袁 俐綜述 侯自紅審校

維生素D缺乏對(duì)多囊卵巢綜合征的影響

袁 俐綜述 侯自紅審校

天津市第五中心醫(yī)院（300450）

多囊卵巢綜合征（PCOS）為育齡婦女中常見(jiàn)的內(nèi)分泌異常。盡管目前關(guān)于PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識(shí)，但胰島素抵抗（IR）已成為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制之一。IR是連接PCOS和代謝綜合征（MS）的紐帶，可致PCOS婦女高胰島素血癥、高血糖、高血壓、脂代謝異常、糖尿病及心血管疾病。同時(shí)高胰島素血癥直接刺激垂體分泌黃體生成素，使卵泡膜細(xì)胞增殖，增加雄激素合成，并減少肝臟產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白，從而使游離雄激素增加，致高雄激素血癥。目前許多研究顯示維生素D缺乏對(duì)PCOS表現(xiàn)有一定影響，相比于非PCOS患者，維生素D缺乏在PCOS女性中更為常見(jiàn)，甚至67%～85%的PCOS女性血清25（OH）D＜20μg／L［1－2］。其次，多項(xiàng)研究顯示維生素D缺乏與PCOS的IR、高雄激素血癥、肥胖、月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙和不育等相關(guān)［3］。補(bǔ)充維生素D對(duì)改善PCOS患者月經(jīng)失調(diào)、卵泡發(fā)育及妊娠率有一定的影響［4－5］。

1 維生素D代謝

80%～90%維生素D由皮膚經(jīng)紫外線照射產(chǎn)生，少于10%～20%由食物中攝?。?］。從皮膚或食物來(lái)的維生素D由25羥化酶經(jīng)肝臟代謝為25羥維生素D［25（OH）D］，它是循環(huán)中濃度最高的維生素D衍生物，半衰期長(zhǎng)，不受鈣攝入的影響，故可代表體內(nèi)維生素D的狀況。維生素D需與維生素D受體（VDR）結(jié)合而起作用。研究發(fā)現(xiàn)，VDR除分布于骨骼、甲狀旁腺、腸等鈣相關(guān)器官，也分布于卵巢、子宮、胎盤(pán)、下丘腦、垂體等生殖器官［7］。以上證據(jù)也支持維生素D參與調(diào)解女性生殖過(guò)程［8］。維生素D缺乏在育齡女性中非常常見(jiàn)。研究報(bào)道北美地區(qū)20%～90%生育年齡女性維生素D缺乏［9］。北美內(nèi)分泌學(xué)會(huì)最近修訂的指南界定血25（OH）D值介于30～76μg／L為維生素D充足，20～29.9μg／L為維生素D不足，＜20μg／L為維生素D缺乏［9］。

2 維生素D缺乏對(duì)PCOS婦女胰島素抵抗的影響

IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征。研究證明PCOS患者IR與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)性［10］。Li等［10］隨機(jī)選取25例PCOS患者和27例健康者作對(duì)照，結(jié)果顯示：相對(duì)于非PCOS患者，維生素D缺乏在PCOS女性中更常見(jiàn)（P＝0.047），且PCOS患者血清維生素D濃度與定量胰島素敏感檢測(cè)指數(shù)（QUICKI）呈正相關(guān)（P＝0.038）。QUICKI是目前國(guó)際上公認(rèn)的評(píng)估IR程度的較好指標(biāo)，QUICKI值越小，IR程度則越嚴(yán)重。因此認(rèn)為，PCOS患者的25（OH）D水平與IR程度呈負(fù)相關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示維生素D缺乏可能是導(dǎo)致PCOS患者IR、MS的原因［11］。并且有研究發(fā)現(xiàn)維生素D嚴(yán)重缺乏的PCOS婦女更易發(fā)生IR，它與體質(zhì)指數(shù)（BMI）及腰臀比（WHR）無(wú)關(guān)［10］。以上研究均證實(shí)了低25（0H）D水平與IR有關(guān)。且有研究顯示補(bǔ)充維生素D對(duì)肥胖PCOS患者的IR和胰島素分泌有改善作用［12］。故在治療PCOS同時(shí)檢測(cè)并適量補(bǔ)充維生素D，有望在治療PCOS上取得良好成效，但目前國(guó)內(nèi)就此項(xiàng)目上的研究尚不充分，故需更多大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 維生素D缺乏對(duì)高雄激素血癥的影響

約50%PCOS女性合并雄烯二酮和脫氫表雄酮升高。而維生素D對(duì)高雄激素血癥的影響已經(jīng)被研究證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，BMI值相同的多毛患者維生素D水平低（17μg／L）于對(duì)照組（29μg／L）［13］。P－COS患者25（OH）D水平與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平呈正相關(guān)，與多毛的程度、游離雄激素指數(shù)（FAI）、總睪酮及硫酸脫氫表雄酮（DH EAS）呈負(fù)相關(guān)［10］。

