方曉玉，王亞靜，孫愛(ài)珍，王文津

（天津中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津 300193）

溶解介質(zhì)對(duì)黃芩苷脂質(zhì)體主要特性的影響*

方曉玉，王亞靜，孫愛(ài)珍，王文津

（天津中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津 300193）

［目的］考察溶解介質(zhì)對(duì)黃芩苷脂質(zhì)體主要特性的影響。［方法］測(cè)定黃芩苷在水相 ［水、磷酸鹽緩沖液（PBS）］和有機(jī)相（95%乙醇、無(wú)水乙醇、甲醇中）中的溶解度；分別將黃芩苷全部溶解在水相、有機(jī)相及在兩相中以一定比例存在，采用薄膜超聲法制備黃芩苷脂質(zhì)體，測(cè)定粒徑、電位，并用高效液相色譜法測(cè)定包封率和滲漏率。［結(jié)果］黃芩苷在水、pH6.8 PBS溶液、95%乙醇、無(wú)水乙醇、甲醇中的溶解度分別為0.1、10.58、0.45、0.71、4.36 g/L。以pH6.8 PBS溶液、甲醇以及甲醇和pH6.8 PBS溶液為溶解介質(zhì)制備的脂質(zhì)體粒徑分別為（179.4±15.10）、（145.31± 7.35）、（133.84±4.67）nm；Zeta表面電位（-8.93±0.40）、（-8.69±1.08）、（-8.64±1.13）mV；包封率為（82.64±0.02）%、（48.87±0.01）%、（55.53±0.07）%；滲漏率為（9.30±0.02）%、（49.72±0.04）%、（55.41±0.01）%。［結(jié)論］以pH6.8 PBS溶液為溶解介質(zhì)所得脂質(zhì)體粒徑均勻、包封率高、滲漏量少，穩(wěn)定性好。

黃芩苷；脂質(zhì)體；包封率；滲漏率；溶解介質(zhì)

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2016.05.12

黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）為中醫(yī)常用中藥，古籍記載具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效［1］。黃芩苷（baicalin）是從黃芩的根部提取的一種黃酮類(lèi)化合物［2］，現(xiàn)代藥理研究表明，黃芩苷具有抗菌、消炎［3］、抗氧化［4］、美白［5］等作用。脂質(zhì)體是一種具有類(lèi)似生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡，可將藥物包封于雙分子層結(jié)構(gòu)中制成超微型球狀藥物載體制劑。將黃芩苷制成脂質(zhì)體制劑可提高藥物的靶向性，并減少不良反應(yīng)，提高生物利用度。目前，在藥物制備成脂質(zhì)體的過(guò)程中，可以將藥物溶解于有機(jī)相中［6-9］，或溶解于水相中［10-11］，或在復(fù)方中根據(jù)藥物的脂、水溶解性將其溶于相應(yīng)溶劑中［12］。文章以黃芩苷為模型藥物研究溶解介質(zhì)對(duì)其制備的脂質(zhì)體制劑主要特性的影響。

1 材料

島津高效液相色譜儀（日本島津公司），NanoSizer型激光粒度測(cè)定儀（英國(guó)Malvern公司），Thermo通用臺(tái)式冷凍離心機(jī)ST16R（德國(guó)賽默飛世爾公司），JY92-ⅡN型超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)（寧波新芝生物科技股份有限公司），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛(ài)朗有限公司），SHZ-Ⅲ型循環(huán)水真空泵（上海亞榮生化儀器廠(chǎng)），W201型恒溫水浴鍋（上海申盛生物技術(shù)有限公司），SK3200H型超聲儀（上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司），ALC-1104型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司），十萬(wàn)分之一天平（瑞士Mettler Toledo公司），超濾離心管（截留分子量30kD，Millipore公司）。

黃芩苷（天津中新藥業(yè)研究中心，純度＞94.0%），大豆卵磷脂（上海艾韋特醫(yī)藥科技有限公司，純度50%，批號(hào)20141119），膽固醇（鄭州利偉生物實(shí)業(yè)有限公司），磷酸二氫鉀（天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司，批號(hào)20120216），氫氧化鈉（天津化學(xué)試劑批發(fā)公司，批號(hào)20131106），甲酸（天津市富宇精細(xì)化工有限公司，批號(hào)20140511），甲醇、乙腈（天津市康科德科技有限公司）均為色譜純，水為娃哈哈純凈水，其他藥品、試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 黃芩苷溶解度測(cè)定 按照2010版《中國(guó)藥典》測(cè)定方法，進(jìn)行溶解度測(cè)定［13］。稱(chēng)取黃芩苷供試品適量，于（25±2）℃溫度下分別加入10 mL去離子水、pH6.8磷酸鹽緩沖液（PBS溶液）、甲醇、95%乙醇、無(wú)水乙醇中，每隔5 min強(qiáng)力振搖30 s，觀(guān)察其溶解狀況，如無(wú)目視可見(jiàn)的黃芩苷粉末時(shí)，視為藥物完全溶解，直至溶液中剛剛出現(xiàn)不溶物時(shí)，稱(chēng)量剩余黃芩苷的量即為其在各溶劑中的溶解度。見(jiàn)表1。

