李　輝　康品方　宣　玲　張　恒　王洪巨

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管科，安徽　蚌埠　233004)

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核因子-κB信號通路與缺血性心臟病關(guān)系的研究進展

李輝康品方宣玲張恒王洪巨

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管科，安徽蚌埠233004)

〔關(guān)鍵詞〕核因子-κB信號通路;缺血性心臟??；炎癥反應(yīng)

缺血性心臟病(IHD)早已被證實有多重炎性反應(yīng)的有效參與，而核因子(NF)-κB信號通路又是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細胞增殖、細胞凋亡和腫瘤發(fā)生的核心。因此認識NF-κB與IHD的關(guān)系，對預(yù)防、診斷和治療IHD至關(guān)重要，而NF-κB在其中的調(diào)控作用又十分復(fù)雜，隨著對NF-κB的深入研究，如何利用調(diào)控其信號通路從而達到降低IHD危害的目的是一個亟待解決的問題，同時也成為防治IHD的重要靶點。

1NF-κB的結(jié)構(gòu)與功能

NF- κB是1986年Sen等〔1〕通過運用凝膠電泳遷移率的檢測方法在B細胞核抽提物中首次發(fā)現(xiàn)的一種核蛋白因子。NF- κB 蛋白是由一系列結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成，能夠在細胞質(zhì)與細胞核中穿梭，通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達發(fā)揮生理作用。哺乳動物NF- κB/Rel家族共包含五種蛋白質(zhì)分子：p65/RelA，RelB，C-Rel，p50/NF- κB1 ，p 52/NF-κB2。p65、cRel 和RelB 分別含有N端Rel同源區(qū)(RHD)及C端反式激活結(jié)構(gòu)域(TD)，其中核定位序列(NLS)位于RHD的C末端，具有與 DNA 結(jié)合、促進亞基聚集及發(fā)揮核易位的作用；而TD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。NF-κB以二聚體形式存在，其最常見的形式是 p50/p65 異源二聚體，控制著大多數(shù)NF-κB上調(diào)基因的表達，也是最初的炎性反應(yīng)介質(zhì)〔2〕。NF- κB調(diào)控著大約200個目標基因，其中，大多數(shù)參與調(diào)控炎癥的相關(guān)因子以及在激活炎癥遞質(zhì)反應(yīng)中起重要作用〔3〕。NF- κB 在細胞質(zhì)中以無活性的狀態(tài)存在，其抑制單位IκB與NF-κB結(jié)合，覆蓋NLS從而阻滯NF-κB向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運，使NF-κB失活。當細胞受炎性因子、細胞脂多糖、I/R損傷等因素的作用時，IkB快速發(fā)生泛素化，進而從失活的NF-κB中解離下來，暴露出p50亞基及p65亞基的活性位點，使其重新表現(xiàn)出活性，發(fā)揮調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用。

2NF- κB 的相關(guān)分子機制

NF-κB為一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，可以被不同的激活因子激活，根據(jù)其作用機制可以分為3種，包括有經(jīng)典途徑、旁道途徑及前體蛋白p105相關(guān)的活化途徑〔4〕：① 經(jīng)典途徑指由腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β等這類細胞因子觸發(fā)，刺激因子產(chǎn)生的特異性物質(zhì)與其跨膜受體結(jié)合〔5〕，引起這些細胞因子的空間構(gòu)象發(fā)生了改變，最終將外源性信號傳遞至 IκB 激酶復(fù)合體。IκB激酶復(fù)合物由此被激活，發(fā)生磷酸、泛素化，經(jīng)此導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)改變后被 26S 蛋白酶依次裂解，然后NF- κB二聚體解離活化，釋放后由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移入核中，在核內(nèi)同多種致活基因的啟動子部位緊密結(jié)合，進而啟動或調(diào)控這些基因的表達〔6〕。②旁路途徑是指由少數(shù)刺激因子誘導(dǎo)激活，受體和配體結(jié)合激活NIK，然后IKK1直接被激活的NIK激活并磷酸化，NF-κB又被激活的IKK1磷酸化并進一步裂解，形成P50，并和RelB以二聚體形式轉(zhuǎn)移到核中對相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。③前體蛋白P105相關(guān)的活化途徑是指該途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由p50的前體蛋白 p105介導(dǎo)，無關(guān)IkBα、IkBβ、IkBγ。該通路p105的活化主要依賴IKK復(fù)合體的誘導(dǎo)，在此過程中p105通過泛素化成功降解釋放具有活性的P50二聚體，然后移位至核內(nèi)對這些基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。在IHD中，眾多的刺激因素，如缺氧、活性氧(ROS)、前炎性因子、細胞因子等共同作用于這三種活化途徑，從而誘發(fā)病變區(qū)域內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