4 維生素D缺乏對(duì)生殖功能的影響

目前維生素D缺乏對(duì)生殖功能的影響越來(lái)越來(lái)越受到人們的關(guān)注。一項(xiàng)非對(duì)照研究顯示：每周給46例PCOS婦女膽骨化醇20 000U共24周，12周以后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D由從（28.0±11.0）μg／L增加至（51.3±17.3）μg／L，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其中14名（30.4%）以前月經(jīng)紊亂的受試者月經(jīng)恢復(fù)規(guī)律，24周后血清25（OH）D增至（52.4±21.5）μg／L，此時(shí)23名（50.0%）以前月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)的受試者月經(jīng)情況得到改善，而且在研究期間16名期待妊娠的女性中4名自然受孕［12］。Ozkan等［14］對(duì)84例行IVF的不孕女性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血清及卵泡液VD濃度高的女性較VD濃度低的著床率及臨床妊娠率明顯升高（P＝0.04）。進(jìn)一步分析顯示卵泡液中25（0H）D濃度每上升1μg／L，臨床妊娠率就提高6%（P＝0.01）。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，188名行IVF女性中血清VD濃度與IVF成功率呈正相關(guān)（P＝0.04）［15］。但維生素D對(duì)PCOS患者行IVF成功率的影響尚無(wú)大樣本的研究數(shù)據(jù)，因此，有必要設(shè)計(jì)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究補(bǔ)充維生素D對(duì)PCOS女性生殖功能的影響。

5 維生素D缺乏對(duì)PCOS患者肥胖及CVD風(fēng)險(xiǎn)

PCOS患者普遍存在IR，胰島素刺激體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存，改變脂蛋白及膽固醇代謝，導(dǎo)致高脂血癥及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。許多研究顯示PCOS婦女的BM I與血清25（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)，肥胖PCOS患者較非肥胖PCOS患者的維生素D水平要低27%～56%［10］。一項(xiàng)對(duì)100名肥胖型和非肥胖型PCOS女性研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS女性血清25（OH）D平均水平較非肥胖型低56.31%，且在肥胖型PCOS女性中血清25（OH）D與HOMA－IR、BMI、WHR，甘油三酯、總膽固醇、脫氫表雄酮水平呈負(fù)相關(guān)［16］。Thomson等［17］對(duì)50例超重或肥胖的PCOS患者采取20周生活方式干預(yù)，觀察季節(jié)性維生素D水平的改變與各項(xiàng)指標(biāo)變化之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)25（OH）D升高越明顯，腰臀比、血膽固醇濃度下降越顯著，因此認(rèn)為通過(guò)改變生活方式提高維生素D濃度，有助于伴有維生素D缺乏的超重或肥胖PCOS患者改善肥胖和降低心血管疾?。–VD）的風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于維生素D的脂溶性，對(duì)于肥胖者而言更多的維生素D被儲(chǔ)存在脂肪組織，故血清維生素D濃度會(huì)受到一定的影響。因而維生素D缺乏對(duì)肥胖的影響尚無(wú)明確定論。

同時(shí)，一項(xiàng)50名維生素D缺乏的PCOS患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，每20天口服維生素D 50 000 U，2個(gè)月后，維生素D缺乏組總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白（VLDL）明顯降低，而對(duì)照組未見(jiàn)明顯影響［18］。一項(xiàng)開(kāi)放試驗(yàn)給12名肥胖且維生素D缺乏的PCOS患者，每天補(bǔ)充維生素D 3533U、鈣530mg，共計(jì)3個(gè)月，結(jié)果被試者睪酮、雄烯二酮明顯下降，血壓也明顯下降［19］。維生素D不足增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［20］。Sathyapalan等［21］的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示：阿伐他丁對(duì)PCOS患者IR、高雄激素血癥有一定改善。有研究顯示，增加日照能夠增加25（OH）D預(yù)防冠心病，堅(jiān)持食用富含25（OH）D的魚(yú)油和魚(yú)也可以預(yù)防冠心病［22］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示：40名PCOS患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（予阿伐他汀20mg／d）和對(duì)照組（安慰劑），3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)組維生素D濃度較對(duì)照組明顯升高（P＝0.02）［21］。從以上證據(jù)推測(cè)阿伐他汀通過(guò)維生素D實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管疾病的治療。

綜上所述，25（OH）D低水平與PCOS患者IR、月經(jīng)失調(diào)、生殖、高雄激素血癥、肥胖及CV D發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。補(bǔ)充維生素D在PCOS的治療中有重要作用。結(jié)合內(nèi)分泌實(shí)踐指南委員會(huì)及美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（IOM）建議［23－24］，對(duì)于維生素D的補(bǔ)充總結(jié)如下：基于維生素D對(duì)骨健康的基礎(chǔ)需要，血漿25（OH）D水平至少要達(dá)到20μg／L。18～70歲者要維持血漿25（O H）D＞30μg／L，需攝入維生素D1500～2000U／日，個(gè)人可耐受最高日攝入量為10 000U，該劑量同樣也適用于孕婦和哺乳期女性。一些專家甚至建議補(bǔ)充更高劑量，例如50 000U／周連續(xù)8周，結(jié)果證實(shí)如此大劑量補(bǔ)充維生素D也是安全的［7］。但到目前為止，對(duì)于維生素D的補(bǔ)充尚無(wú)統(tǒng)一界定，也沒(méi)有針對(duì)PCOS患者維生素D補(bǔ)充劑量的大樣本數(shù)據(jù)。

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［責(zé)任編輯：張 璐］

2015－12－04

2016－11－06