陶 紅商宏愷仝進(jìn)毅

·綜述·

產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)胎兒下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸發(fā)育的影響

陶 紅1商宏愷2仝進(jìn)毅2

胎兒；下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸；糖皮質(zhì)激素；遠(yuǎn)期疾病

早在1969年，Liggins在以羊作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氫化可的松或地塞米松（dexamethasone，DEX）能提高早產(chǎn)仔羊肺泡的穩(wěn)定性，并促進(jìn)其肺臟的發(fā)育和成熟。在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，人們成功將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于治療孕24～34周且存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)了胎肺的成熟，使新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、感染等疾病的發(fā)病率和死亡率降低了近50%[1]。但越來(lái)越多的研究[2-3]表明，產(chǎn)前應(yīng)用合成糖皮質(zhì)激素與胎兒出生結(jié)局、新生兒認(rèn)知行為及遠(yuǎn)期疾病都有著密切關(guān)系，這也讓人們開(kāi)始關(guān)注應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的安全性。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)前暴露于糖皮質(zhì)激素的胎兒，出生后其體內(nèi)自身糖皮質(zhì)激素水平及HPA軸的發(fā)育受到了一定程度的影響，引發(fā)了研究者們關(guān)于產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療與胎兒HPA軸發(fā)育之間關(guān)系的思考，隨后便展開(kāi)一系列相關(guān)研究?，F(xiàn)就兩者之間關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）對(duì)HPA軸的作用機(jī)制

在大多數(shù)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，孕晚期胎體HPA軸的激活并發(fā)揮作用，不僅可促使妊娠后期分娩機(jī)制啟動(dòng)，還促進(jìn)胎仔組織和器官的成熟，以適應(yīng)出生后的生存環(huán)境[4]。有關(guān)GCs的研究最早是以羊作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ烷_(kāi)展的。在妊娠晚期的仔羊體內(nèi)，下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及精氨酸抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的mRNA水平升高，刺激了腦垂體外側(cè)的促皮質(zhì)醇素水平的短暫性的升高。CRH促進(jìn)了促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的分泌，活化的ACTH引起其2型受體及生成類(lèi)固醇激素相關(guān)酶的表達(dá)水平的升高，同時(shí)提高了ACTH受體與腺嘌呤環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）的結(jié)合力，促進(jìn)了類(lèi)固醇激素的生成[5-6]。了解了HPA軸的作用機(jī)制，就不難發(fā)現(xiàn)，在胎仔生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，影響其HPA軸發(fā)育的事件都將直接影響胎仔體內(nèi)GCs的生成，繼而影響胎仔出生前后的生長(zhǎng)發(fā)育。

人工合成的糖皮質(zhì)激素是氟化的，它影響了11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2型（11β-HSD2）的活性，且能與組織中糖皮質(zhì)激素受體（GRs）相結(jié)合，但不能與循環(huán)中皮質(zhì)類(lèi)固醇激素結(jié)合蛋白相結(jié)合[7]，因而這項(xiàng)治療可以對(duì)HPA軸產(chǎn)生持久效應(yīng)，從而對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)影響。見(jiàn)圖1。

圖1 母體糖皮質(zhì)激素水平改變與胎兒HPA軸發(fā)育的關(guān)系

2 GCs與HPA軸關(guān)系的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

在羊、豚鼠及除人類(lèi)以外的其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前用糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致了HPA軸功能的改變，其治療的弊端可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于益處[8]。并且發(fā)現(xiàn)HPA軸中各激素發(fā)揮最大效應(yīng)可能與應(yīng)用皮質(zhì)醇激素的類(lèi)型（倍他米松或地塞米松）、治療孕周、治療總劑量以及胎兒性別等因素相關(guān)。