3NF- κB與血管粥樣斑塊的形成

3.1NF- κB與血管內(nèi)皮細胞的損傷受到各種刺激因子作用的血管內(nèi)皮細胞(VECs)在動脈粥樣硬化形成的早期，以急性滲出性炎癥為主，血管產(chǎn)生了局部炎癥反應(yīng)。導(dǎo)致其細胞內(nèi)NF-κB通路的激活，調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，使細胞黏附因子(ICAM)-1、血管細胞黏附分子(VCAM)-1，趨化因子〔單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、IL-8、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白(IP)-10〕，生長因子及凋亡相關(guān)蛋白等表達增強，誘發(fā)并放大了炎性反應(yīng)〔7，8〕；其中ICAM-1在白細胞對管壁內(nèi)皮細胞的黏附過程中起到關(guān)鍵作用，隨后造成血管壁的損傷和功能障礙；同型半胱氨酸在循環(huán)血液中升高，通過激活NF-κB促進C反應(yīng)蛋白、IL等炎性細胞因子的分泌，加重了單核細胞在早期粥樣斑塊內(nèi)浸潤，有助于斑塊的形成〔9〕；循環(huán)血液中的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及其氧化物ox-LDL具有致炎作用，Yurdagul等〔10〕證實ox-LDL可以誘發(fā)NF-κB活性、促炎基因的表達和單核細胞在早期斑塊內(nèi)的積聚，加速斑塊的形成，同時參與動脈斑塊下一步的炎性反應(yīng)；成小鳳等〔11〕通過用阿托伐他汀鈣抑制巨噬細胞吞噬ox-LDL減少了泡沫細胞的形成，而其作用機制被證實是通過調(diào)節(jié)NF-κB通路的活性程度實現(xiàn)的。

血管粥樣斑塊的形成又是一個慢性增生性炎性反應(yīng)過程，NF-κB信號通路的大量激活，加速了斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)的進程，致使血管中層平滑肌細胞(VSMCs)大量增生及細胞外基質(zhì)的過度合成，導(dǎo)致血管壁上粥樣斑塊突向管腔，造成血流的降低。

3.2NF- κB與粥樣斑塊的穩(wěn)定性急性冠脈綜合征(ACS)的危險因素主要取決于粥樣斑塊的穩(wěn)定程度；斑塊內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)是粥樣斑塊不穩(wěn)定的顯著因素，功能紊亂的冠狀動脈內(nèi)皮細胞所釋放的趨化因子(MCP-1、IL-8、IP-10)，使包括單核細胞及淋巴細胞等炎性細胞被召集，并且促進巨噬細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶類，這些因素都導(dǎo)致了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，既往的研究證實基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是導(dǎo)致粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵因素，其主要機制是裂解粥樣斑塊表面的基質(zhì)纖維帽，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的形成〔12，13〕。近期有研究發(fā)現(xiàn)，溶血磷脂酸(LPA)可以通過ERK1/2信號通路促進轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性，進而上調(diào)MMP-9的表達，加重了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性。高靈利等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定軟斑組血清中 NF-κB 比穩(wěn)定性硬斑組明顯增高，且隨著人體頸動脈斑塊的從無到有，從硬斑到軟斑，NF-κB含量逐漸遞增。而這一作用可能與 NF-κB 能與靶基因的啟動子或增強子 κB 位點結(jié)合、誘發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，活化的 NF-κB 誘導(dǎo)大量炎癥因子過度表達，促進斑塊纖維帽中平滑肌細胞大量凋亡。Liu等〔15〕研究證實在 NF-κB信號通路基因表達活動中，CARM-1在急性冠脈綜合征病理過程中起到關(guān)鍵的作用，并可以誘發(fā)粥樣斑塊的不穩(wěn)定性；CARM-1作為一個輔助激活蛋白促進 NF-κB從屬性基因的表達，誘發(fā)一些趨化因子，如IP-10、MCP-1、IL-8等使粥樣斑塊的不穩(wěn)定性增加；而在其隨后的研究中還發(fā)現(xiàn)，橄欖油中的抗氧化劑多酚類物質(zhì)羥基酪醇(HT)可以通過抑制 NF-κB信號的轉(zhuǎn)錄，減少MMP-9的釋放及單核細胞在斑塊內(nèi)的侵襲，從而起到穩(wěn)定斑塊、保護心肌的作用〔16〕。

