陳慶民呂曉紅李智剛王喜王錫山張恒春范東

?論著?

病理高危因素對I期直腸癌患者預(yù)后的影響

陳慶民1呂曉紅1李智剛1王喜1王錫山2張恒春1范東1

目的探討病理高危因素與I期直腸癌預(yù)后的關(guān)系，從而為臨床提供有益的指導(dǎo)。方法回顧性分析2011年1月至2013年1月期間在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科接受根治性手術(shù)治療且術(shù)后病理回報為I期的直腸癌患者178例，分為有高危因素組和無高危因素組，有高危因素的患者119例，男性60例，女性59例；無高危因素的患者59例，男性33例，女性26例。中位隨訪時間為33個月，并詳細記錄患者的無病生存期。結(jié)果2組患者在性別、年齡、大體類型、分化類型、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、浸潤深度、腫瘤部位等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.480，t=2.023，χ2=2.244，χ2=5.614，t=2.387，χ2=1.590，χ2=3.099，P均＞0.05），2組術(shù)后隨訪時間相同，無高危因素組患者預(yù)后良好無復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，而有高危因素組中出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的病例。有和無高危因素的I期直腸癌患者的無病生存期差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.86，95%CI 0.56～0.97）。淋巴管浸潤、脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯及低分化是影響患者無病生存期的主要因素。結(jié)論對于含有病理高危因素的I期直腸癌患者應(yīng)進行密切隨訪觀察。

直腸腫瘤；預(yù)后；高危因素；TNM I期

結(jié)直腸癌是人類高發(fā)的惡性腫瘤，也是消化道腫瘤疾病中發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別居于第3位和第4位［1］。全球每年被確診為結(jié)直腸癌的患者約120萬例，而這其中有超過半數(shù)的患者直接或間接死于該疾病，而在我國直腸癌占所有結(jié)直腸癌發(fā)病率的50%以上［2］。雖然直腸癌患者預(yù)后與多種因素相關(guān)，但目前評價患者預(yù)后和指導(dǎo)患者治療主要依據(jù)TNM分期，在生存率方面，I期患者5年生存率可達90%以上，而對于Ⅳ期患者僅獲得約10%的生存率［3］。盡管I期患者五年生存率較高，但直腸癌患者基數(shù)較大，所以術(shù)后仍有相當多的一部分患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，這給我們提出了一個具有思考意義的問題，即如何從I期患者中篩選出這類具有高危復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者，以期對該類人群盡早干預(yù)、從而影響疾病進展獲得良好的預(yù)后，本實驗參照結(jié)腸癌Ⅱ期高危因素中的危險因素，來驗證這些高危因素在I期患者中是否起著同樣的作用，以期為病理I期患者提供有效的臨床指導(dǎo)。

資料與方法

一、一般資料

本實驗采用回顧性分析，選取2011年1月至2013年1月期間在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受根治性手術(shù)治療且術(shù)后病理回報為I期的直腸癌患者共178例，對于是否存在高危因素分為高危因素組和非高危因素組2組，其中病理回報有高危因素的患者119例，包括男性60例，女性59例；病理回報不含高危因素的患者59例，包括男性33例，女性26例。對2組患者進行系統(tǒng)隨訪，中位隨訪時間為33個月，并詳細記錄兩組患者的無病生存期。本研究經(jīng)過哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會審核，所有入組患者均簽署知情同意書。

二、病例納入標準及排除標準

納入標準：（1）術(shù)前患者病理明確為直腸癌；（2）經(jīng)手術(shù)完整切除且病理回報為I期患者；（3）術(shù)前及術(shù)后未行輔助放化療者。

排除標準：（1）Ⅱ期及以上直腸癌患者；（2）資料不全和未按時隨訪者。

三、術(shù)后病理檢查

術(shù)后標本裝入病理袋后送病理科，用10%的福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)病理切片，進行HE染色及特殊染色，進行病理學(xué)檢查，確定腫瘤的TNM分期和分化程度及是否含有血管瘤栓、神經(jīng)侵犯和淋巴管浸潤。