表1 黃芩苷溶解度測(cè)定結(jié)果 g/L

根據(jù)溶解度測(cè)定結(jié)果，有機(jī)介質(zhì)中黃芩苷在甲醇中的溶解度最大。水性介質(zhì)中在pH6.8 PBS溶液中的溶解度大。故在制備脂質(zhì)體時(shí)分別選擇甲醇為有機(jī)介質(zhì)，pH6.8 PBS溶液為水性介質(zhì)。

2.2 黃芩苷脂質(zhì)體制備 根據(jù)前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，初步篩選出了以薄膜超聲法制備黃芩苷脂質(zhì)體的處方工藝。

2.2.1 溶解介質(zhì)為pH6.8PBS溶液的脂質(zhì)體 以大豆卵磷脂與膽固醇比例為5∶1，黃芩苷與大豆卵磷脂比例1∶15的量精密稱(chēng)取大豆卵磷脂、膽固醇于250 mL茄形瓶中加甲醇20 mL，超聲15 min溶解，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，至瓶壁形成一層薄膜。另精密稱(chēng)取黃芩苷全部溶于20 mL pH6.8 PBS溶液中。將溶有藥物的pH6.8 PBS溶液加入到茄形瓶中，水合洗膜至形成脂質(zhì)體混懸液，將該混懸液于冰水浴中探頭式超聲60次（工作時(shí)間3 s，間隔時(shí)間3 s，功率200 w）即得，于冰箱中4℃條件下保存。

2.2.2 溶解介質(zhì)為甲醇的脂質(zhì)體 以大豆卵磷脂與膽固醇比例為5∶1，黃芩苷與大豆卵磷脂比例1∶15精密稱(chēng)取大豆卵磷脂、膽固醇、黃芩苷于250 mL茄形瓶中加甲醇20 mL，超聲15 min溶解，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，至瓶壁上形成一層淡黃色薄膜。準(zhǔn)確量取20 mL pH6.8 PBS溶液加入茄形瓶中，水合、洗膜至形成脂質(zhì)體混懸液。將該混懸液于冰水浴中探頭式超聲60次（工作時(shí)間3 s，間隔時(shí)間3 s，功率200 w），即得。冰箱4℃條件下保存。

2.2.3 溶解介質(zhì)為甲醇和pH6.8 PBS溶液的脂質(zhì)體

以大豆卵磷脂與膽固醇比例為5∶1，黃芩苷與大豆卵磷脂比例1∶15精密稱(chēng)取大豆卵磷脂、膽固醇、一定量黃芩苷于250 mL茄形瓶中，加甲醇20 mL，超聲溶解15 min，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，直至瓶壁上形成一層淡黃色薄膜。另稱(chēng)取剩余量黃芩苷溶解于20 mL pH6.8 PBS溶液中，將其倒入茄形瓶中，水合、洗膜，制得脂質(zhì)體混懸液，并在冰水浴中探頭式超聲60次（工作時(shí)間3 s，間隔時(shí)間3 s，功率200 w）。冰箱4℃條件下保存。

2.3 脂質(zhì)體粒徑、電位測(cè)定 取上述3種脂質(zhì)體樣品適量，加去離子水稀釋?zhuān)瑴y(cè)定粒徑及Zeta表面電位。見(jiàn)表2。

表2 黃芩苷脂質(zhì)體粒徑、電位測(cè)定結(jié)果（±s）

表2 黃芩苷脂質(zhì)體粒徑、電位測(cè)定結(jié)果（±s）

溶解介質(zhì) PDI Zeta電位（mV）pH6.8 PBS溶液 0.39±0.07-8.93±0.40甲醇 0.31±0.03-8.69±1.08甲醇∶pH6.8 PBS溶液 0.24±0.02-8.64±1.13 n 3 3 3粒徑（d/nm）179.40±15.10 145.31±07.35 133.84±04.67

由表2可看出，同時(shí)以甲醇和pH6.8 PBS溶液為介質(zhì)制備的脂質(zhì)體粒徑相對(duì)較小，其次是以甲醇為溶解介質(zhì)制備的脂質(zhì)體。就多分散系數(shù)（PDI）指數(shù)而言，3種脂質(zhì)體相差不大，但同時(shí)溶解于甲醇和pH6.8 PBS溶液中所得脂質(zhì)體比其他兩種脂質(zhì)體更穩(wěn)定。在本實(shí)驗(yàn)中，脂質(zhì)體表面帶負(fù)電荷，比較樣品的Zeta電位值，可知溶解介質(zhì)為甲醇或pH6.8 PBS溶液對(duì)脂質(zhì)體的電位值并無(wú)明顯影響。