4NF-κB與ACS的形成

炎性過程在ACS形成過程中起關(guān)鍵性的作用，斑塊內(nèi)炎性細胞、炎性物質(zhì)可能會導(dǎo)致斑塊破裂或糜爛,成為誘發(fā)閉塞性血栓形成的促發(fā)因素〔17〕。VCAM-1 誘導(dǎo)的炎癥細胞可以作用于已成形的粥樣硬化斑塊中除泡沫細胞外的其他細胞及間質(zhì)成分，增加了斑塊的不穩(wěn)定性而誘發(fā)斑塊破裂〔18〕。 同時血漿中sVCAM-1可能通過促進NF-κB的活化而導(dǎo)致各種促粥樣硬化的細胞因子和趨化因子的生成,最終促進了ACS的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，ACS患者的血管內(nèi)皮細胞中TLR2,NF-κB 及 IL-6這些與炎癥活動調(diào)節(jié)有關(guān)的信號通路或細胞因子的mRNA水平明顯偏高〔19〕；值得注意的是NF-κB通路的活化可以促進 TNF-α，ICAM-1、VCAM-1、MCP-1、IL-8、IP-10、ICAM等的產(chǎn)生，同時TNF-α、IL-1等又通過刺激NF-κB通路活化，形成聯(lián)級放大效應(yīng)，加重了斑塊區(qū)域的炎性反應(yīng)，誘發(fā)ACS的形成。Zeng等〔20〕在復(fù)制家兔心肌缺血/復(fù)氧模型的實驗中觀測到在缺血再灌注損傷心肌區(qū)域，產(chǎn)生大量活性氧ROS，從而激活NF-κB信號通路，通過增強自噬基因介導(dǎo)心肌細胞自噬作用，加重心肌損傷。Cirillo等〔21〕研究證實血管活性因子Apelin-13可能通過激活G蛋白轉(zhuǎn)錄因子NF-κB軸，從而提高組織因子的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，增加組織因子對ACS的效應(yīng)；既往研究表明，組織因子可以通過促進受損冠脈內(nèi)皮細胞的血栓形成參與ACS一系列的反應(yīng)過程，但其分子機制尚未完全清楚。當心臟微血管內(nèi)皮細胞收到缺血、缺氧時，通過激活NF-κB通路，促進趨化因子CXCL10基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)炎癥、參與心肌梗死的病理過程〔22〕。

眾所周知，NF-κB 參與促炎、抗凋亡過程，同時NF-κB還具有抗壞死的作用，最近研究證實胰島素正是通過降低IκB的水平、促進P65亞基的磷酸化、增加P65的轉(zhuǎn)錄等一系列調(diào)控NF-κB通路的方式，在缺血性心肌細胞中發(fā)揮抗心肌壞死作用，而當加入NF-κB抑制劑BAY 11-7082 后，上述效應(yīng)消失〔23〕。在復(fù)制大鼠持續(xù)性冠脈阻滯模型中，研究者檢測到共有656個基因發(fā)生變異性調(diào)節(jié)，其中由NF-κB依賴基因有254個，134個基因表現(xiàn)為上調(diào)、120個基因表現(xiàn)為下調(diào)。而NF-κB的調(diào)節(jié)水平在2 h后開始，3～4 h達峰。NF-κB通過上調(diào)熱休克蛋白70.1在最初的冠脈阻滯模型中，起到保護心肌細胞、抗細胞凋亡的作用〔24〕。編碼P50亞基的NF-κB1基因調(diào)控著體內(nèi)重要的抗炎蛋白P50，P50蛋白通過抑制前炎性趨化因子TNF-α、IL-12,刺激抗感染趨化因子IL10的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗感染作用，在對1140漢族患有冠心病的成年人研究中，發(fā)現(xiàn)當NF-κB基因起始區(qū)域發(fā)生突變時(NFKB1-94 ins/del ATTG)，不僅影響P50蛋白的合成，同時會增加人體發(fā)生冠心病的風險〔25〕。