以羊作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期應(yīng)用地塞米松（應(yīng)用于母羊42.5μg/kg的治療劑量相當(dāng)于應(yīng)用于孕婦6mg/70kg的治療劑量）治療后，其仔羊均出現(xiàn)了宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，該影響持續(xù)至出生后3個(gè)月，且這種現(xiàn)象在雌性后代的表現(xiàn)尤為突出[9]。此外還發(fā)現(xiàn)，仔羊的大小腦重量減輕，視覺(jué)神經(jīng)和胼胝體的軸突髓鞘生成減少[10]。妊娠晚期母羊接受糖皮質(zhì)激素治療引起了仔羊血漿中ACTH基礎(chǔ)水平的升高，同時(shí)也增加了皮質(zhì)類(lèi)固醇的結(jié)合能力，但并未促進(jìn)仔羊垂體及下丘腦分泌的阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin，POMC）和CRH的mRNA濃度的升高[9]，提示該項(xiàng)治療抑制了仔羊HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，破壞了機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受過(guò)單療程倍他米松治療的母羊，其仔羊1歲前體內(nèi)基礎(chǔ)皮質(zhì)醇激素水平明顯升高，然而在外界刺激后，ACTH濃度卻無(wú)明顯改變[11]，說(shuō)明該治療同時(shí)也抑制了HPA軸的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致仔羊?qū)ν饨绱碳さ膽?yīng)對(duì)能力減弱。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前應(yīng)用多療程倍他米松的母羊，與單療程應(yīng)用者相比，其仔羊出生后6個(gè)月與1歲時(shí)，體內(nèi)ACTH分泌的峰值并無(wú)明顯差異[11]，表明GCs的治療總劑量并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以豚鼠作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前三個(gè)月母鼠接受過(guò)單療程倍他米松的治療會(huì)導(dǎo)致仔鼠出生后過(guò)度緊張，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)仔鼠血漿中皮質(zhì)醇水平明顯升高，糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的敏感性降低。這是因?yàn)楹ｑR體特定區(qū)域的糖皮質(zhì)激素受體（GRs）及鹽皮質(zhì)激素（MRs）的mRNA活性相應(yīng)減弱，而這種改變可能是永久性的[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在仔鼠青春期（性功能未成熟）前，地塞米松的作用與倍他米松無(wú)明顯差異，但在青春期（性功能已成熟）后，地塞米松組仔鼠的唾液腺中皮質(zhì)醇水平比倍他米松組更高[13]，說(shuō)明HPA軸發(fā)揮效應(yīng)不僅與后代所處的生命階段相關(guān)，還與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的類(lèi)型有關(guān)，這是因?yàn)楸端姿伞⒌厝姿蓛烧吲c分子的結(jié)合能力是不同的，相對(duì)而言，地塞米松與糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合能力更高些。該研究還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組（應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療組）后代中，雌性后代唾液中皮質(zhì)醇水平較雄性后代明顯降低，但她們大腦海馬體中GRs的mRNA、腎上腺黑皮質(zhì)素受體2（MC2R）的mRNA的表達(dá)較雄性后代明顯增加，因而雌性后代血漿中基礎(chǔ)及活化的皮質(zhì)醇水平較雄性后代高。此外還觀察到這些雌性后代的生殖能力減弱，繁殖成功率降低[14]。這項(xiàng)研究同時(shí)還有一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)，即實(shí)驗(yàn)組后代（包括雌性和雄性）血漿的睪酮濃度較對(duì)照組后代顯著增加,而睪酮具有抑制HPA軸的功能，因而可以發(fā)現(xiàn)，HPA軸活性的改變是呈性別依賴(lài)性的，性別的差異是胎仔HPA軸生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中不可忽視的因素。研究者們企圖將下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitarygonadal，HPG）軸與HPA軸區(qū)分開(kāi)來(lái)分別研究，但這兩者之間似乎是相互作用、密不可分的。

以除人類(lèi)以外的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物作為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組（產(chǎn)前接受過(guò)單療程地塞米松治療組）胎仔出生20個(gè)月時(shí)進(jìn)行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)其海馬CA區(qū)及齒狀回神經(jīng)元數(shù)目減少，且這種變化是不可逆的[15]。Hauser等[16]通過(guò)對(duì)非洲猴的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組（產(chǎn)前應(yīng)用過(guò)單療程DEX治療組）早產(chǎn)猴體內(nèi)血漿皮質(zhì)醇激素的濃度明顯降低，且這些早產(chǎn)猴出生后意識(shí)較為淡漠，行動(dòng)能力較差，對(duì)食物等誘惑的抵抗力較弱，因而他們的攝食行為增加，成年后的肥胖率增高。說(shuō)明產(chǎn)前母體GCs的治療從根本上抑制了胎仔HPA軸的發(fā)育，繼而影響了胎仔自身GCs的分泌，從而導(dǎo)致了胎仔意識(shí)及行動(dòng)能力的異常，增加了遠(yuǎn)期新陳代謝疾病發(fā)生的可能。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)另將兩個(gè)療程DEX治療組設(shè)為單療程DEX治療組的對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療組對(duì)胎仔的生存結(jié)局并無(wú)區(qū)別，而對(duì)照組胎仔較實(shí)驗(yàn)組血漿皮質(zhì)醇激素的濃度更低，意識(shí)更為淡漠，行動(dòng)能力更差。說(shuō)明多療程DEX治療對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期疾病的發(fā)生具有促動(dòng)作用。