2.4 包封率測(cè)定

2.4.1 色譜條件 Venusil XBP C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相：0.1%甲酸水∶乙腈（69∶31）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：280 nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：10 μL。

2.4.2 線(xiàn)性關(guān)系考察 將黃芩苷分別配制成質(zhì)量濃度為0.16、0.32、0.48、0.64、0.80 g/L的系列對(duì)照品溶液，進(jìn)樣，測(cè)定，記錄峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得回歸方程A= 1 143.0C+39 735（r=0.999 7），表明黃芩苷在濃度為0.16～0.8 g/L時(shí)線(xiàn)性關(guān)系良好。

2.4.3 重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取黃芩苷脂質(zhì)體樣品1 mL，加甲醇溶定容至10 mL。取適量經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，連續(xù)進(jìn)樣5次，測(cè)定結(jié)果的RSD為0.28%，表明系統(tǒng)的重復(fù)性良好。

2.4.4 方法回收率實(shí)驗(yàn) 準(zhǔn)確稱(chēng)取處方量輔料，制備空白脂質(zhì)體。另分別精密量取1 mL空白脂質(zhì)體加入對(duì)照品溶液，配制成質(zhì)量濃度分別為0.4、0.5、0.6 g/L的樣品溶液（n=3），高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率。平均回收率為97.84%，RSD 1.19%，符合要求。

2.4.5 游離藥物回收率實(shí)驗(yàn) 準(zhǔn)確稱(chēng)取黃芩苷4、5、6 mg于10 mL容量瓶中，加pH6.8 PBS溶液溶解，定容，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.4、0.5、0.6 g/L的低、中、高3種濃度黃芩苷溶液。從中準(zhǔn)確量取1 mL至超濾離心管中，按照“2.4.7”項(xiàng)下進(jìn)行操作，高效液相色譜法測(cè)定峰面積，計(jì)算平均回收率102.67%，RSD 1.51%，回收率試驗(yàn)符合要求。

2.4.6 精密度實(shí)驗(yàn) 取同批次黃芩苷脂質(zhì)體樣品6份各1 mL，分別加甲醇溶解并定容至10 mL。取適量經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果的RSD為0.69%，方法的精密度符合要求。

2.4.7 脂質(zhì)體包封率的測(cè)定 精密量取黃芩苷脂質(zhì)體1 mL至超濾離心管中，5 000 r/min離心40 min后收集濾液。濾液與同樣量1 mL未經(jīng)超濾的脂質(zhì)體樣品加甲醇超聲15 min破乳，稀釋定容至同樣倍數(shù)。取適量用0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，采用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定。未經(jīng)超濾的脂質(zhì)體中藥物量記為Wt，濾液中藥物量記為Wf，根據(jù)包封率計(jì)算公式En%=（Wt-Wf）/Wt×100%，計(jì)算藥物包封率。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 黃芩苷脂質(zhì)體包封率測(cè)定結(jié)果（±s） %

表3 黃芩苷脂質(zhì)體包封率測(cè)定結(jié)果（±s） %

溶解介質(zhì)包封率n 3 pH6.8 PBS溶液 甲醇 甲醇∶pH6.8 PBS溶液82.64±0.02 48.87±0.01 55.53±0.07

通過(guò)對(duì)以不同溶解介質(zhì)制備的黃芩苷脂質(zhì)體包封率測(cè)定結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥物完全溶解于pH6.8 PBS溶液時(shí)包封率最高，其次為同時(shí)溶解于甲醇和pH6.8 PBS溶液中的脂質(zhì)體。

2.5 脂質(zhì)體滲漏率測(cè)定 精密量取制得的脂質(zhì)體樣品1 mL，按照“2.4.7”項(xiàng)下包封率測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，并按下式計(jì)算貯存過(guò)程中的滲漏率。滲漏率=［（制備時(shí)包封量-貯存一定時(shí)間后的包封量）/制備時(shí)的包封量］×100%［14］。見(jiàn)表4。

表4 黃芩苷脂質(zhì)體滲漏率測(cè)定結(jié)果（±s） %

表4 黃芩苷脂質(zhì)體滲漏率測(cè)定結(jié)果（±s） %

溶解介質(zhì)滲漏率n 3 pH6.8 PBS溶液 甲醇 甲醇∶pH6.8 PBS溶液9.30±0.02 49.72±0.04 55.41±0.01

從測(cè)定結(jié)果可以看出，于冰箱中4℃條件下放置1周后，溶解介質(zhì)為甲醇、甲醇和pH6.8 PBS溶液時(shí)制備的兩種脂質(zhì)體滲漏明顯，而溶解介質(zhì)為pH6.8 PBS溶液所制備的脂質(zhì)體樣品滲漏量很少，可見(jiàn)pH6.8 PBS為溶解介質(zhì)時(shí)所得脂質(zhì)體穩(wěn)定性更好。