四、術(shù)后觀察指標

整理分析患者一般資料，并分析患者的臨床及病理資料：如年齡、性別、術(shù)前血液檢查指標、術(shù)前CEA及CA199情況，術(shù)后病理報告中的腫瘤大體類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（淋巴結(jié)檢出數(shù)目是否大于等于12個）以及血管、淋巴管瘤栓、脈管浸潤情況等。臨床病理依照美國抗癌協(xié)會2009第7版TNM分期執(zhí)行、并觀察其3年無病生存期。

五、術(shù)后隨訪

對入組病例嚴格按照2015年NCCN指南標準進行隨訪，術(shù)后2年每3個月隨訪1次，第3年每半年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、腹部彩超、胸片、CT及電子結(jié)腸鏡，并記錄檢查結(jié)果。術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移通過CT和腸鏡檢查取病理活檢的方式確定。術(shù)后隨訪方式包括電子郵件、微信、電話、信件、門診復(fù)查等。隨訪時間截止至2015年12月。無病生存期是指結(jié)直腸癌患者從術(shù)后起至最后1次隨訪未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的時間。

六、統(tǒng)計學(xué)分析

本實驗采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，收集患者臨床、病理資料，進行統(tǒng)計學(xué)分析，組間及計數(shù)資料比較采用卡方檢驗；計量資料采用t檢驗；通過Kaplan-Meier方法，對隨訪病例資料進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、I期直腸癌患者的臨床資料整理

按照AJCC第七版TNM分期對178例患者的臨床資料整理如下表1。從構(gòu)成比分析統(tǒng)計顯示，無高危因素的I期和伴隨病理高危因素組的患者在性別、年齡、大體類型、分化類型、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、浸潤深度、腫瘤部位水平均無顯著差異（P值均大于0.05）。

二、第七版分期I期直腸癌含不同高危因素術(shù)后生存分析

本實驗共統(tǒng)計178例I期患者，至其隨訪結(jié)束時無復(fù)發(fā)生存者為166例，其中有7例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、4例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)1例。有高危因素組有淋巴管瘤栓（＋）5例，血管瘤栓（＋）4例，神經(jīng)侵犯（＋）2例，低分化1例（表2）。

根據(jù)AJCC第七版TNM分期，本研究中I期直腸癌患者不同高危因素分組DFS曲線如圖1所示。I期無高危因素組［I期（-）］與I組有高危因素組之間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.86，95%CI0.56～0.97），但I期高危組之間差異卻不存在統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.12，95%CI0.89～1.24），所以進一步將不同組分別進行兩兩比較。

表1 I期直腸癌患者臨床資料

表2 I期患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況（例）

對I期（-）組與I期淋巴管（＋）組進行比較，DFS生存曲線亦可見差異（HR=0.68，95%CI0.54～0.79），生存曲線比較見圖2。對I期（-）組與I期血管（＋）組進行比較，DFS生存曲線可見差異（HR=0.77，95%CI0.64～0.88），具體見圖3。對期I（-）組與期I神經(jīng)（＋）組之間進行比較，其DFS曲線存在差異（HR=0.89，95%CI0.64～0.92），生存曲線如圖4所示。對期I（-）組與I期低分化組之間進行比較，其DFS生存曲線存在差異，（HR=0.92，95%CI0.74～0.91）。生存曲線如圖5所示。從生存曲線圖可以看出，4種不同高危因素3年DFS均低于無高危因素組。

圖1 I期直腸癌患者無病生存期

圖2 I期伴淋巴管侵犯陽性和陰性組的無病生存期

圖3 I期有血管瘤栓陽性和陰性組的無病生存期

討 論

進行以治療為目的手術(shù)的I期直腸癌有7.1%的5年復(fù)發(fā)幾率，大多數(shù)為全身復(fù)發(fā)。對于I期患者，研究表明復(fù)發(fā)幾率介于0%和16%之間，與手術(shù)技術(shù)的差異、隨訪時間、回顧性設(shè)計以及大多試驗樣本量有關(guān)。但在我們的研究中表明，盡管患者有著良好的病理分期，但術(shù)后也可能會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。多方面分析顯示：直腸癌患者比結(jié)腸癌患者有更高的復(fù)發(fā)率，同樣對于T2患者來說有更高的復(fù)發(fā)傾向。