當對IHD恢復(fù)血流灌注或心臟移植后，仍然不能避免心肌細胞的損傷，此過程稱之為缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注損傷的分子機制是由于缺血的心肌細胞恢復(fù)血流后發(fā)生的氧化應(yīng)激通過一系列信號途徑激活NF-κB,使心肌細胞的過度炎性反應(yīng)，導(dǎo)致循環(huán)血液中中性粒細胞及吞噬細胞等炎性細胞在受損的心肌細胞內(nèi)募集，促進炎性細胞因子的大量分泌。有研究者也證實運用內(nèi)源性PPAR-γ配體及環(huán)格列酮干預(yù)缺血再灌注損傷模型，可以降低心肌炎性面積、減輕心肌損傷程度，該過程是抑制NF-κB活性，減少了中性粒細胞的滲出及炎性因子IL-6、IL-1β的產(chǎn)生，從而減輕了相應(yīng)心肌的炎性反應(yīng)〔26〕。近期的研究還發(fā)現(xiàn)，在缺乏TLR-3的大鼠模型體內(nèi)，缺血再灌注損傷并未誘導(dǎo)使NF-κB活性增加。TLR-3在急性心肌梗死及缺血再灌注損傷中扮演重要角色，其分子機制可能與激活了NF-κB信號通路及細胞凋亡信號有關(guān)，而調(diào)整TLR-3可能成為改善心臟病人心肌損傷的有效途徑〔27〕。三七皂甙R1同樣可以通過抑制P65蛋白及其前提蛋白的水平，起到抗心肌缺血再灌注損傷的效果〔28〕。

5NF-κB對IHD治療的影響

近年來關(guān)于阻斷 NF-κB通路保護心肌細胞的研究得到關(guān)注；目前對 IκB 的蛋白酶體降解的特異性抑制劑治療已顯示了良好的效果，可以有效阻止NF-κB的激活。此外，如吡咯烷二硫代氨基甲酸抗氧化劑、維生素C、E或阿司匹林已廣泛用于心臟損傷的研究。

在缺血后藥物處理，發(fā)揮保護心肌細胞的作用中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑與他汀類藥物成為近期研究的熱點之一，其主要機制可能通過NF-κB的減少在心臟疾病中表現(xiàn)出有益的效果。替米沙坦可以通過NF-κB和TGFβ信號通路調(diào)控急性心肌缺血的炎性反應(yīng)和后期預(yù)防梗死后心肌的纖維化〔29，30〕；Cao等〔31〕運用AGEs抑制劑吡哆胺干預(yù)的MI組可以顯著降低大鼠心肌梗死邊界區(qū)域心肌細胞的NF-κB活性，降低其炎性因子的分泌水平，進而減少心肌梗死面積；心肌梗死中，心肌細胞的自噬作用是重要的抑制心肌重塑的機制，其通過自噬作用增強劑抑制NF-κB的活動、減輕了心肌梗死區(qū)域的炎性反應(yīng)〔32〕。這些結(jié)果均提示NF-κB信號通路在ACS的治療中起到重要作用。

在中藥抗心肌缺血治療中，植物人參提取物人參皂甙Rb3具有保護心肌細胞，抗IHD的作用。其具體機制可能是通過阻滯p65亞單位轉(zhuǎn)錄及IκB的磷酸化，抑制NF-κB信號途徑，從而減低炎性因子IL-6,TNF-α,MCP-1,MMP-2 和 MMP-9等的表達有關(guān)〔33〕。有研究者復(fù)制冠心病大鼠模型時，運用丹芪滴丸干預(yù)的冠心病組比單純冠心病組，NF-κB活性明顯降低，前炎性反應(yīng)因子及游離的活性脂質(zhì)物質(zhì)含量也下調(diào)，最終達到改善冠心病遠期預(yù)后的目的〔34〕。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的模型中，運用蒽貝素及鼠尾草酸預(yù)先處理后，可以下調(diào)NF-κB活性水平，抑制細胞凋亡，發(fā)揮心肌保護作用〔35〕。

目前，IHD的藥物治療，存在著聯(lián)合用藥、藥物副反應(yīng)等眾多問題，有鑒于此，基因治療IHD在心肌血運重建、抗心肌纖維化、抗心肌凋亡方面，提供一種更好的選擇。NO是擴張血管、保護心肌細胞的信號分子，其有效作用機制是內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的產(chǎn)生，有研究發(fā)現(xiàn)通過增強eNOS基因的轉(zhuǎn)錄水平，可以降低TGF-β1,p27 及NF-κB蛋白，抑制細胞凋亡、縮小心肌細胞纖維化的范圍〔36〕。

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〔2015-10-20修回〕

(編輯滕欣航)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81550036)；蚌埠醫(yī)學院科技發(fā)展基金(Bykf 13A16)；蚌埠醫(yī)學院研究生創(chuàng)新課題(Byycxz1503)

通訊作者：王洪巨(1966-)，男，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病臨床研究。

〔中圖分類號〕R363.2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3051-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.107

第一作者：李輝(1989-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病的臨床及基礎(chǔ)研究。