余曉凡 王賀陽 李毅 徐凱 藏紅云 郭亮 李璐 趙巍 王效增 韓雅玲

·臨床研究·

多廿烷醇治療老年急性冠狀動脈綜合征患者藥物洗脫支架置入術(shù)后血小板高反應(yīng)性的療效與安全性研究:SPIRIT研究預(yù)設(shè)亞組分析

余曉凡 王賀陽 李毅 徐凱 藏紅云 郭亮 李璐 趙巍 王效增 韓雅玲

目的 觀察多廿烷醇治療老年急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)置入術(shù)后血小板高反應(yīng)性(high on－treatment platelet reactivity，HPR)的療效與安全性。方法選取多廿烷醇改善經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)后血小板高反應(yīng)性研究(SPIRIT)中年齡≥60歲、ACS合并HPR患者169例，其中標(biāo)準(zhǔn)雙抗組30例(氯吡格雷75 mg、每日1次，維持12個月)，雙倍氯吡格雷組75例(氯吡格雷150 mg、每日1次，服用30 d，后以75 mg、每日1次，維持至12個月)，多廿烷醇組64例(DES置入術(shù)后多廿烷醇40 mg、每日1次至術(shù)后6個月，氯吡格雷75 mg、每日1次，維持至12個月)。所有患者均接受阿司匹林治療。主要觀察指標(biāo)為術(shù)后30 d時HPR逆轉(zhuǎn)率(定義為血小板聚集率＜65%的比例)，次要觀察指標(biāo)為24個月時主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血運重建)，安全性觀察指標(biāo)為術(shù)后24個月按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium，BARC)等級劃分的出血事件。結(jié)果術(shù)后30 d時，多廿烷醇組HPR逆轉(zhuǎn)率有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(42．9%比23．3%，P=0．068);與雙倍氯吡格雷組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(42．9%比49．3%，P=0．447);術(shù)后6個月時，多廿烷醇組HPR逆轉(zhuǎn)率比術(shù)后30 d時進(jìn)一步改善(57．4%比42．9%，P=0．019)，且顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組(57．4%比34．5%，P=0．042)，與雙倍氯吡格雷組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(57．4%比54．1%，P=0．699)。標(biāo)準(zhǔn)雙抗組術(shù)后24個月MACE事件發(fā)生率有高于雙倍氯吡格雷組、多廿烷醇組的趨勢，但三組間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(13．3%比6．7%比4．7%，P=0．352)。雙倍氯吡格雷組術(shù)后24個月BARC總出血發(fā)生率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組和多廿烷醇組(17．3%比3．3%比1．6%，P=0．001)。多廿烷醇組、雙倍氯吡格雷組和標(biāo)準(zhǔn)雙抗組患者術(shù)后24個月無MACE事件的累積生存率分別為95．3%、93．3%和86．7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．146)。結(jié)論對于DES置入術(shù)后老年ACS合并HPR患者，在標(biāo)準(zhǔn)雙抗基礎(chǔ)上聯(lián)用多廿烷醇可以取得與雙倍維持劑量氯吡格雷相近的改善HPR的療效，同時出血風(fēng)險明顯減少，是更為安全、有效的抗血小板治療策略。

多廿烷醇; 血小板高反應(yīng)性; 藥物洗脫支架

對于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療(簡稱“雙抗”)是抗栓治療的基石，在《2012年美國心臟病學(xué)會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死管理指南》［1］和《歐洲心臟病協(xié)會(ESC)非持續(xù)性ST段抬高ACS管理指南》［2］中均ⅠA類推薦。但臨床研究表明，患者在使用氯吡格雷過程中存在明顯的個體差異［3－4］，經(jīng)常出現(xiàn)治療后血小板聚集未被有效抑制的情況，即“治療后的血小板高反應(yīng)性”(high on－treatment platelet reactivity，HPR)，并因此顯著增加ACS患者介入治療術(shù)后缺血事件的發(fā)生風(fēng)險［5－7］。有報道稱老年ACS患者對噻吩吡啶類藥物的反應(yīng)性下降，更容易出現(xiàn)HPR［5，8］，加之老年ACS患者本身即為缺血和出血事件的雙重高危人群［9］，因此合并HPR的老年ACS患者一方面面臨增高的血栓事件風(fēng)險，另一方面也對強化抗血小板治療提出了更高的安全性要求。