圖4 I期伴神經(jīng)侵犯陽性和陰性組的無病生存期

圖5 I期低分化組與陰性組的無病生存期

眾所周知，惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移方式之一為血道轉(zhuǎn)移，本實驗研究表明：含有血管瘤栓的I期直腸癌患者術(shù)后易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移器官為肝臟，這可能是腫瘤細胞沿血管播散造成的，因為有無血管侵犯有時在HE染色標本中很難辨別。如采用Elastica van Gieson染色等彈性纖維染色，就可以在靜脈周圍的癌巢周圍見到明顯的彈性纖維束，從而很容易辨認靜脈是否被侵犯。這可能是脈管的形態(tài)在腫瘤細胞生長過程中受間質(zhì)的影響發(fā)生了不同程度的改變，從而增加了病理檢查的難度，使其檢出率更低，加上不同的醫(yī)療機構(gòu)所采用的檢測方法不同，這使血管侵犯的檢出率具有明顯的差異［4-5］，有實驗研究結(jié)果表明有血管侵犯的患者，術(shù)后易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為20%，另有文獻報道的結(jié)果為9%～34%［6］。隨著檢測方法的不斷更新，以及臨床醫(yī)生觀念上的更新，逐漸填補以往技術(shù)的缺陷，提高其檢出率從而更好地指導(dǎo)預(yù)后［7］。為此、日本東邦大學(xué)進行一項回顧性研究［8］，旨在探討跳躍性血管侵犯與結(jié)直腸癌患者術(shù)后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的關(guān)系，研究表明，在選取的1 868名患者中有20例跳躍性脈管侵犯，其發(fā)生率為1.1%，其中直腸癌患者占的比重較大，并且T分期多為T2，且不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理分級通常為中分化腺癌。跳躍性脈管侵犯常見腫瘤侵及固有肌層和漿膜下層。肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的比例在跳躍性脈管侵犯的患者中明顯增加。由以上可以得出，跳躍性脈管侵犯與結(jié)直腸癌患者術(shù)后是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移有著較為密切的相關(guān)性，所以作者建議把該因素加入到現(xiàn)有TNM分期的T分期系統(tǒng)中，這對提供分期的準確性有著重要意義。本實驗研究結(jié)果表明有血管侵犯的患者術(shù)后易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，與上述報道一致。

在直腸黏膜肌層和黏膜下層存網(wǎng)狀淋巴管，所以淋巴道轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌另一種常見的轉(zhuǎn)移方式之一，這種分布在漿膜下層更為明顯，所以當癌細胞浸潤黏膜肌層和下層時，即可發(fā)生早于其它途徑的轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)于臨床T分期不符的情況，即跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，日本大腸癌規(guī)范指南指出在黏膜肌層的上下可見散在的大小不一的癌病灶。這些癌巢侵及直腸黏膜肌層和黏膜下層的網(wǎng)狀淋巴管時，即可出現(xiàn)早于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況即跳躍性淋巴轉(zhuǎn)移。這可能是早期直腸癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的主要原因之一。淋巴管內(nèi)膜平坦且多被內(nèi)皮細胞覆蓋，少量淋巴細胞和淋巴液存在管腔內(nèi)，但幾乎無紅細胞。而且，淋巴管壁缺乏平滑肌，腫瘤細胞更易長入，此外，對于I期患者存在復(fù)發(fā)的一個可能的解釋是：存在隱匿性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本實驗研究發(fā)現(xiàn)，具有淋巴管瘤栓的患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移4例，在所有高危因素組占比例最高，雖然由于樣本量較小，但這一結(jié)果與之前多項研究相符。之前已經(jīng)有結(jié)論證實，在傳統(tǒng)的組織病理學(xué)檢查中淋巴轉(zhuǎn)移、直徑≤2 mm很可能被忽略，而沒有被檢出。免疫組化和聚合酶鏈式反應(yīng)提高了風(fēng)險監(jiān)測和預(yù)測預(yù)后的水平，尤其是對于那些化療后檢測到淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的患者。直腸腸壁存在肌層神經(jīng)纖維膜和神經(jīng)間內(nèi)膜通道，當癌細胞侵及腸壁時即可延該通道向遠處傳播，所以當腫瘤細胞侵及這一結(jié)構(gòu)時復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就相對提高。本研究僅觀察到2例具有神經(jīng)侵犯高危因素的患者出現(xiàn)遠隔臟器轉(zhuǎn)移，樣本量較少，差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但與無高危因素比，該因素具有增加不良預(yù)后的趨勢。