3 GCs與HPA軸關(guān)系的臨床隨訪(fǎng)性研究

有關(guān)人類(lèi)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的治療效果與HPA軸的永久性影響之間的關(guān)系，相關(guān)數(shù)據(jù)資料很有限。Tegethoff等[17]做了一項(xiàng)產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)性回顧性研究，發(fā)現(xiàn)新生兒在靜息狀態(tài)，即保持機(jī)體在基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平的前提下，其體內(nèi)HPA軸應(yīng)答疼痛相關(guān)刺激的能力較對(duì)照組（未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療組）明顯減弱，提示產(chǎn)前孕婦接受糖皮質(zhì)激素治療降低了新生兒HPA軸的活性。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前12h內(nèi)應(yīng)用末次倍他米松治療的新生兒與產(chǎn)前7日前應(yīng)用該治療的新生兒相比，其體內(nèi)HPA軸活性增強(qiáng)4倍，表明糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間窗可能是影響胎兒HPA軸發(fā)育的重要因素。據(jù)調(diào)查顯示，在2001年“911事件”中經(jīng)歷過(guò)外傷刺激的孕晚期孕婦，其新生兒在1歲時(shí)唾液中的皮質(zhì)醇水平明顯較低[18]，說(shuō)明內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的升高對(duì)胎兒HPA軸的發(fā)育也有著明顯的影響，將會(huì)導(dǎo)致胎兒自身HPA軸功能減退，皮質(zhì)醇激素分泌減少。此外還有研究指出，暴露于外源性糖皮質(zhì)激素的胎兒在出生后的第一周，其血液中基礎(chǔ)皮質(zhì)醇分泌過(guò)程處于抑制的狀態(tài)，但這一狀況是可以隨著年齡增長(zhǎng)而慢慢恢復(fù)至正常的[19]。上述研究表明，孕婦暴露于內(nèi)源性或外源性的糖皮質(zhì)激素，都將減弱甚至抑制新生兒自身HPA軸的發(fā)育，且這種消極作用的程度可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的類(lèi)型相關(guān)。

Alexander等[20]對(duì)6～11歲的兒童進(jìn)行隨訪(fǎng)性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組（孕30周時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的足月兒）與對(duì)照組（產(chǎn)前未應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素治療的足月兒）相比，實(shí)驗(yàn)組兒童在應(yīng)對(duì)突發(fā)事件時(shí)，體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平明顯升高，同時(shí)還觀察到，女生組GCs的升高比男生組更顯著。Murphy等[21]對(duì)曾經(jīng)接受過(guò)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療的人群進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)30年，測(cè)得其皮質(zhì)醇激素的基礎(chǔ)水平較對(duì)照組（未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療組）升高7%。上述研究說(shuō)明產(chǎn)前合成糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng)是很長(zhǎng)久的，這可能與糖皮質(zhì)激素改變了胎盤(pán)的傳遞功能相關(guān)，而性別特異性可能是與GCs治療同時(shí)引起了HPG軸功能的改變相關(guān)，但這結(jié)論尚未得到廣泛證實(shí)。

不難發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前GCs的治療改變了HPA軸發(fā)揮其應(yīng)有的功能，致使兒童認(rèn)知異常、應(yīng)激能力改變，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)。綜上所述，這些效應(yīng)可能與GCs的藥物類(lèi)型、治療時(shí)間窗、治療療程等相關(guān)。因而有必要進(jìn)行深入研究，在保證糖皮質(zhì)激素治療效果的同時(shí)，找到糖皮質(zhì)激素治療的最小有效劑量、最佳治療孕周和應(yīng)用療程，以最大程度減少對(duì)后代HPA軸的影響，從而降低后代遠(yuǎn)期疾病和行為功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］Refuerzo JS，Garg A，Rech B，et al.Continuous glucose monitoring indiabetic women following antenatal corticosteroid therapy：a pilotStudy［J］.Am J Perinatol，2012，29（5）：335-338.

［2］Plagemann A.Maternal diabetes and perinatal programming ［J］.Early Hum Dev，2011，87（8）：743-747.