3 討論

在脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)中，粒徑說(shuō)明脂質(zhì)體的大小，多分散系數(shù)（PDI）表明了粒徑大小的分布情況，當(dāng)PDI指數(shù)大于0.3時(shí)，認(rèn)為粒徑大小的分散范圍較寬，當(dāng)PDI指數(shù)小于0.3時(shí)則認(rèn)為脂質(zhì)體大部分粒子的粒徑分布于某一數(shù)值范圍之間［15-16］。在粒徑測(cè)定結(jié)果中以pH6.8 PBS溶液為溶解介質(zhì)制備的脂質(zhì)體粒徑相對(duì)較大，分布范圍也較寬，另兩種脂質(zhì)體的粒徑小，分布范圍較窄，說(shuō)明溶解介質(zhì)的確對(duì)脂質(zhì)體的粒徑有影響。包封率測(cè)定方法的選擇在脂質(zhì)體質(zhì)量評(píng)價(jià)中是一項(xiàng)重要工作。當(dāng)前包封率測(cè)定方法有很多，如葡聚糖凝膠柱色譜法、微柱離心法、超速離心法、魚(yú)精蛋白凝聚法等并各有特點(diǎn)［17-20］。本實(shí)驗(yàn)采用超濾離心法測(cè)定黃芩苷脂質(zhì)體的包封率，其操作簡(jiǎn)單、快捷，成本較低，且超濾離心管容量可調(diào)整，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證回收率符合要求，適用于黃芩苷脂質(zhì)體的包封率測(cè)定。

目前，文獻(xiàn)中關(guān)于黃芩苷制劑的研究報(bào)道多數(shù)重點(diǎn)考察制備過(guò)程中的工藝條件，鮮有考察溶解介質(zhì)對(duì)其脂質(zhì)體制劑特性的影響。本文以此問(wèn)題為研究對(duì)象，考察了溶解介質(zhì)為甲醇、pH6.8 PBS溶液及同時(shí)溶于甲醇與pH6.8 PBS溶液時(shí)對(duì)黃芩苷脂質(zhì)體粒徑、電位、包封率及滲漏率的影響，結(jié)果說(shuō)明在制備脂質(zhì)體時(shí)，需要考慮溶解介質(zhì)對(duì)制劑特性的影響。因此，對(duì)于類(lèi)似黃芩苷這種脂溶性與水溶性均較差的藥物，應(yīng)該根據(jù)制劑要求進(jìn)行適宜溶解介質(zhì)的篩選。

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Effects of dissolved medium on baicalin liposome main characteristics

FANG Xiao-yu，WANG Ya-jing，SUN Ai-zhen，WANG Wen-jin
（Engineering Research Center of Modern Chinese Medicine Discovery and Preparation Technique，Ministry of Education，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］To investgate the effects of dissolution medium on main characteristics of baicalin liposome.［Methods］Determination of baicalin solubility in methanol，PBS and the mixture of both.Baicalin liposome was prepared by thin-film dispersion method based on the measuring content of baicalin.The particle size，zeta potential and distribution of baicalin was measured with zeta potential and particle size analyzer，the leakage and encapsulation efficiency were examined by HPLC.［Results］The results showed that solubility of baicalin were 0.1，10.58，0.45，0.71，4.36 g/L in water，PBS，95%ethanol，absolute ethanol and methanol.Particle size of liposomes prepared by PBS，methanol，methanol and PBS as the solvent medium were 179.4±15.10，145.31±7.35，133.84±4.67 nm；zeta potential were-（8.93±0.40），-（8.69±1.08），-（8.64±1.13）mV；encapsulation efficiency were （82.64±0.02）%，（48.87±0.01）%，（55.53±0.07）%；the leakage rate were 9.30%±0.02，49.72%±0.04，55.41%±0.01.［Conclusion］The size distribution of baicalin liposome prepared by PBS as solvent medium was symmetrical and high coated rate，good stability.

baicalin；liposome；encapsulation efficiency；leakage rate；dissolution medium

R284

A

1673－9043（2016）05－0332-04

2016-05-14）

國(guó)家科技部“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)課題（2013ZX0 9508-105，2012ZX0903201）。

方曉玉（1988-），女，碩士研究生，主要從事藥物新劑型與新技術(shù)研究。

王亞靜，E-mail:yajing022@163.com。