趙經(jīng)文

（天津大學，天津 300072）

·綜述·

姜黃素調(diào)控抗腫瘤相關細胞轉錄因子及信號轉導通路的研究進展*

趙經(jīng)文

（天津大學，天津 300072）

姜黃素是姜黃根莖提取活性成分，具有抗炎、抗凝、抗氧化，降血脂和抗腫瘤特性。近年來姜黃素的抗腫瘤作用逐漸成為研究熱點之一。姜黃素可抑制在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著關鍵作用的細胞核轉錄因子-κB（NF-κB）和STAT蛋白抑制因子3（STAT3）信號通路。同時，對蛋白轉錄因子SP-1和管家基因表達的抑制作用可防止腫瘤的形成，遷移和侵襲。最近研究還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和自噬在細胞凋亡過程中發(fā)揮作用，而抑制自噬可增加姜黃素及類似物介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，從而進一步誘導細胞凋亡?，F(xiàn)就姜黃素通過調(diào)控轉錄因子及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與自噬信號通路誘導腫瘤細胞的凋亡和抗血管生成的抗腫瘤作用機制作如下綜述。

姜黃素；轉錄因子；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激；自噬

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2016.05.17

姜黃素是從姜科植物Curcuma longaplant的根莖提取的黃色物質(zhì)，屬于多酚家族，是姜黃的活性成分之一［1］。姜黃中主要含有3種成分，姜黃素、去甲氧基姜黃素和二去甲氧基姜黃素，其中姜黃素約占2%～5%，被公認為是姜黃中的最有效和最豐富的成分，具有抗炎、抗凝、抗氧化、調(diào)節(jié)糖脂代謝和抗腫瘤等特性［2-3］。近年來，姜黃素的抗腫瘤作用逐漸引起關注，成為天然藥物抗腫瘤研究的熱點之一。姜黃素可引起多種腫瘤細胞的凋亡，而不損傷正常組織來源的原代細胞。本文將主要介紹姜黃素在抑制血管生成與誘導腫瘤細胞凋亡的抗腫瘤過程中，所調(diào)控的相關轉錄因子以及相關通路的功能與機制。

1 調(diào)控轉錄因子的抗腫瘤機制

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，原癌基因激活與抑癌基因失活發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。已有研究表明，姜黃素通過抑制部分原癌基因的表達，從而抑制細胞增殖，造成細胞周期停滯，其機制與相互作用的轉錄因子有密切的關系。例如，姜黃素可通過抑制細胞核轉錄因子-κB（NF-κB）和STAT-3信號通路，在抑制腫瘤發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。還可與p53，Notch-1，激活子蛋白-1（AP-1），早期生長反應基因（Egr-1），β-連環(huán)蛋白（β-catenin），低氧誘導因子-1（HIF-1），過氧化物酶體增殖物激活受體-γα（PPAR-γα）等相互作用，從而誘導細胞凋亡。在cl-5異種移植腫瘤模型中，姜黃素也被證實可引起表皮生長因子受體（EGFR）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）、肝細胞生長因子及其受體（cMet）、細胞周期蛋白D1 （Cyclin D1）下調(diào)［4］。此外，它還可通過上調(diào)抑癌基因HLJ1的表達，抑制肺癌細胞的侵襲和轉移［5］。

1.1 NF-κB轉錄因子及相關信號通路 NF-κB幾乎存在于各種細胞中。其家族有5個成員:c-Rel、p65（RelA）、RelB、p50/p105（NF-κB1）和 p52/p100 （NF-κB2）。在轉錄水平上NF-κB可調(diào)控多種基因的表達，從而調(diào)控細胞因子、趨化因子、細胞間黏附分子、生長因子、免疫受體等，并參與腫瘤發(fā)生、免疫應答、細胞凋亡等多種過程［6］。