多廿烷醇改善經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)后血小板高反應(yīng)性研究(study of policosanol to improve high on clopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary stent implantation，SPIRIT)［10］是一項前瞻性、多中心的隨機對照臨床試驗。研究結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)雙抗基礎(chǔ)上聯(lián)用多廿烷醇可以有效降低ACS合并HPR患者血小板反應(yīng)性，其效果等同于雙倍維持劑量氯吡格雷，同時不增加出血風(fēng)險。本項亞組分析旨在進(jìn)一步觀察多廿烷醇改善老年ACS患者HPR的有效性和安全性，為此類高風(fēng)險人群的長期個體化抗血小板治療提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

SPIRIT研究［美國國立健康研究所(NIH): NCT01371058］于2011年6月至2012年8月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、解放軍第463醫(yī)院及沈陽醫(yī)學(xué)院附屬沈洲醫(yī)院4家中心完成病例入選。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80周歲ACS (包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死)住院患者，并至少置入1枚藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES，類型不限); (2)實驗室檢測診斷為HPR［11］，即給予氯吡格雷負(fù)荷劑量 24 h后，以 20 μmol/L腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)為誘導(dǎo)劑，經(jīng)光學(xué)比濁法測定的血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)≥65%;(3)患者簽署知情同意書。在2595例至少置入1枚DES的ACS患者中，診斷為HPR的患者共769例，符合入選條件且最終同意入選的患者共350例。DES置入術(shù)后臨床隨訪24個月。SPIRIT研究在各參研中心均得到倫理委員會的批準(zhǔn)許可。

本研究為SPIRIT研究的預(yù)設(shè)亞組分析，納入分析了SPIRIT研究中169例年齡≥60歲、合并HPR的患者。研究流程詳見圖1。

圖1 研究流程

1.2 分組及治療方案

在169例老年HPR患者中，標(biāo)準(zhǔn)雙抗組為30例，雙倍氯吡格雷組為75例，多廿烷醇組為64例。三組患者雙抗治療方法分別為:(1)標(biāo)準(zhǔn)雙抗組于DES置入術(shù)后給予阿司匹林300 mg、每日1次，30 d后改為維持劑量100 mg、每日1次;同時給予氯吡格雷75 mg、每日1次，維持12個月。(2)雙倍氯吡格雷組于術(shù)后30 d服用阿司匹林300 mg、每日1次，氯吡格雷150 mg、每日1次，30 d后的服藥方法同標(biāo)準(zhǔn)雙抗組。(3)多廿烷醇組患者阿司匹林與氯吡格雷服藥方法同標(biāo)準(zhǔn)雙抗組，但在DES置入術(shù)后連續(xù)服用多廿烷醇(山東淄博山川藥業(yè))40 mg、每日1次，至術(shù)后6個月。

1.3 血小板聚集率測定

所有患者入院后服用負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，24 h后由專門的護(hù)士抽取靜脈血3．6 ml×2(管)，置入含3．8%枸櫞酸鈉的真空管，輕輕混勻后離心12 min(700 g)，抽取上層富含血小板的血漿，將剩余的血樣離心15 min(3000 g)，將這部分血樣作為空白對照的無血小板血漿。以20 μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑，于采血后2 h內(nèi)由專門技師負(fù)責(zé)操作，采用光比濁法(AggRAM八通道血小板聚集儀，美國Helena公司)測定PAR。圍術(shù)期應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的患者在停用24 h后方可采血檢測。