［3］Harris A，Seckl J.Glucocorticoids，prenatal stress and the programming of disease［J］.Horm Behav，2011，59（3）：279-289.

［4］Iwaniak P，Dobrowolski P.The influence of dexamethasone administered prenatally on cartilageof newborn spiny mouse（Acomys cahirinus）offspring［J］.J Dev Orig Health Dis，2015，17（11）：1-8.

［5］Baek JH，Kim SK.Recovery of Adrenal Function in Patients with Glucocorticoids Induced Secondary Adrenal Insufficiency［J］.Endocrinol Metab，2015，12（9）：35-39.

［6］Long NM，F(xiàn)ord SP，Nathanielsz PW.Multigenerational effects of fetal dexamethasone exposure on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of first-and second-generation female offspring［J］.Am J Obstet Gynecol，2013，208（3）：217-228.

［7］Shang Y.Sexually dimorphic effects of maternal dietary protein restriction on fetal growth and placental expression of 11β-HSD2 in the pig［J］.Anim Reprod Sci，2015，13（7）：40-48.

［8］Niwa F，Kawai M，Kanazawa H，et al.Limited response to CRH stimulation tests at two weeks of age in preterm infants born at less than 30 weeks of gestational age［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（5）：724-729.

［9］Sloboda DM，Newnham JP，Challis JR.Effects of repeated maternal betamethasone administration on growth and hypothalamic-pituitary-adrenal function of the ovine fetus at term［J］.J Endocrinol，2010，165（1）：79-91.

［10］Moss TJ，Doherty DA，Nitsos I，et al.Effects into adulthood of single or repeated antenatal corticosteroids in sheep［J］. Am J Obstet Gynecol，2005，192（5）：146-152.

［11］ Challis JR.Endocrine disorders in pregnancy：Stress responses in children after maternal glucocorticoids［J］.NatRev Endocrinol，2012，8（11）：629-630.

［12］Jones RH，Ozanne SE.Fetal programming of glucose-insulin metabolism［J］.Mol Cell Endocrinol，2009，15（6）：4-9.

［13］Dunn E，Kapoor A，Leen J，et al.Prenatal synthetic glucocorticoid exposure alters hypothalamic-pituitary-adrenal regulation and pregnancy outcomes in mature female guinea pigs［J］.J Physiol，2010，1（3）：887-899.

［14］Kapoor A，Petropoulos S，Matthews SG.Fetal programming of hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA）axis function and behavior by synthetic glucocorticoids［J］.Brain Res Rev，2008，57（2）：586-595.

［15］Niwa F，Kawai M，Kanazawa H，et al.Limited response to CRH stimulation tests at two weeks of age in preterm infants born at less than 30 weeks of gestational age［J］. Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（5）：724-729.

［16］Hauser J，Dettling-Artho A，Pilloud S，et al.Effects of prenatal dexamethasone treatment on postnatal physical，endocrine，and social development in the common marmosetmonkey［J］.Endocrinology，2007，148（4）：1813-1822.

［17］Tegethoff M，Pryce C，Meinlschmidt G.Effects of intrauterine exposure to synthetic glucocorticoids on fetal，newborn，and infant hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in humans：a systematic review［J］.Endocr Rev，2009，30（7）：753-789.

［18］Yehuda R，Engel SM，Brand SR，et al.Transgenerational effects of posttraumatic stress disorder in babies of mothers exposed to the World Trade Center attacks during pregnancy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2015，90（7）：4115-4118.

［19］Nykanen P，Raivio T，Heinonen K，et al.Circulating glucocorticoid bioactivity and serum cortisol concentrations in premature infants：the influence of exogenous glucocorticoids and clinical factors［J］.Eur J Endocrinol，2013，156 （5）：577-583.

［20］Alexander N，Rosenlocher F，Stalder T，et al.Impact of antenatal synthetic glucocorticoid exposure on endocrine stress reactivity in term-born children［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（10）：3538-3544.

［21］Murphy KE，Willan AR，Hannah ME，et al.Effect of antenatal corticosteroids on fetal growth and gestational age at birth［J］.Obstet Gynecol，2012，119（5）：917-923.

（收稿：2015-10-06 修回：2016-01-21）

1浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.LQ15H040002）；2杭州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（No.20140733Q06）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2杭州市第一人民醫(yī)院婦科（杭州 310007）

仝進(jìn)毅，Email：tong-jinyi@163.com