朱奕潼　鐘　遠(yuǎn)　(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科，上?！?00233)

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正常腦老化與阿爾茨海默病的聯(lián)系及早期識別

朱奕潼鐘遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科，上海200233)

〔關(guān)鍵詞〕阿爾茨海默病;腦老化;早期診斷;影像學(xué);蛋白質(zhì)組學(xué)

第一作者:朱奕潼( 1989－)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究。

阿爾茨海默病( AD)易發(fā)于65歲以上的老年人，隨著年齡增長患病率不斷升高〔1〕。預(yù)計到2050年全球每85人就有一人罹患本病〔2〕。人們普遍認(rèn)為健康老年人與出現(xiàn)漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀的AD患者是兩類相互獨立，差異顯著的群體。然而，越來越多的證據(jù)表明二者具有相互重疊的臨床和神經(jīng)病理特征、相似的病因和發(fā)病機制〔3，4〕。本文就正常腦老化與AD的聯(lián)系及早期識別作一綜述。

1正常腦衰老與AD的病因和發(fā)病機制

1. 1自由基與線粒體衰老學(xué)說衰老學(xué)說中最具影響力的就是美國學(xué)者Harman 1956年提出的自由基學(xué)說及Miquel和Cowoker 1980年提出的線粒體假說。機體氧化代謝產(chǎn)生自由基，含未配對電子的分子對機體DNA、細(xì)胞和組織造成傷害。機體可吸收自由基并修復(fù)損傷，但隨著機體防御能力的日趨減弱，疾病的威脅也與日俱增〔5〕。線粒體是產(chǎn)生自由基最主要的亞細(xì)胞器，過多的自由基能造成多種DNA損傷。大量證據(jù)表明線粒體DNA( mtDNA)的損傷是衰老的決定性因素，氧化性mtDNA聚集在一定程度上增加了散發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險〔6〕。在AD模型中還發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物Ⅳ活性下降，抗氧化酶活性增加，線粒體膜電位下降和病理性的鈣超載。正常腦衰老過程中，同樣也存在輕微持續(xù)性能量生成下降及能量需求增加。若這種狀態(tài)持續(xù)存在，可導(dǎo)致腦細(xì)胞代謝失調(diào)，成為散在遲發(fā)型AD的危險因素。

1. 2端粒衰老學(xué)說端粒是攜帶基因的一種染色體末端結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞的每一次分裂中維持染色體的穩(wěn)固，但端粒的長度在此過程中逐漸縮短。當(dāng)端粒足夠短的時候，細(xì)胞便無法分裂而走向死亡。經(jīng)典理論認(rèn)為，當(dāng)端粒縮短到一定程度(臨界長度)時，細(xì)胞便不再分裂，因此端?？勺鳛橐豁椉?xì)胞衰老的標(biāo)志。這可以解釋衰老的許多問題，包括肌力下降，皺紋產(chǎn)生及免疫力減退等。有研究表明端粒長度的縮短與AD發(fā)病有關(guān)，通過干擾認(rèn)知功能、淀粉樣蛋白的形成及tau蛋白磷酸化在炎癥和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用從而影響AD的病程〔7〕。Panossian等〔8〕發(fā)現(xiàn)AD患者外周血有核細(xì)胞的端粒短于同年齡對照組，T細(xì)胞端粒長度(非B細(xì)胞及單核細(xì)胞)與簡明精神狀態(tài)檢測( MMSE)得分相關(guān)，與促炎癥因子腫瘤壞死因子( TNF)－α含量呈負(fù)相關(guān)，提示端粒的縮短可能通過降低機體免疫功能而影響AD的發(fā)病。