1.4 試驗終點及定義

(1)主要觀察指標(biāo)為術(shù)后30 d時HPR的逆轉(zhuǎn)率，其定義為30 d時PAR＜65%的比例。(2)次要觀察指標(biāo)為24個月時主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血運重建)。任何死亡事件如無確切證據(jù)證實為非心源性死亡均歸類為心源性死亡。心肌梗死定義參照美國心臟病學(xué)會(American college of cardiology，ACC)標(biāo)準(zhǔn)［12］。靶血管血運重建定義為靶血管任何一處再次進(jìn)行的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)。(3)安全性觀察指標(biāo)為術(shù)后24個月按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium，BARC)［13］等級劃分的出血事件。所有患者于術(shù)后第30天和第6個月復(fù)查PAR，于第1、6、12和24個月進(jìn)行臨床隨訪，記錄MACE及出血事件的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量指標(biāo)采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，采用方差分析進(jìn)行多組間比較，組間兩兩比較采用LSD法，同一組內(nèi)處理前后比較采用配對t檢驗。用Kaplan－Meier法計算三組患者24個月無MACE事件生存率并繪制生存曲線。分類變量采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用卡方檢驗/Fisher確切概率法檢驗/秩和檢驗進(jìn)行組間比較。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的基線資料比較

三組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病、高血壓病、腦卒中、陳舊性心肌梗死、吸煙、冠心病診斷、病變支數(shù)、支架置入數(shù)、住院用藥、實驗室指標(biāo)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0．05，表1)。

2.2 三組患者的PAR檢測結(jié)果比較

三組患者術(shù)后30 d的PAR同術(shù)前相比均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0．05);但三組患者術(shù)后30 d的PAR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［(70．6± 12．8)%比(63．6±11．3)%比(65．8±8．1)%，P= 0．253］。術(shù)后6個月時多廿烷醇組PAR較術(shù)后30 d時進(jìn)一步下降［(61．1±11．9)%比(65．8±8．1)%，P= 0．005］，且明顯低于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組［(61．1±11．9)%比(68．9±11．9)%，P=0．015］，同時具有低于雙倍氯吡格雷組的趨勢［(61．1±11．9)%比(64．2±11．4)%，P= 0．054，圖2、表2］。

2.3 三組患者的HPR逆轉(zhuǎn)率比較

術(shù)后30 d時，多廿烷醇組HPR逆轉(zhuǎn)率有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(42．9%比23．3%，P=0．068);與雙倍氯吡格雷組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(42．9%比49．3%，P=0．447)。術(shù)后6個月時，多廿烷醇組HPR逆轉(zhuǎn)率比術(shù)后30 d時進(jìn)一步改善(57．4%比42．9%，P=0．019)，且顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組(57．4%比34．5%，P=0．042)，與雙倍氯吡格雷組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(57．4%比 54．1%，P=0．699)。

圖2 三組患者術(shù)前和術(shù)后30 d、6個月血小板聚集率比較

表2 三組患者術(shù)前和術(shù)后30 d、6個月血小板聚集率比較(%)

2.4 三組患者術(shù)后24個月隨訪結(jié)果比較

標(biāo)準(zhǔn)雙抗組術(shù)后24個月MACE事件發(fā)生率有高于雙倍氯吡格雷組、多廿烷醇組的趨勢，但三組間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(13．3%比6．7%比4．7%，P= 0．352)，心源性死亡、非致死性心肌梗死以及靶血管血運重建的發(fā)生率在三組之間亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0．05)。雙倍氯吡格雷組術(shù)后24個月BARC總出血發(fā)生率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組和多廿烷醇組(17．3%比3．3%比1．6%，P=0．001，表3)。多廿烷醇組、雙倍氯吡格雷組和標(biāo)準(zhǔn)雙抗組患者術(shù)后24個月無MACE事件的累積生存率分別為95．3%、93．3%和86．7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．146，圖3)。