在腫瘤細胞中，NF-κB能夠被多種刺激因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）、細胞脂多糖（LPS）等激活。體內(nèi)和體外研究證實，NF-κB不適當?shù)募せ詈捅磉_會激活各種致癌因子和炎性生長因子，從而導致放化療治療誘導的腫瘤細胞凋亡過程被抑制。隨后的研究證實，姜黃素能夠抑制轉錄因子NF-κB的活化，選擇性阻斷IκBα磷酸化和降解，導致NF-κB活化的廢止和下調(diào)NF-κB依賴的調(diào)節(jié)炎癥因子環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達。有研究結果表明，姜黃素可呈劑量依賴性的抑制MCF-7細胞增殖，并通過抑制NF-κB的活化下調(diào)尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的表達，抑制MCF-7細胞的黏附和侵襲［7］。Mishra等［8］研究者通過檢測姜黃素對口腔癌細胞的作用，發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過下調(diào)細胞轉錄因子AP-1及NF-κB的水平來降低感染的口腔癌細胞中人乳頭狀瘤（HPV）的表達。Marquardt等［9］發(fā)現(xiàn)姜黃素介導的細胞凋亡與NF-κB受抑制程度直接相關，并且姜黃素處理后腫瘤干細胞標記表達下降，以及腫瘤形成受到抑制，從而導致腫瘤干細胞出現(xiàn)特異性缺失。研究結果還發(fā)現(xiàn)用I/II類組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑Trichostatine A處理姜黃素耐受性細胞會促進此類細胞對姜黃素的敏感性。從而可通過NF-κB和HDAC兩條途徑的聯(lián)合抑制來治療預后不良的肝癌病人。Bortel等［10］通過研究姜黃素與順鉑對小兒惡性肝腫瘤細胞株HC-AFW1與HepG2的影響，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)NF-κB 與β-catenin均受到抑制，Cyclin D1明顯減少。并進一步在小鼠異種移植模型上通過口服姜黃素和順鉑進行治療，結果顯示血清α-甲胎蛋白（AFP）顯著減少，腫瘤增殖明顯被抑制。

1.2 STAT3轉錄因子及相關信號通路 STAT蛋白抑制因子3（STAT-3）是轉錄因子STAT家族的成員，在受到生長因子如表皮細胞生長因子（EGF）、血小板衍生因子（PDGF）、集落刺激因子（CSF-1），細胞因子干擾素（IFN）、白介素（IL），G蛋白磷酸化途徑血管緊張素等細胞外信號刺激時，通過激酶酪氨酸磷酸化而被激活。研究表明，STAT3是促進炎癥向腫瘤轉化的主要因子，還可使腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性［11］。STAT3分子可作用于多種途徑，如細胞增殖和凋亡，腫瘤血管生成和腫瘤免疫逃避等［12］。STAT3的異常激活可通過表達抗凋亡蛋白bcl-XL 和cyclinD1，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，侵襲和血管生成［13］。STAT3在多種腫瘤細胞中都會過度激活，包括乳腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病、腦腫瘤、結腸癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、鼻咽癌、胰腺癌。

Zhang等［14］發(fā)現(xiàn)姜黃素可誘導具有高潛力的侵襲和轉移的惡性黑色素瘤A375細胞發(fā)生明顯凋亡，細胞生長抑制呈時間、濃度依賴性，其抑制作用與JAK-2/STAT-3信號通路有關。同時磷酸化蛋白酪氨酸激酶-2（JAK-2）與STAT-3磷酸化水平降低，Bcl-2蛋白表達下降。Saydmohammed等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌細胞中，姜黃素能通過下調(diào)活化STAT3的表達，抑制IL-6誘導的STAT3的磷酸化，進而抑制JAK-STAT信號通路。Hu等［16］發(fā)現(xiàn)，用1或10μmol/L姜黃素處理喉鱗狀癌細胞Hep-2細胞48 h后，JAK-2，p-STAT3、MMP-2的表達均明顯降低。同時通過抑制JAK-2的激活和抑制p-STAT3的表達，抑制Hep-2細胞的生長，增殖，遷移和血管形成。AG490是JAK2抑制劑，能夠抑制STAT-3磷酸化，作用卻弱于姜黃素。Fetoni等［17］對姜黃素與順鉑聯(lián)合治療頭頸部鱗狀細胞癌的效果進行了評估，發(fā)現(xiàn)它們可任意通過調(diào)節(jié)STAT-3和NF-E2 p45相關因子2（NRF-2）抑制腫瘤發(fā)展從生存到增殖各個階段，并在下調(diào)順鉑的耐藥性同時降低了順鉑的耳毒性不良反應。Chung等［18］在研究通過STAT-3促進乳腺癌腫瘤干細胞性狀的分子機制的發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合姜黃素和兒茶素治療可抑制STAT-3磷酸化，阻止其進入細胞核，使STAT-3與NF-κB相互作用明顯降低，從而降低腫瘤干細胞樣分化群CD44陽性群，使其介導的腫瘤侵襲與遷移水平下降。Yang等［19］對姜黃素類似物EF24的研究中發(fā)現(xiàn)EF24在DU145前列腺癌細胞和小鼠B16黑素瘤細胞中可抑制JAK-STAT信號通路。EF24可明顯抑制免疫抑制小鼠前列腺癌移植瘤的生長，提高DU145腫瘤組織的PTEN、PDCD4 等miR-21的靶基因的表達，并抑制細胞增殖標記物cyclin D1和Ki67的表達。

