐘等[21]研究Th17(IL-17)在肝細胞癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，尤其與乙肝病毒感染的關(guān)系時提出，Th17細胞分泌的細胞因子IL-17A在肝癌組織中可以高表達，同時，IL-2、IL-4和IFN-γ可能是抑制其表達，而IL-6可能促進其表達；乙肝病毒感染有可能促進Th17的表達，從而降低患者的預后。

3.4Th17細胞與結(jié)腸癌陳思銘等[22]在IL-17、IL-6對DSS誘導的小鼠慢性結(jié)腸炎結(jié)腸癌模型的調(diào)控作用的初步研究中指出，敲除IL-17可以通過上調(diào)CD8+T細胞的IFN-γ加重慢性結(jié)腸炎誘導的結(jié)腸癌，而敲除IL-6則影響不顯著。相反，李艷雙等[23]在轉(zhuǎn)染IL-17基因的小鼠結(jié)腸癌細胞體內(nèi)抗腫瘤機理研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17在小鼠體內(nèi)具有明顯的抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用與增強機體免疫應答相關(guān)。

3.5Th17細胞與胃癌有研究發(fā)現(xiàn)[24-26]，Th17細胞在腫瘤組織中的表達明顯高于其他組，Th17細胞高表達組的5年生存率遠高于低表達組，并得出其可以作為預測胃癌患者術(shù)后生存的重要免疫指標的結(jié)論，其機理可能是通過募集中性粒細胞、NK細胞、CD4+T、CD8+T細胞至腫瘤組織間，增強NK細胞的活性，促進CTL細胞的活化與產(chǎn)生，從而發(fā)揮抑瘤效應，提示IL-17可能作為一個保護性的因素來抑制腫瘤的生長[26-28]。

4 Th17細胞與移植排斥反應

如今，隨著組織配型準確性的提高及新型免疫抑制藥物的應用及推廣，腎移植排斥反應現(xiàn)象的發(fā)生概率顯著下降，并逐漸被人們接受，但是術(shù)后的不良排斥反應仍是影響移植腎的存活的關(guān)鍵因素，也是導致移植物失功和慢性排斥反應最重要的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，移植瓣中產(chǎn)生的Th17細胞的含量越高，移植排斥反應表現(xiàn)得越嚴重[29]，但其機理尚待進一步研究。

4.1Th17細胞與心臟移植排斥反應心臟移植術(shù)之后，如果通過T-bet轉(zhuǎn)錄途徑而阻滯了IL-17的表達，就可以在很大程度上緩解排斥反應[30]，這也充分說明IL-17的含量與排斥反應這種不良的現(xiàn)象的嚴重程度呈正相關(guān)性。杜鎣淦等[31]發(fā)現(xiàn)，常山酮能夠抑制大鼠心臟移植模型體內(nèi)由于急性排斥反應引起的多種促炎性細胞因子的異常升高，具備抗急性移植排斥反應的潛能，這可能與其抑制Th17分泌IL-17減少密切關(guān)聯(lián)。韓澍等[32]對小鼠心臟移植排斥反應中miRNA-494與Th17細胞分化的相關(guān)性研究中提出，miRNA-494可能與移植排斥反應中Th17細胞分化密切相關(guān)，miRNA-494可能通過調(diào)控Th17細胞在移植排斥反應中發(fā)揮作用。

4.2Th17細胞與肝臟移植排斥反應有研究指出，移植術(shù)后急性排異反應患者外周血中存在Th17/Treg失衡，且與肝臟損傷有一定關(guān)系。Th17/Treg失衡可能參與了肝移植術(shù)后急性排異反應的發(fā)生發(fā)展過程[33]。王洋等[34]在Th17細胞水平對乙型肝炎肝硬化原位肝移植術(shù)后并發(fā)癥預測意義的研究中發(fā)現(xiàn)，外周血Th17細胞頻率可作為肝移植術(shù)后并發(fā)癥的監(jiān)測指標之一，綜合分析FK506血藥質(zhì)量分數(shù)、Th17細胞水平及PCT，可早期發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后排異反應、嚴重感染等并發(fā)癥，指導抗排異藥物劑量的調(diào)整及抗感染措施的實施，改善預后。

4.3Th17細胞與腎臟移植排斥反應眭維國等[35]在腎移植受者外周血輔助性T淋巴細胞17、調(diào)節(jié)性T細胞表達及其平衡關(guān)系的研究中指出，移植受者外周血中存在Th17/Treg失衡，Th17/Treg失衡可能參與了腎移植的免疫異常從而導致CR的發(fā)生和發(fā)展。

4.4Th17細胞與骨髓移植排斥反應在骨髓移植中，Th17細胞的作用比較復雜，Th17細胞參與了急性移植物抗宿主病的發(fā)生、發(fā)展，其中，IL-17A是導致排斥反應發(fā)生的一個危險因素，Treg/Th17細胞比值的降低也是重要的判斷指標，同時，也為臨床提供了指導[36]。

4.5Th17細胞與皮膚、角膜等其他器官移植排斥反應有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠皮膚移植急性排斥反應與Th17和Treg細胞亞群的變化有關(guān)，Th17和Treg作為預測排斥反應的觀察指標有重要臨床價值[37]。鄭慧麗等[38]、陳雪冬等[39]研究發(fā)現(xiàn)，中和IL-17的生物學活性可以減少角膜植片中炎性細胞的浸潤及促炎性細胞因子的分泌，進而在一定程度上抑制同種異體角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應，這就可能為防治角膜及其他器官移植的免疫排斥反應提供新的途徑。但是，目前關(guān)于臉移植、手移植、四肢移植、子宮移植與陰莖移植等器官移植排斥反應方面的研究尚為少見，有待進一步研究。

