甄亞男肖瑞雪石會(huì)勇韓鋼徐忠法

?病例報(bào)道?

甲磺酸伊馬替尼致銀屑病一例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

甄亞男1肖瑞雪2石會(huì)勇1韓鋼1徐忠法1

目的對(duì)甲磺酸伊馬替尼導(dǎo)致的銀屑病進(jìn)行系統(tǒng)探討，提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)水平。方法報(bào)道一例應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤誘發(fā)銀屑病的患者，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床表現(xiàn)、處理原則及其可能的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果口服甲磺酸伊馬替尼加重或誘發(fā)銀屑病多發(fā)生在服藥的3～8周后，臨床表現(xiàn)多為軀干、四肢部位的皮疹，或出現(xiàn)銀屑病甲。治療措施多為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、紫外線(xiàn)治療或口服甲氨蝶呤，必要時(shí)停藥，待皮疹控制后有望繼續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼。如皮疹反復(fù)發(fā)作且較難控制，可考慮更換第二代酪氨酸酶抑制劑。其發(fā)病機(jī)制可能與抑制T細(xì)胞和細(xì)胞因子相關(guān)。結(jié)論在應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼過(guò)程中，應(yīng)重視銀屑病的發(fā)生，一旦出現(xiàn)需及時(shí)對(duì)癥處理并嚴(yán)密觀察，待癥狀控制后有繼續(xù)恢復(fù)口服甲磺酸伊馬替尼的可能，必要時(shí)更換第二代酪氨酸酶抑制劑。

胃腸道間質(zhì)腫瘤；甲磺酸伊馬替尼；不良反應(yīng)；銀屑病

甲磺酸伊馬替尼作為選擇性酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效地阻止bcr-abl、c-kit、PDGF等蛋白與底物磷酸化，抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，已廣泛應(yīng)用于胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的一線(xiàn)治療。皮疹為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，但其誘發(fā)的銀屑病較為罕見(jiàn)。山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院于2015年10月收治1例GIST患者服用甲磺酸伊馬替尼出現(xiàn)銀屑病，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、臨床資料

患者男，62歲，因“腹部疼痛不適20天”于2015年10月22日入住山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院外二科?；颊叽蟊?～4次每天，稀便為主，偶帶血，鮮血覆于大便表面。飲食休息一般，體重減輕3 kg。既往身體健康。

入院查體：腹部平坦，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波，腹壁靜脈無(wú)曲張，腹肌略緊張，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，下腹部捫及質(zhì)硬腫塊，觸診欠清，無(wú)壓痛及反跳痛，肝腎區(qū)無(wú)叩痛，腹部移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。肛診：肛門(mén)括約肌力正常，進(jìn)指7 cm直腸粘膜光滑，腸腔變形，觸及外壓性腫物，無(wú)壓痛，退指無(wú)血染。

結(jié)腸鏡檢查：乙狀結(jié)腸下段、直腸粘膜水腫，未見(jiàn)破潰及新生物，腸腔變形狹窄，見(jiàn)外壓性腫物，考慮盆腔腫瘤外壓。腹盆腔CT檢查：腹、盆腔內(nèi)各示一類(lèi)圓形軟組織密度灶，較大者大小約89 mm×119 mm，密度不均，與周?chē)c管分界不清，動(dòng)脈期明顯不均勻強(qiáng)化，內(nèi)示多發(fā)迂曲血管影，靜脈期強(qiáng)化程度減低，其內(nèi)低密度區(qū)無(wú)明顯強(qiáng)化，以盆腔腫塊顯著。右下腹示數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)影，大小約10 mm×12 mm，邊界清，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化。

完善輔助檢查，局麻下B超定位腹腔腫瘤穿刺活檢，病理示：梭形細(xì)胞腫瘤，結(jié)合免疫組化染色結(jié)果，符合胃腸道間質(zhì)瘤。CD117（＋）、Dog1（＋）、S100灶狀（＋）、SMA灶狀（＋）、CD34血管（＋）、Vimentin（＋）、Desimin（-）、Ki67陽(yáng)性細(xì)胞5%～10%。

2015年10月27日開(kāi)始口服甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）400 mg，每日一次，1周后出現(xiàn)眼眶周?chē)p度水腫，口服螺內(nèi)酯0.2 g，每日一次，3天后水腫消失。2015年11月25日及12月20日分別復(fù)查腹盆腔CT示腹部結(jié)節(jié)較前略縮小，盆腔內(nèi)腫塊較前略微縮小，壞死成分較前增多。期間再次出現(xiàn)眼眶周?chē)p度水腫，口服螺內(nèi)酯后效果好。

2016年1月1日開(kāi)始出現(xiàn)四肢及軀干紅色皮疹，瘙癢伴脫屑，癥狀逐漸加重，自用“皮炎平”，效果一般。2016年1月20日返院。查體：四肢及軀干皮膚見(jiàn)廣泛紅色斑丘疹，部分色素沉著，大量皮屑形成，雙小腿皮損最嚴(yán)重（圖1）。腹部查體及肛診較前變化不顯著。血細(xì)胞分析、血肝腎功能、電解質(zhì)、血糖均正常。

