蘇　勝

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院暨柳州市工人醫(yī)院，柳州 545005)

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糖尿病腎病早期診斷的研究進(jìn)展

蘇勝

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院暨柳州市工人醫(yī)院，柳州 545005)

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病；早期；診斷

在過去幾年中，包括我國在內(nèi)的大多數(shù)國家糖尿病患者總數(shù)呈穩(wěn)步增加趨勢[1]，糖尿病已被描述為心血管疾病、視網(wǎng)膜疾病、腎病的催化劑。我國40～60歲人群糖尿病患病率達(dá)11.5%[2]，糖尿病腎病(DN)是糖尿病腎臟疾病的首要病因，20%～40%糖尿病患者同時(shí)患有DN，盡管有明確的篩查建議、指南，但診斷仍然不足[3]。DN大多起病隱匿，但出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已不可逆轉(zhuǎn)。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療至關(guān)重要?，F(xiàn)就DN早期診斷做一綜述。

1DN流行病學(xué)和病理生理學(xué)

預(yù)計(jì)20年間將會增長約3億DN患者，其中非裔美國人、亞洲人和美國原住居民患病率高于白種人。其獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：血糖控制不佳、高血壓病、吸煙、發(fā)病年齡[4]。DN迅猛的增長趨勢最終將導(dǎo)致終末期腎臟疾病(ESRD)數(shù)量的增長。據(jù)de Boer等人統(tǒng)計(jì)，44%新發(fā)的終末期腎臟疾病患者中6%歸因于1型糖尿病，38%歸因于2型糖尿病[3]。DN是以腎小球肥大、瞬間高濾過、蛋白尿、腎纖維化，最終發(fā)展為腎小球?yàn)V過率(GFR)降低為主要表現(xiàn)的慢性疾病狀態(tài)[5]。高血糖癥似乎是腎小球受到進(jìn)行性破壞的驅(qū)動力。血糖長期過高導(dǎo)致了高級糖基化產(chǎn)物合成、高濾過和腎小球肥大。此外，腎小球血流動力學(xué)的改變，機(jī)械應(yīng)變和剪切應(yīng)力導(dǎo)致許多細(xì)胞因子，促炎癥標(biāo)志物和生長因子刺激的若干個(gè)氧化應(yīng)激途徑的激活[3]，最終導(dǎo)致蛋白尿的進(jìn)行性發(fā)展、腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降、血管活性和炎性細(xì)胞因子的進(jìn)一步釋放，間質(zhì)纖維化加重和腎小管萎縮。

2早期DN的發(fā)病新機(jī)制

在DN的傳統(tǒng)理論中，病理變化進(jìn)行性發(fā)展，但很長時(shí)期臨床上卻無蛋白尿、高血壓和腎小球?yàn)V過率受損的證據(jù)[6]，但很大比例的患者因腎高濾過繼發(fā)腎小球損傷，腎小球內(nèi)壓力升高，進(jìn)行性微量白蛋白尿和進(jìn)行性腎小球?yàn)V過率下降，最終導(dǎo)致終末期腎病[7]。腎小球高濾過是糖尿病最早的血流動力學(xué)異常，能反映微量白蛋白尿和下降的腎小球?yàn)V過率，是DN風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素。腎小球高濾過不僅在DN的發(fā)病機(jī)制中存在爭議，而且在臨床上仍難以用目前采用的腎小球?yàn)V過率推算公式評估、計(jì)算。微量白蛋白尿的出現(xiàn)通常是DN最早的臨床癥狀，但在過去幾年中，1型糖尿病早期DN理論遭到了質(zhì)疑，有學(xué)者認(rèn)為微量白蛋白尿并不一定意味著漸進(jìn)性腎病，并有可能回歸到無白蛋白尿狀態(tài)[8]。早期進(jìn)行性腎功能下降定義為腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)每年下降超過3.3%或3 ml/(min·1.73 m2)[9]。早期進(jìn)行性腎功能下降常常先于微量白蛋白尿出現(xiàn)，被認(rèn)為比微量白蛋白尿更能預(yù)測腎功能受損的進(jìn)展[10]。不幸的是，對導(dǎo)致早期腎小球?yàn)V過率下降的決定因素目前的了解還是有限的。最近發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物的加工修飾，包括血清尿酸[11]和胰島素敏感性[12]，通過監(jiān)測微量白蛋白尿和/或早期GFR下降，為防止DN提供更有效的方案。

3早期診斷DN

3.1蛋白尿的檢測在血清肌酐有任何變化之前，DN最早的一項(xiàng)特征性變化是蛋白尿的出現(xiàn)。蛋白尿是繼發(fā)于腎小球變化的病理白蛋白排泄到尿液。在大部分慢性腎臟疾病中，蛋白組分能敏感反映腎小球通透性，一旦出現(xiàn)蛋白尿，則推薦篩查其形態(tài)、成分。美國糖尿病協(xié)會和國際腎臟病協(xié)會推薦每年檢測蛋白尿，估計(jì)腎小球?yàn)V過率，以識別和監(jiān)控DN[13，14]。微量白蛋白尿的定義為尿白蛋白排泄率(AT)≥20 μg/min，或者白蛋白肌酐比(ACR)≥30 mg/g，并且兩者都與糖尿病腎小球基底膜擴(kuò)張有關(guān)[15]。識別早期DN的另一種很有前途的方法是應(yīng)用尿蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)。由于許多蛋白質(zhì)標(biāo)志物在尿液中保持足夠長的時(shí)間，可用于可靠的多肽分析，蛋白質(zhì)組學(xué)已發(fā)展成為新興領(lǐng)域、可用于深入的、可利用的、非侵入性的新型生物標(biāo)志物。尿蛋白質(zhì)組學(xué)和DN之間的關(guān)聯(lián)已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。在糖尿病患者中，尤其是進(jìn)行性腎功能衰竭患者中，急性高血糖癥和腎濾過與炎性細(xì)胞因子/趨化因子(如，IL-6，IL-8，IP-10，MCP-1)尿中排泄量增加密切相關(guān)聯(lián)[16]。