表3 三組患者術(shù)后24個月隨訪結(jié)果比較［例(%)］

圖3 三組患者無MACE事件累積生存率Kaplan－Meier曲線

3 討論

高齡同時是HPR及其導(dǎo)致的血栓事件以及出血事件的獨立危險因素［5，8，14－15］，因此對于合并HPR的老年患者，理想的抗栓治療策略應(yīng)在有效預(yù)防血栓事件的同時兼顧對出血風(fēng)險的防控。目前改善HPR的優(yōu)化抗栓方案包括增加氯吡格雷維持劑量，加用第三種抗栓藥物，以及換用新型P2Y12抑制劑等［16］。多項臨床研究顯示，雙倍維持劑量氯吡格雷對ACS患者的HPR有顯著的緩解和治療作用，同時降低心血管缺血事件的發(fā)生率［17－19］。但本研究組在進(jìn)行SPIRIT研究時發(fā)現(xiàn)，雙倍維持劑量氯吡格雷的出血風(fēng)險遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)雙抗組，而在標(biāo)準(zhǔn)雙抗基礎(chǔ)上聯(lián)用多廿烷醇則既可取得等同于雙倍維持劑量氯吡格雷的降低血小板反應(yīng)效果，同時又不增加出血風(fēng)險［10］。但這些優(yōu)化抗栓方案在老年HPR患者中的療效如何，目前相關(guān)研究報道仍然較少。盡管有研究提示在老年患者中換用替格瑞洛可顯著改善HPR，但近期韓國一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)對于年齡＞75歲的老年患者，與氯吡格雷相比，替格瑞洛明顯增加TIMI主要和(或)次要出血風(fēng)險，且在降低缺血事件方面沒有差異［20］。因此，對于老年HPR患者這一特殊人群，亟需進(jìn)一步探索和制訂更加安全、有效的個體化抗栓治療方案。

多廿烷醇是一種長鏈高碳脂肪醇，既往研究顯示，多廿烷醇及其類似物可通過下調(diào)血清血栓素A2和B2表達(dá)水平，升高前列環(huán)素和前列腺素濃度，以及拮抗脂質(zhì)過氧化等機制抑制血小板的激活和聚集［21－23］。此外，盡管具體的作用機制目前尚待明確，但有動物研究證實除血栓素A2外，多廿烷醇還可影響纖維蛋白與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的相互作用和(或)ADP膜受體的表達(dá)及功能［24］。一項在健康志愿者中開展的藥物臨床試驗進(jìn)一步證實，規(guī)律口服多廿烷醇(20 mg，每日1次)1周后即可顯著抑制包括ADP在內(nèi)的多種刺激因子誘導(dǎo)的血小板聚集［25］。本研究發(fā)現(xiàn)，對于合并HPR的老年ACS患者，在標(biāo)準(zhǔn)雙抗基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用多廿烷醇，在介入治療術(shù)后30 d和6個月均可取得與雙倍維持劑量氯吡格雷相類似的改善HPR的效果，更重要的是，聯(lián)用多廿烷醇有效規(guī)避了雙倍劑量氯吡格雷帶來的高出血風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，雙倍氯吡格雷組術(shù)后24個月出血事件發(fā)生率為17．3%，標(biāo)準(zhǔn)雙抗對照組為3．3%，而多廿烷醇組僅為1．6%。多廿烷醇的抗血小板作用是否具有劑量依賴性目前尚無定論，一部分臨床研究顯示在10～50 mg、每日1次范圍內(nèi)，隨劑量增加，多廿烷醇的血小板抑制作用也逐漸增強［25－26］。

