舒 萍

免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)小兒哮喘的治療應(yīng)用綜述

舒 萍

支氣管哮喘是一種在兒童中發(fā)病率較高的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)。隨著臨床對(duì)于哮喘誘發(fā)原因研究的逐步深入，輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2（Th1/Th2）功能失調(diào)問題對(duì)于哮喘發(fā)生和發(fā)展的影響作用，得到了臨床醫(yī)師的關(guān)注，針對(duì)這一問題對(duì)哮喘治療藥物進(jìn)行選擇，也逐步成為該疾病特異性、有效、安全的治療方法。中藥或植物藥物、化學(xué)合成劑、糖皮質(zhì)激素、微生物制劑和生物制劑等均為臨床常用的治療哮喘藥物。

免疫調(diào)節(jié)劑；哮喘；治療效果；小兒

支氣管哮喘在臨床上也稱為哮喘，是一種慢性氣道炎性疾病，患者主要臨床表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)。哮喘可在任何年齡發(fā)病，好發(fā)于4～5歲兒童。現(xiàn)階段，臨床通常認(rèn)為該疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制為輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2（Th1/Th2）細(xì)胞功能失調(diào)。變應(yīng)原特異性免疫療法出現(xiàn)于100多年前，且目前這一方法已廣泛應(yīng)用于哮喘和過敏性疾病的臨床治療中。但是，半個(gè)多世紀(jì)以來，哮喘免疫治療技術(shù)的安全性和臨床效果一直存在一定爭(zhēng)議，英國(guó)治療指南中指出該治療方法不適用于哮喘等疾病。但是，近年來臨床研究和醫(yī)學(xué)實(shí)踐結(jié)果證實(shí)，哮喘免疫治療方法的有效性和安全性均較好。

1 中藥或植物來源

槐杞黃、銀杏葉提取物等大部分補(bǔ)益類中藥對(duì)于哮喘均具有良好的治療效果。其中，槐杞黃具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能，具有一定抗過敏作用，有助于降低患者氣道高反應(yīng)，該藥對(duì)肥大細(xì)胞具有抑制作用，能夠降低免疫球蛋白（IgE）分泌與合成量，封閉抗體，提高肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定性，改善患者免疫功能。銀杏葉提取物同樣能夠減輕患者的氣道炎性癥狀，改善其上皮細(xì)胞屏障功能，保證其完整性，提高E-鈣黏素水平，抑制哮喘豚鼠氣道上皮E-鈣黏素的胞外段裂解和脫落，避免氣道重塑過程，同時(shí)具有抗過敏、抗炎、清除自由基、抗血小板活化因子等藥理作用［1-2］。

2 化學(xué)合成劑

2.1轉(zhuǎn)移因子 轉(zhuǎn)移因子是一種具備生物學(xué)特征的多肽物質(zhì)，其主要來源于具有細(xì)胞免疫功能的淋巴細(xì)胞，能夠直接作用于淋巴系統(tǒng)，有助于抑制哮喘發(fā)作，增強(qiáng)人體抗病毒能力，并能增強(qiáng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。轉(zhuǎn)移因子的主要優(yōu)勢(shì)在于其可經(jīng)口服途徑給藥，具有藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、藥物起效快、給藥劑量小的特點(diǎn)，且其屬于小分子物質(zhì)，對(duì)于胃酸無破壞作用并且不會(huì)被胰蛋白酶和胃蛋白酶分解。李文嶺［3］等選取60例哮喘嬰幼兒展開臨床分析，對(duì)照組以常規(guī)方法治療，治療組采用轉(zhuǎn)移因子口服液進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，治療組患兒血清白細(xì)胞介素改善情況及臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組，說明轉(zhuǎn)移因子口服液對(duì)哮喘患兒具有顯著治療效果。

2.2匹多莫德 匹多莫德是一種人工合成免疫刺激調(diào)節(jié)劑，其化學(xué)成分為吡酮莫特，能夠?qū)?xì)胞免疫、體液免疫和自然免疫產(chǎn)生非特異性刺激效應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)抑制性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞比例失調(diào)現(xiàn)象產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，同時(shí)，可激活自然殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化性與活性。翟鳳馨和劉馨［4］選取100例支氣管哮喘患兒并隨機(jī)分組，對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予匹多莫德口服治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患兒的臨床療效明顯高于對(duì)照組，且患兒免疫功能改善更為明顯，復(fù)發(fā)率較低。由此可見，匹多莫德治療支氣管哮喘患兒臨床效果顯著。

3 糖皮質(zhì)激素

3.1全身用藥 主要適用于惡化的慢性頑固哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)及氣道阻塞的可復(fù)性試驗(yàn)等，宜足量、早用、短程。潑尼松0.5～l mg/（kg·d），分2～3次口服，地塞米松0.25～0.5 mg/（kg·次）靜脈滴注。重癥患者應(yīng)先靜脈給藥，病情緩解后改為口服，并逐漸減量、停藥。激素依賴或需長(zhǎng)期用藥的患者，可用潑尼松隔日1次晨間頓服［5］。慢性哮喘患兒還可肌內(nèi)注射或天突穴注射布地奈德，1個(gè)月左右給藥40 mg［6］。

3.2表面用激素丙酸培氯松氣霧劑（BDP） BDP為青春發(fā)育期前各型哮喘的首選藥物。如某研究以BDP治療60例頑固哮喘患兒，50～100 mg/次，3～4次/d，治療3～6個(gè)月，有效率為96.7%［7］。保障療效的關(guān)鍵是教會(huì)患兒正確的吸入方法。因BDP起效較慢，重癥患者應(yīng)先吸硫酸沙丁胺醇5～10 min后再吸BDP，每日劑量不大于1 mg為宜。干粉劑吸入操作較簡(jiǎn)單，1.5歲以上兒童可在家屬指導(dǎo)下應(yīng)用，一般100 μg/次，2～3次/d，但需較大吸力。