3.2腎小球?yàn)V過率的評估目前國際上采用的最先進(jìn)的估算成人腎小球?yàn)V過率公式是慢性腎病流行病學(xué)合作者(CKD-EPI)開發(fā)的公式：CKD-EPI肌酐方程、CKD-EPI胱抑素C方程、CKD-EPI肌酐聯(lián)合胱抑素C方程[17]，而兒童和青少年則采用肌酐聯(lián)合胱抑素C方程[18]。對于腎功能正常的糖尿病患者，基于胱抑素C方程比基于肌酐方程能更準(zhǔn)確、更快地檢測腎小球?yàn)V過率的下降。與基于肌酐估算的腎小球?yàn)V過率比較，基于胱抑素C(CysC)估算腎小球?yàn)V過率的快速下降常常與心血管并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)和高死亡率相關(guān)聯(lián)[19]，通過基于胱抑素C估算腎小球?yàn)V過率似乎能更好地預(yù)測糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥[20]。目前公認(rèn)CysC是衡量腎小球?yàn)V過能力的一個(gè)重要指標(biāo)，可作為腎功能早期損傷的判定指標(biāo)[21]。盡管胱抑素C優(yōu)于肌酐，但是，和尿白蛋白排泄的測量一樣，聯(lián)合血清肌酐和胱抑素C估算腎小球?yàn)V過率仍然是不完善的。CKD-EPI的腎小球?yàn)V過率估計(jì)值方程尚未應(yīng)用于估算GFR>80 ml/(min·1.73 m2)人群中?？傮w而言，與CKD-EPI肌酐方程比較，CKD-EPI胱抑素C方程被認(rèn)為是受年齡和體重偏差較小的測量方式。胱抑素C能更準(zhǔn)確地反映與糖尿病患者的腎小球?yàn)V過率，這使它更多地被應(yīng)用于糖尿病患者腎小球?yàn)V過率的估算。當(dāng)估算的腎小球?yàn)V過率>9 ml/(min·1.73 m2)，CKD-EPI胱抑素C方程和CKD-EPI肌酐方程估算的腎小球?yàn)V過率一致性低于56%[22，23]。CKD-EPI肌酐聯(lián)合胱抑素C方程的準(zhǔn)確性、估算能力高于CKD-EPI胱抑素C方程、CKD-EPI肌酐方程[24]。

菊粉清除率是評估腎小球?yàn)V過率的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用是不切實(shí)際的。迫切需要改進(jìn)的方法以便于容易、準(zhǔn)確地測量超濾過狀態(tài)人群的腎小球?yàn)V過率以及腎功能變化。20世紀(jì)70年代，核醫(yī)學(xué)技術(shù)取代了菊粉清除方法。對于腎小球?yàn)V過率高于20～30 ml/(min·1.73 m2)的慢性腎病患者，同位素清除率(iGFR)已能與菊粉清除試驗(yàn)相媲美。外源性標(biāo)記包括碘-125、碘酞酸鹽和碘海醇。在歐洲，鉻-51乙二胺四乙酸(51鉻EDTA)是使用最廣泛的確定腎小球?yàn)V過率的方法，而在北美，99m锝二乙三胺五乙酸(99Tcm-DTPA)則是最常用的確定腎小球?yàn)V過率的方法。盡管一些研究觀察到鉻-51乙二胺四乙酸與99m锝二乙三胺五乙酸之間的系統(tǒng)差異，但這些差異很小，而99m锝-DTPA(99Tcm-DTPA)被推薦為可以代替鉻-51乙二胺四乙酸。99Tcm-DTPA可用于腎小球?yàn)V過率的評估，是因?yàn)樗耆?jīng)腎小球?yàn)V過，無腎小管分泌或再吸收。99Tcm-DTPA腎圖中，無須血或尿取樣即可計(jì)算腎小球?yàn)V過率。腎動態(tài)顯像Gates法簡單易行、性價(jià)比高、重復(fù)性好，因此是常規(guī)設(shè)置中最常使用的方法。

3.3中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)的檢測NGAL是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的一個(gè)非常重要的成員，能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)、再生，是腎功能能夠恢復(fù)的保護(hù)性因子。文獻(xiàn)報(bào)道，在糖尿病腎病的早期，即出現(xiàn)NGAL隨尿微量白蛋白水平增高而增高的現(xiàn)象，因此，NGAL不僅可以早期診斷DN，還可監(jiān)測其發(fā)展的情況[25，26]。

4小結(jié)

早期發(fā)現(xiàn)DN，適當(dāng)?shù)暮Y選和管理可以更好地減輕DN對社會和醫(yī)療保健的影響。選擇適用于我國人群早期DN患者腎小球?yàn)V過率的預(yù)測方法仍需大樣本及多方面的研究驗(yàn)證。

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(編輯：梁明佩)

(收稿日期：2015-12-20修回日期：2016-04-26)

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.02.026

作者簡介：蘇勝，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：內(nèi)分泌學(xué)。E-mail:lzss-1229@163.com