考慮為格列衛(wèi)引起的藥疹，停服格列衛(wèi)并口服醋酸潑尼松片60 mg，一日一次，復(fù)方甘草酸苷片2片，一天三次，3天后皮疹明顯減輕（圖2）。每隔2日減少（2.5～5） mg醋酸潑尼松片，完全停藥3天后，軀干及雙下肢再次出現(xiàn)皮疹，較前顏色鮮紅，皮屑減少，斑塊明顯，邊界清，周?chē)屑t暈，刮除表面鱗屑，可露出一層淡紅色發(fā)亮的半透明薄膜，再刮除薄膜，可出現(xiàn)小出血點(diǎn)（圖3）。就診于山東省皮膚病醫(yī)院，皮膚CT示（臀部）角化過(guò)度，角化不全，munro微膿腫，表皮增厚，真皮淺層血管擴(kuò)張，診斷為尋常型銀屑病。外用“玉澤皮膚屏障修護(hù)乳”后癥狀逐漸緩解。下一步擬手術(shù)治療GIST。

圖1 四肢及軀干皮膚見(jiàn)廣泛紅色斑丘疹，部分色素沉著，大量皮屑形成，雙小腿皮損最嚴(yán)重

二、討論

甲磺酸伊馬替尼已廣泛應(yīng)用于GIST及慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）的治療，還被用于治療隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofbrosarcoma protuberans，DFSP）、嗜酸細(xì)胞增多綜合征及骨髓異常增殖［1］。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有水腫、皮疹、疲勞、惡心、中性粒細(xì)胞減少，其次還有肌肉痙攣、嘔吐、腹瀉、貧血等。皮膚反應(yīng)的發(fā)生率從9.5%～69%不等，溫和的皮膚反應(yīng)較常見(jiàn)，約占30%～40%，較嚴(yán)重的約占2%～5%［2］。

麻疹樣藥疹為最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，甲磺酸伊馬替尼還可誘發(fā)剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、玫瑰糠疹樣皮疹、皮膚色素改變、扁平苔蘚樣皮疹、銀屑病、光敏性皮炎、苔蘚樣皮炎并掌跖角化過(guò)度、手足綜合征、壞死性膿皰等［3］。

銀屑病是一種以鱗屑性紅斑為主要臨床表現(xiàn)的復(fù)發(fā)性慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常認(rèn)為與多基因遺傳、細(xì)菌或病毒感染、免疫、內(nèi)分泌、藥物、神經(jīng)及精神等多方面因素有關(guān)。

檢索Pubmed、Embase、Ovid、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）加重或誘發(fā)銀屑病的相關(guān)文獻(xiàn)，日期截止到2016年4月。共檢索到8篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中5篇關(guān)于甲磺酸伊馬替尼加重原有銀屑?。?-8］，2篇關(guān)于該藥誘導(dǎo)新發(fā)銀屑?。?-10］，1篇兩種情況均有報(bào)道［12］。其中1篇日文文獻(xiàn)只有英文摘要，未能獲取全文及所需數(shù)據(jù)，故未在分析之中［8］。納入文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。

通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，銀屑病的加重或誘發(fā)時(shí)間大多在口服甲磺酸伊馬替尼3～8周后，最長(zhǎng)者達(dá)28周。臨床表現(xiàn)多為軀干、四肢出現(xiàn)新發(fā)皮疹或原皮疹加重，也有報(bào)道患者出現(xiàn)明顯的銀屑病甲［4，10］，Dickens等［4］報(bào)道的患者在皮疹緩解后指甲病損持續(xù)存在。本例患者口服劑量為每天400 mg，發(fā)病時(shí)間在8周左右，臨床表現(xiàn)為軀干、四肢出現(xiàn)廣泛的紅色斑丘疹，瘙癢明顯，伴大量皮屑形成，雙小腿皮膚病變最為嚴(yán)重，患者返院時(shí)已發(fā)病3周，出現(xiàn)部分皮膚的色素沉著。

圖2 患者口服甲磺酸伊馬替尼后出現(xiàn)紅色斑丘疹，治療3天后軀干及雙下肢皮疹明顯減輕

圖3 患者停用醋酸潑尼松片，完全停藥3天后，軀干及雙下肢再次出現(xiàn)皮疹

治療措施多為停藥、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及紫外線(xiàn)治療，大多數(shù)皮疹可以得到有效的控制?；謴?fù)口服甲磺酸伊馬替尼期間，少數(shù)患者可出現(xiàn)反復(fù)爆發(fā)性皮疹，需再次停藥治療，穩(wěn)定后仍有可能繼續(xù)口服原劑量。Cheng等［5］報(bào)道中，常規(guī)治療措施效果欠佳，口服甲氨蝶呤5 mg逐漸增加至12.5 mg每周后皮疹得到較好的控制，患者恢復(fù)口服原劑量的甲磺酸伊馬替尼，但期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功能。本例患者停藥及服用醋酸潑尼松后皮疹得到有效的控制，逐漸停用醋酸潑尼松后出現(xiàn)皮疹的復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)銀屑病典型的Auspitz征。因準(zhǔn)備手術(shù)治療，故暫未繼續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼，外用皮膚屏障修護(hù)乳后癥狀逐漸緩解。