5Th17細胞與自身免疫性疾病

5.1Th17細胞與類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)RA是以關(guān)節(jié)的滑膜炎、血管翳的形成及淋巴細胞的大量聚集進而導致骨侵蝕和骨破壞為主要特征的一種自身免疫性疾病。最新試驗表明，Th17細胞數(shù)量的增加與RA病情的活動密切關(guān)聯(lián)，RA患者臨床對象中，外周血的Th17細胞增多，Treg細胞減少，說明Th17細胞占絕對優(yōu)勢，充分說明其突出的致病性[40-41]。也有研究證實，Th17細胞基本參與RA發(fā)生與發(fā)展的全過程，包括滑膜的炎癥、血管的新生、軟骨的破壞及骨性破壞等，致病性十分突出[7]。另外，Th17細胞表達的升高也可能與RA病情的進展以及骨侵蝕相關(guān)[41]?？傊?，研究RA患者中Th17細胞的表達水平就為觀察與確定患者疾病的活動度和預測骨侵蝕發(fā)生的程度提供了一種新的檢測指標，而且，以Th17/IL-l7作為靶點藥物也為RA的預防與治療提供了新的思路。

5.2Th17細胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一種多自身抗體、多免疫復合物及多器官累及的自身免疫性的疾病，不同尋常的TH細胞反應以及它所產(chǎn)生的一系列細胞因子在SLE的發(fā)病機理中發(fā)揮重要的作用。Th17細胞經(jīng)分泌IL-2l 、IL-17等一系列的細胞因子而導致炎癥反應的發(fā)生和機體靶器官的損傷，也參與B淋巴細胞、T淋巴細胞之調(diào)控，進而促進抗體的形成?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學普遍認為T細胞的異常是SLE發(fā)病的罪魁禍首，研究指出，Th17細胞與Th1百分比存在明顯異常，通過提升Th1的百分比，降低Th17的百分比能顯著地增強機體的免疫力[42-43]；在SLE患者的外周血中，Th17細胞以及相關(guān)性細胞因子的表達水平顯著性升高而Treg細胞則表達減少以至兩者的平衡被打破時，提示Th17/Treg的失衡可能在SLE發(fā)病中起著重要的作用，這也是其致炎性與抗炎性之間的較量，相互平衡狀態(tài)最為關(guān)鍵，以使機體處于最佳狀態(tài)，這也就為臨床的靶向治療提供了依據(jù)[44]。

5.3Th17細胞與多發(fā)性硬化癥(mutiple sclerosis，MS)多發(fā)性硬化是一種以炎癥、脫髓鞘和軸突損傷為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的自身免疫性疾病。研究顯示MS患者的外周血中Th17/CD4T細胞的比例明顯增高，而且，與此相關(guān)的細胞因子IL-17和IL-23的水平也升高了，這就提示Th17細胞也可能參與了MS的發(fā)生與發(fā)展[45，2]。

5.4Th17細胞與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)IBD是由T細胞介導的一種以反復結(jié)腸炎癥為特征的自身免疫性疾病，是除了惡性腫瘤之外胃腸道系統(tǒng)最為嚴重的疾病之一。我們發(fā)現(xiàn)，有大量IL-17+細胞存在于IBD如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative Colitis，UC)和克羅恩病(crohn disease，CD)患者中的急性期之腸黏膜中。然而，Mangan等[46-47]卻發(fā)現(xiàn)IL-17并不是炎癥性腸病發(fā)生的罪魁禍首，IL-23也可以發(fā)揮機體免疫性的保護作用，以防御細胞外的病原菌的感染[48-49]。而且，IL-17也可以同時促進多種細胞因子的產(chǎn)生，如TNF-β、IL-6、CC家族趨化因子等[16]，這些增多的炎性因子可以強化局部炎癥反應的程度，從而直接影響疾病的嚴重程度。

5.5Th17細胞與銀屑病(psoriasis)銀屑病又稱牛皮癬，是一種慢性炎性疾病，臨床以鱗屑、紅斑為主要臨床表現(xiàn)。有研究指出，Th17細胞可以介導本病的發(fā)生，這就改變了以往的Th1細胞和IFN-γ為主的說法[50-51]；此外，IL-23/Th17細胞軸在本病中起著關(guān)鍵性作用[50]，這也就為我們在臨床治療上提供了指導，即可以抑制IL-23，阻滯Th17細胞的異常增生，進而達到預期的效果。

5.6Th17細胞與其他免疫性疾病除外上述種種疾病，Th17細胞尚在混合型結(jié)締組織病、皮肌炎、甲狀腺疾病、系統(tǒng)性血管炎與哮喘等疾病中發(fā)揮著重要的作用，但其具體機理尚需進一步研究。

6結(jié)論與展望

Th17細胞的發(fā)現(xiàn)在很大程度上彌補了Th1/Th1的缺陷與不足之處，雖然說，Th17細胞在很多疾病中的作用目前已經(jīng)被廣泛關(guān)注，但是，它的作用機理尚未被完全認知，有待進一步探索。然而，隨著基礎(chǔ)以及臨床研究的不斷深入，Th17細胞在促進炎癥反應和免疫調(diào)節(jié)中的作用也將進一步完善。目前，Th17細胞及其分泌的細胞因子在腎移植急性排斥反應中的作用也逐漸被證實，這也就為我們進一步探索新的排斥反應的檢測指標，更好地指導臨床治療提供了可能；接下來，積極探索Th17細胞在自身免疫性疾病中的作用，以便為臨床提供新的治療方案是我們科研工作者下一步的工作和努力的方向，以期為臨床治療開拓更為廣闊的應用前景。

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通信作者：宋俊華，1014080476@qq.com

[中圖分類號]R392.12

[文獻標識碼]A

DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2016.03.004

(收稿日期：2015-07-20)