1.3 SP-1轉錄因子及相關信號通路 特異性蛋白轉錄因子SP-1是一種體內(nèi)廣泛表達的轉錄因子。在乳腺癌、胃癌、胰腺癌和甲狀腺腫瘤細胞中SP-1表達水平明顯高于周圍正常組織。它可與序列特異的DNA結合，并與核因子、蛋白質(zhì)相互作用［20］。SP-1通過氨基端的特異激活區(qū)和抑制區(qū)與共激活或共抑制因子相互作用來調(diào)節(jié)基因的轉錄，從而激活多種生物學功能，包括調(diào)控細胞周期和癌變。SP-1對許多管家基因具有重要的調(diào)控作用，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）、尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）和上皮生長因子受體（EGFR），從而參與細胞分化，腫瘤血管生成和轉移。因此，抑制SP-1和其管家基因的過表達能抑制腫瘤細胞的形成遷移和侵襲［21］。

最近的研究表明，姜黃素可通過抑制SP1激活和其下游基因，包括adem10、CALM、EphB2、HDAC4 和SEPP1抑制結腸癌細胞，并呈濃度依賴性方式。Lou等［22］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可降低SP-1在非小細胞肺癌（NSCLC）的DNA結合活性。Chadalapaka等［23］發(fā)現(xiàn)10～25 mmol/L的姜黃素可抑制膀胱癌細胞系KU7 和253JB.V的增殖，誘導細胞凋亡，并下調(diào)VEGF與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1（VEGFR l）的表達。由于表達Survivin、VEGF、VEGFR1均依賴于SP轉錄因子，研究進一步還發(fā)現(xiàn)姜黃素可使SP1、SP3和SP4的下調(diào)。

1.4 細胞黏附因子 黏著斑激酶（FAK）是一種非受體蛋白酪氨酸激酶，可調(diào)控細胞與細胞間以及細胞與細胞外基質(zhì)的黏附，是整合素介導的細胞黏附與遷移信號途徑的媒介。FAK激活后可激活一系列下游信號分子，如PIsK、Grb2、Shc及STAT等，來參與細胞的分化、增生、伸展與遷移。在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，F(xiàn)AK在信號轉導通路的調(diào)節(jié)中起著關鍵作用。研究顯示，當內(nèi)皮細胞中的FAK失活時，腫瘤細胞雖然仍能黏附在內(nèi)皮細胞層，卻無法穿越內(nèi)皮屏障到達血液或者淋巴管。因此高表達的FAK可能增加腫腫瘤細胞的侵襲轉移能力，是腫瘤復發(fā)的因素之一。

已有實驗證實，姜黃素能通過抑制其磷酸化位點抑制FAK的活性，可呈劑量依賴性誘導細胞外基質(zhì)成分的表達，如膠原I、膠原III、IV型膠原、層黏連蛋白、膠原蛋白IX、纖維連接蛋白，提高內(nèi)皮細胞的黏附能力，從而防止腫瘤細胞侵襲和遷移，這可能是姜黃素抗侵襲作用的潛在機制［24］。姜黃素能夠呈劑量依賴性的降低結腸癌細胞的CD24蛋白表達。同時上調(diào)E-cadherin的表達，抑制上皮-間質(zhì)細胞轉化。結腸癌細胞中，姜黃素能通過下調(diào)SP-1，F(xiàn)AK表達，CD24和升高E-cadherin的表達來發(fā)揮抗腫瘤細胞轉移的功能。研究表明，姜黃素能通過抑制FAK蛋白的表達和激活Caspase途徑抑制膠質(zhì)瘤U251細胞的增殖并進一步誘導U251細胞凋亡［25］。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑與自噬途徑的抗腫瘤機制

細胞凋亡的通路主要有線粒體損傷途徑（即內(nèi)源性途徑）、死亡受體的活化（外源性途徑），以及新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激啟動的凋亡途徑。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是真核細胞蛋白質(zhì)合成和成熟的重要細胞場所。細胞受到內(nèi)外因素刺激時，可能影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)和功能的平衡，干擾蛋白質(zhì)折疊，從而導致未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)累積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS），引發(fā)未折疊蛋白質(zhì)反應（UPR）。而腫瘤組織處于缺氧、營養(yǎng)成分缺乏的微環(huán)境下會激活ERS和UPR，從而適應體內(nèi)環(huán)境，保證細胞存活，并使腫瘤對治療抵抗。在很多腫瘤中可檢測到UPR下游信號的激活。