Woo等［7］及Atalay等［9］報(bào)道的CML患者，常規(guī)治療后皮疹反復(fù)發(fā)作且較難控制，更換為達(dá)沙替尼或尼洛替尼等第二代絡(luò)氨酸激酶抑制劑后皮疹基本消失且未再?gòu)?fù)發(fā)。目前尚無(wú)GIST患者因銀屑病更換藥物的報(bào)道。但也有尼洛替尼誘發(fā)銀屑病的個(gè)案報(bào)道［11］。

關(guān)于甲磺酸伊馬替尼導(dǎo)致銀屑病的機(jī)制尚不明確。長(zhǎng)期以來(lái)T細(xì)胞及細(xì)胞因子被認(rèn)為在銀屑病中發(fā)揮主要作用［13］。有研究表明［14-15］，F(xiàn)oxp3＋、CD25＋、CD4＋等調(diào)節(jié)T細(xì)胞及效應(yīng)T細(xì)胞的平衡在維持機(jī)體保持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，而酪氨酸酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼可降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性，抑制免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，導(dǎo)致銀屑病的加重。也有研究發(fā)現(xiàn)［16］，甲磺酸伊馬替尼可影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T細(xì)胞的增殖，抑制γ-干擾素分泌效應(yīng)T細(xì)胞，從而加重銀屑病。甲磺酸伊馬替尼還可導(dǎo)致肥大細(xì)胞的增殖和集聚，加重銀屑病皮疹［9］。

但也有甲磺酸伊馬替尼緩解銀屑病的報(bào)道［17-18］，機(jī)制可能為，甲磺酸伊馬替尼通過(guò)抑制c-kit和血小板生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），減少腫瘤壞死因子及其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而緩解銀屑病。

本文報(bào)道了1例口服甲磺酸伊馬替尼治療GIST而誘發(fā)銀屑病的患者，治療期間出現(xiàn)皮疹復(fù)發(fā)，最終外用皮膚屏障修護(hù)乳后癥狀緩解。通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，我們認(rèn)為，口服甲磺酸伊馬替尼前應(yīng)及時(shí)了解患者有無(wú)銀屑病史，該藥誘發(fā)或加重銀屑病可能是自限性的，但出現(xiàn)癥狀后需得到足夠的重視，及時(shí)采取如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、紫外線(xiàn)治療等對(duì)癥措施。再次服藥可導(dǎo)致皮疹復(fù)發(fā)，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功能情況下，可口服甲氨蝶呤，經(jīng)積極治療，仍有機(jī)會(huì)逐漸恢復(fù)口服原劑量的甲磺酸伊馬替尼。必要時(shí)停藥或考慮更換第二代酪氨酸酶抑制劑。關(guān)于甲磺酸伊馬替尼引起銀屑病的具體機(jī)制還不清楚，有待進(jìn)一步研究。

表1 納入分析文獻(xiàn)的基本情況

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Imatinib-induced psoriasis:a case report and literature review

Zhen Yanan1,Xiao Ruixue2,Shi Huiyong1,Han Gang1,Xu Zhongfa1.1Department of Gastrointestinal Surgery;2Department of Pathology,Affliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250031,China

Xu Zhongfa,Email:xzfa2216@126.com;Xiao Ruixue,Email:lich3002@126.com

ObjectiveTo analyze imatinib-induced psoriasis systemically in order to make the clinician achieve a better comprehension.MethodsOne GIST patient with imatinib-induced psoriasis was reported.Combined with the literature,the clinical manifestation,treatment principles and its possible mechanism were summarized.ResultsPsoriasis aggravated or induced by imatinib often appeared in 3 to 8 weeks after taking it.Patients always developed rash on his trunk and limbs or psoriasis nail.Treatment measures include using corticosteroid and ultraviolet therapy or taking methotrexate,and drug withdrawal is required when necessary.After the rash controlled expectedly,it was expected to continue to take imatinib.The second-generation TKIs may be considered as an alternative treatment in patients whose rash break out repeatedly and diffcult to control.Its pathogenesis may be related to the inhibition of T cells and cytokines.Conclusions The psoriasis should be seriously cared during the treatment with imatinib,the treatments for the symptoms and the close observation should be applied in time．It is expected to continue to take imatinib until the symptoms are well controlled.If needed,replace the imatinib with second-generation TKIs.

Gastrointestinal stromal tumors;Imatinib mesylate;Side effects;Psoriasis

2016-05-09）

（本文編輯：姜爭(zhēng)）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.016

山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院級(jí)科技計(jì)劃青年資助項(xiàng)目（No.2014-56）；山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院級(jí)科技計(jì)劃青年資助項(xiàng)目（No.2014-61）；山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生科技創(chuàng)新工程賢助項(xiàng)目

250031 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院外二科1；病理科2

徐忠法，Email：xzfa2216@126.com；肖瑞雪，Email：lich3002@126.com

甄亞男,肖瑞雪,石會(huì)勇,等.甲磺酸伊馬替尼致銀屑病一例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):533-537.