腫瘤T分期、分化級別低和術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)不足也被視除上述因素外，影響Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后的高危因素；本研究雖未驗證這些因素對I期直腸癌患者的預(yù)后是否有影響，可能于本實驗樣本量少、隨訪時間短相關(guān)，（1）以往有結(jié)果表明腫瘤的T分期可通過侵出腸壁，從而引起腸穿孔而影響患者的預(yù)后，但其本身并非疾病獨立預(yù)后的特異性指標［9］；（2）腫瘤分化程度是否對直腸癌患者的預(yù)后產(chǎn)生影響目前并沒有統(tǒng)一的結(jié)論［10］；（3）淋巴結(jié)送檢數(shù)目由于受到外科醫(yī)師、病理科醫(yī)師主觀影響較大以及不同病理醫(yī)生采用試劑和臨床操作手法的差異，可能使結(jié)果存在一定的偏倚［10］。但淋巴結(jié)送檢數(shù)目不足可導(dǎo)致發(fā)生隱匿轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被遺留在機體中成為影響患者預(yù)后的主要因素。

總之，本研究收集并整理了行根治術(shù)的I期直腸癌患者，術(shù)后病理回報含有上述高危因素的臨床和病理資料，并進行密切隨訪。得出如下結(jié)論：這群患者仍然有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并且大多數(shù)復(fù)發(fā)為全身復(fù)發(fā)，比局部復(fù)發(fā)多。但如果在復(fù)發(fā)之后采取治療，也可以取得較好效果。所以建議對所有的I期直腸癌患者術(shù)后進行密切隨訪，必要時早期干預(yù)及輔助治療以期提高該類患者的預(yù)后。

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Pathological risk factors affect the prognosis of patients with stage I rectal cancer

Chen Qinmin1,Lyu Xiaohong1,Li Zhigang1,Wang Xi1,Wang Xishan2,Zhang Hengchun,Fan Dong1.1Department of General Surgery,The Affliated Hospital of Mudanjiang Medical University,Mudanjiang 157000,China;2Department of Colorectal Surgery,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

Zhang Hengchun,Email:zhanghengchun-92@163.com;Fan Dong,Email:fd58@163.com

ObjectiveTo investigate the effect of pathology risk factors on prognosis of stage I rectal cancer patients.MethodsData of patients with stage I rectal cance from January 2011 to January 2013 in the 2nd Affliated Hospital of Harbin Medical University were retrospectively collected.178 cases were included and were divided into two groups according to the presence of high risk pathological factors.119 cases were defned as high-risk group including 60 males and 59 females,and 59 cases were in non high-risk group,the male cases were 33 and females were 26 respectively.Median follow-up time was 33 months.ResultsThere were no difference in the sex,age,macroscopic type,differentiation,numbers of lymph node,depth of invasion and location （χ2=0.480,t=2.023,χ2=2.244,χ2=5.614,t=2.387,χ2=1.590,χ2=3.099,all P values＞0.05）.No recurrence and metastasis were observed in non-high-risk group while local recurrence and metastasis were observed in high-risk group.There was difference in survival time between two groups(HR=0.86,95%CI 0.56～0.97).Lymph vascular infltration,nervous invasion and low differentiation were the main factors that affected survival.ConclusionClosely follow up should be performed on the high-risk stage I rectal cancer patients.

Rectal neoplasms;Prognosis;Pathological risk factors;TNM Stage I

2016-08-19）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.006

157000，牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院普外一科1；100021 北京，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科2

張恒春，Email：zhanghengchun-92@163.com；范東，Email：fd58@163.com；

陳慶民,呂曉紅,李智剛,等.病理高危因素對I期直腸癌患者預(yù)后的影響[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):484-488.