本研究的局限性包括:(1)本研究為SPIRIT研究的亞組分析，其結(jié)論仍需大規(guī)模、隨機對照臨床研究驗證;(2)研究結(jié)果顯示雙倍維持劑量氯吡格雷或聯(lián)用多廿烷醇均未能顯著降低患者DES置入術(shù)后24個月的MACE發(fā)生率，這與SPIRIT研究主要觀察指標(biāo)為30 d時HPR逆轉(zhuǎn)率，因此在評價MACE次要終點時樣本量相對不足有關(guān)。盡管如此，研究結(jié)果顯示，MACE事件在優(yōu)化抗栓治療的兩組中已經(jīng)有數(shù)值上明顯低于標(biāo)準(zhǔn)雙抗對照組的趨勢。更為重要的是，在小樣本量的條件下，本研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用多廿烷醇在控制出血風(fēng)險上的顯著優(yōu)勢，提示標(biāo)準(zhǔn)雙抗聯(lián)用多廿烷醇是老年ACS合并HPR患者有效、并且更加安全的個體化抗血小板治療策略選擇，有必要在大規(guī)模隨機對照研究中進(jìn)一步驗證，以期在臨床實踐中推廣應(yīng)用。

本項亞組研究表明，對于老年ACS合并HPR患者，在標(biāo)準(zhǔn)雙抗基礎(chǔ)上聯(lián)用多廿烷醇6個月可以取得與雙倍維持劑量氯吡格雷30 d相近的改善HPR的療效，同時降低出血風(fēng)險，是有效并且更為安全的個體化抗血小板治療策略。

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Safety and efficacy of policosanol in elder patients with high on-treatment platelet reactivity after drug-eluting stent implantation:a subgroup analysis of the SPIRIT study

YU Xiao-fan，WANG Heyang，LI Yi，XU Kai，ZANG Hong-yun，GUO Liang，LI Lu，ZHAO Wei，WANG Xiao-zeng，HAN Yaling.
Department of Cardiology，General Hospital of Shenyang Military Region，Shenyang 110016，China

HAN Ya-ling，Email:hanyaling@263.net

Policosanol; High on－treatment platelet reactivity; Drug－eluting stent

R541．4

2016－07－19)

10．3969/j．issn．1004－8812．2016．12．001

110016 遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科(余曉凡、王賀陽、李毅、徐凱、趙巍、王效增、韓雅玲);解放軍第463醫(yī)院心內(nèi)科(藏紅云);中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(郭亮);沈陽醫(yī)學(xué)院附屬沈洲醫(yī)院心內(nèi)科(李璐)

韓雅玲，Email:hanyaling@263．net

注:余曉凡、王賀陽為本文共同第一作者

【Abstract】ObjectiveTo explore the safety and efficacy of policosanol in elder patients with high on－treatment platelet reactivity(HPR)after drug－eluting stent(DES)implantation．MethodsThis study was a prespecified subgroup analysis of the multicenter，randomized SPIRIT trial，in which there were a total of 169 elder patients(≥60 years old)with HPR．Among these patients，30 patients were in group A(given clopidogrel 75 mg/d for one year)，75 patients in group B(given clopidogrel 150 mg/d for 30 days followed by 75 mg/d until one year)and 64 patients in group C(given policosanol 40 mg/d for 6 month and clopidgrel 75 mg/d for one year)．All patients were treated with aspirin at the same time．The primary endpoint was the reversion rate of HPR at 30 days(reversion was defined as platelet aggregation＜65%)．The secondary endpoint was 2－year major adverse cardiac events(MACE)rate，which included cardiac death，non－fatal myocardial infarction and ischemic symptoms driven target vessel revascularization．The safety endpoint was any bleeding as defined by the Bleeding Academic Research Consortium(BARC) definition．ResultsAt 30 days，the reversion rate of HPR in group C was numerically higher as compared with group A(42．9%vs．23．3．0%，P=0．068)，and similar with group B(42．9%vs．49．3%，P= 0．447)．MACE occurred in 4(13．3%)，5(6．7%)and 3(4．7%)patients in group A，B and C respictively(P=0．352)．Bleeding events in group A and group C were both markedly lower in comparison to group B(3．3%vs．17．3%vs．1．6%，P=0．001)．At the 24－month follow－up，the MACE－free survival rates were not significantly different(95．3%vs．93．3%vs．86．7%，P=0．146)．ConclusionsFor elder patients with HPR，policosanol reduced platelet reactivity to a similar extent in comparison of high maintenance dose of clopidogrel without increasing bleeding risk．