自噬是細胞在受到外界變化（如營養(yǎng)成分缺乏、缺血缺氧、生長因子的濃度變化等）或細胞內(nèi)的變化（如代謝壓力、細胞器衰老或破損、蛋白質(zhì)折疊錯誤或聚集等），將細胞內(nèi)破損細胞器或錯誤的蛋白質(zhì)運輸?shù)饺苊阁w進行消化降解的過程，從而保證細胞的存活。自噬在真核生物中進化過程中高度保守的一種蛋白消化降解途徑。正常條件下，自噬具有保持細胞大小和穩(wěn)態(tài)的功能；在應激條件下，自噬可以避免細胞處于不利環(huán)境，發(fā)揮抑制腫瘤惡性轉化和發(fā)生［26］；然而腫瘤生長的早期階段，腫瘤的血管形成和營養(yǎng)供應相對不足，自噬會增強從而幫助細胞適應惡劣的腫瘤微環(huán)境并促進腫瘤的生長發(fā)展。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的未折疊蛋白應答和細胞自噬已被證實參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞。不同的抗腫瘤療法可能激活腫瘤細胞中相關信號通路，促進或抵抗腫瘤細胞的凋亡［27］。

Qu等［28］研究顯示在卵巢上皮腫瘤細胞和肝癌細胞中，姜黃素類似物B19可呈劑量依賴性誘導HO8910細胞凋亡，并抑制早期自噬，并可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡。Zhou等［29］發(fā)現(xiàn)EF25－（GSH）2顯著抑制肝癌細胞株HepG2增殖。LC3-II定位于前自噬體和自噬體，是自噬體的特異性標志，在溶酶體中與自噬體所運輸?shù)呢浳镆煌唤到?。因此可以通過測量LC3-II的水平改變情況分析自噬途徑。研究發(fā)現(xiàn)5 μmol/L EF25－（GSH）2下，自噬途徑被激活并發(fā)生自噬性降解，但在10和20 μmol/L濃度時，自噬受到抑制。此外，姜黃素還可通過直接抑制蛋白酶體活性增加E3泛素連接酶（UCP-3）的轉錄。

趙小軍等［30］在宮頸癌細胞研究中，姜黃素治療組的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 （GRP78）升高，說明姜黃素可誘發(fā)腫瘤細胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的發(fā)生，同樣還可檢測到C/EBP同源蛋白質(zhì)（CHOP）mRNA及蛋白表達顯著升高，說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激劇烈程度產(chǎn)生的信號，足以活化下游的ATF-4/ CHOP信號通路，因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑是姜黃素誘導宮頸癌細胞凋亡的重要機制之一。

3 展望

腫瘤疾病嚴重的威脅著人類健康，因此抗腫瘤作用及機制的研究具有十分重要的理論意義和實用價值?，F(xiàn)在藥用研究突破了傳統(tǒng)中醫(yī)上姜黃素的破氣、行血、止痛的傳統(tǒng)功效，發(fā)現(xiàn)其實一種有廣泛應用前景的抗腫瘤藥物。姜黃素及其類似物已被證明具有一系列的腫瘤細胞系不同的抗腫瘤特性，如胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、乳腺癌，甚至黑色素瘤。由于具有分子量小，毒副作用小，抗腫瘤譜較廣的優(yōu)點，表現(xiàn)出巨大的潛力。

由于姜黃物是一種脂溶性茶多酚，首過效應明顯，水溶性差，其生物利用度低。因此有很多關于合成姜黃素類似物的制備開發(fā)和藥理評價研究，這些化合物有更好的穩(wěn)定性和體內(nèi)藥代學指標，在不同模型、不同的腫瘤細胞株上有良好的治療潛力［31］。另一方面，將姜黃物制備成納米制劑可增強藥物的水溶性，提高藥物傳遞水平，有效的改變姜黃素的生物利用度，提高藥物在腫瘤部位的積累，同時延長藥物釋放，使其具有更高程度的通用性，有更好的臨床應用前景［32］。

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Advances on the research of curcumin on the regulation of transcription factors and signal pathways for anti tumor treatment

ZHAO Jing-wen
（School of Life Sciences，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

Curcumin is derived from the dried rhizome of the Curcuma longa plant.Studies have demonstrated that curcumin possesses anti-inflammatory，anticoagulant，antioxidant，hypolipidemic and anticancer properties.In recent years，the anticancer effect of curcumin has gradually become important.Curcumin inhibits the NF-κB and STAT3 signaling pathway in cancer development and progression.It also can inhibit SP-1 and housekeeping gene expression to prevent the formation，migration and invasion of tumor.Recent studies have also found that endoplasmic reticulum stress and autophagy play a role in the apoptosis of cells，and the inhibition of autophagy can increase the endoplasmic reticulum stress mediated by curcumin and its analogs，and further induce apoptosis.In this paper，the effects of curcumin on apoptosis and anti angiogenesis of tumor cells were summarized as follows.

Curcumin；transcription factor；endoplasmic reticulum stress；autophagy

R285.5

A

1673－9043（2016）05－0351-05

2016-06-25）

國家自然科學基金項目（81503019）；中國博士后科學基金（2014T70214）；中國博士后科學基金（2013M540209）。

趙經(jīng)文（1985-），女，博士，主要研究方向為抗腫瘤藥物及靶向傳遞。