4 微生物制劑

4.1細(xì)菌溶解產(chǎn)物 細(xì)菌溶解產(chǎn)物是由腦膜炎奈瑟菌、綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、臭鼻克雷白桿菌、肺炎克雷白桿菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌等8種細(xì)菌組成的凍干溶解物。細(xì)菌溶解產(chǎn)物能夠調(diào)節(jié)免疫功能，降低細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）分泌量，并可抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，延緩樹突狀細(xì)胞成熟，同時(shí)還能夠減少IgE產(chǎn)生，并對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)過程產(chǎn)生抑制作用［8-9］。

4.2多糖類 多糖是一種10個(gè)以上的單糖基經(jīng)糖苷鍵連接作用而逐步形成的聚合物及其衍生物。多糖類藥物具有免疫調(diào)節(jié)、抗輻射、降血脂、降血糖、抗氧化、抗病毒以及抗腫瘤作用?，F(xiàn)階段，臨床上用于調(diào)節(jié)免疫功能的多糖類藥物主要包括卡介菌多糖和香菇多糖等，其免疫調(diào)節(jié)作用主要體現(xiàn)為免疫促進(jìn)效應(yīng)。卡介菌多糖是一種應(yīng)用率相對(duì)較高的多糖類藥物，該藥物有助于抑制氣道炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)作用，減輕Th2型免疫反應(yīng)，減少藥物治療劑量，改善中度哮喘患者的肺部功能［10］。

4.3卡介苗 卡介苗是一種臨床上最早應(yīng)用的預(yù)防哮喘疫苗，也屬于牛型結(jié)核分枝桿菌減毒菌株的一種。臨床研究證實(shí)，卡介苗有助于調(diào)節(jié)患者Th1/Th2細(xì)胞，促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答，抑制Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生，并減輕氣道重塑［11］，但是，也有部分醫(yī)學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，卡介苗沒有顯著的哮喘治療和預(yù)防作用［11-12］。

5 生物制劑

5.1胸腺肽 胸腺肽是一種由豬或小牛胸腺組織提取的并且具有生物活性的多肽類物質(zhì)。胸腺肽能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）等合成，對(duì)B淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生間接調(diào)節(jié)作用，保持T輔助淋巴細(xì)胞/T抑制細(xì)胞（CD4/CD8）比例平衡，加速周圍T細(xì)胞系統(tǒng)成熟以及胸腺淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育，因而臨床上常用于繼發(fā)性或是原發(fā)性免疫缺陷病的治療。臨床研究證實(shí)，胸腺肽能夠改善哮喘癥狀，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，保持T細(xì)胞亞群平衡，改善T細(xì)胞免疫

功能［13-15］。

5.2抗IgE單克隆抗體 抗IgE抗體有助于提高患者生命質(zhì)量，減輕哮喘癥狀，降低糖皮質(zhì)激素用量，降低患者住院治療的概率，減輕氣道高反應(yīng)性以及過敏反應(yīng)，降低血清IgE水平，阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞介質(zhì)及脫顆粒釋放，因而臨床上常用于哮喘的治療［16-17］。

5.3Th1細(xì)胞因子 IFN-γ、IL-12能夠抑制Th0向Th2分化，并加速Th0向Th1分化，而Th1細(xì)胞則可促進(jìn)IFN-γ、IL-12等細(xì)胞因子的分泌，所以，臨床上通常通過Th1細(xì)胞因子對(duì)Th1/Th2細(xì)胞平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到哮喘免疫治療的效果［18-19］。低劑量IFN-γ有助于CD4+T細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善氣道炎性反應(yīng)，對(duì)杯狀細(xì)胞增生以及Th2細(xì)胞因子生成產(chǎn)生抑制作用。IL-12是一種核心的Th1介導(dǎo)免疫應(yīng)答因子，Th1細(xì)胞因子缺乏則會(huì)導(dǎo)致Th2免疫應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)［20-22］。

5.4Th2受體拮抗劑 由哮喘的發(fā)病機(jī)制來看，其誘發(fā)原因之一就是Th2水平提高。吸入抗IL-13單克隆抗體有助于患者氣道重塑、氣道高反應(yīng)性和氣道炎性反應(yīng)的降低?？笽L-9單克隆抗體Medi-528有助于患者第1秒鐘用力呼氣容積的改善，以及哮喘急性發(fā)作頻率的降低，因而治療的安全性相對(duì)較高，但是，其對(duì)于輕中度哮喘的臨床治療效果仍然有待于進(jìn)一步的研究。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等細(xì)胞因子［23-24］。

6 總結(jié)

綜上所述，雖然本研究所述的各類Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)的免疫方法對(duì)于哮喘患兒的臨床治療同時(shí)存在優(yōu)勢(shì)和不足，但這些治療方法的應(yīng)用，均最大限度開闊了人們的眼界，也為哮喘的臨床治療提供了更多可供選擇的途徑，而隨著未來臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，以及臨床上對(duì)于小兒哮喘發(fā)病機(jī)制和臨床治療研究的逐步深入，小兒哮喘的臨床治療必將獲得更好的發(fā)展，最終達(dá)成最為理想的臨床治療效果。

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R725.6

A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.10.006

沈陽(yáng)市第二中醫(yī)醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110101