1. 3神經(jīng)細(xì)胞凋亡和糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞毒性作用神經(jīng)內(nèi)分泌理論認(rèn)為神經(jīng)元和相關(guān)激素的功能消耗是衰老的根本原因〔9〕，隨著年齡增長，海馬神經(jīng)元脫失越多，則血漿糖皮質(zhì)激素濃度越高。下丘腦－垂體－腎上腺軸( HPA)是衰老的主要調(diào)控者。研究〔10〕表明HPA軸與AD密切相關(guān)。海馬是淀粉樣蛋白及神經(jīng)纖維纏結(jié)( NFT)等神經(jīng)退變性病變形成的主要部位，參與腎上腺－垂體系統(tǒng)的負(fù)反饋調(diào)控，抑制腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素。過度激活的HPA軸產(chǎn)生過量皮質(zhì)醇可導(dǎo)致海馬體積萎縮，加劇認(rèn)知能力衰退〔10〕。

1. 4脂代謝和糖代謝異常脂代謝異常引起的高脂血癥可促使腦動脈硬化，加速大腦衰老。載脂蛋白( Apo) E基因型是目前所知的散發(fā)和遲發(fā)型AD最大危險因子，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的膽固醇運載體，又是極低密度脂蛋白( VLDL)的組成成分。ApoE與AD密切相關(guān)，基因突變、活性改變均可誘導(dǎo)AD。Protas等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)APOE ε4劑量效應(yīng)與后扣帶回葡萄糖代謝顯著相關(guān)。晚期糖基化終末產(chǎn)物( AGEs)累積到一定量可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、動脈阻塞、白內(nèi)障、皺紋和皮膚松弛及腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。糖類(如血糖)和蛋白質(zhì)的組成單位氨基酸可產(chǎn)生AGEs。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)含有高水平的AGEs，腦內(nèi)老年斑( SP)和NFT中均有AGEs的聚積，AD腦內(nèi)NFT和tau蛋白有AGEs的修飾，與AD病理改變有關(guān)的異常結(jié)構(gòu)成分如VLDL、急性期蛋白( cRP)、ApoE、ApoA均存在糖基化現(xiàn)象〔9〕。最近還發(fā)現(xiàn)甘油醛衍生性AGEs( Glycer－AGE)可誘發(fā)培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡〔9〕。

在基因水平上，腦衰老與AD也有一定聯(lián)系。人體大腦中的早老蛋白－1會隨年齡增長而增加，影響老年人記憶力。編碼該蛋白質(zhì)的ps－1基因的突變，被認(rèn)為與AD發(fā)病密切相關(guān)。

2認(rèn)知功能

認(rèn)知能力指人腦加工、儲存和提取信息的能力，即人們對事物的構(gòu)成、性能與他物的關(guān)系、發(fā)展的動力、方向及基本規(guī)律的把握能力，包括知覺、記憶、注意、思維和想象力等。

2. 1記憶老年人的記憶隨年齡增加而逐漸衰退。健康老年人主要是機械性記憶的衰退，邏輯性記憶反而有所增強。AD患者中記憶力衰退為最主要癥狀。AD患者的認(rèn)知障礙中以情景記憶損害最早，如聯(lián)想回憶、自由回憶等受損均顯著，且隨增齡日益加重，8～12年后發(fā)展為全面癡呆，完全喪失生活自理能力?？梢娬ＤX老化引發(fā)的記憶損傷是輕度選擇性的緩慢下降，而AD患者則是重度全面性的進(jìn)行性衰退。

2. 2執(zhí)行能力執(zhí)行功能是一組與監(jiān)控、解決沖突、制定計劃、習(xí)慣化反應(yīng)抑制及根據(jù)反饋改變行為模式的高級認(rèn)知加工功能。經(jīng)典的Wisconsin卡片分類測驗和Stroop試驗發(fā)現(xiàn)，老年人的執(zhí)行功能較年輕人差，而AD執(zhí)行功能受損則更顯著。2. 3視覺運動事件相關(guān)電位健康老年人和AD患者視空間處理能力和視覺運動觸發(fā)電位均有一定程度的衰退。二者區(qū)別在于:健康老年人誘發(fā)反應(yīng)延遲，而AD患者誘發(fā)反應(yīng)減少〔12〕。

3神經(jīng)病理學(xué)檢查

AD患者大腦結(jié)構(gòu)的改變主要表現(xiàn)為海馬體積萎縮及與其他腦組織功能性連接異常。正常衰老的健康人也會出現(xiàn)類似的改變。

3. 1腦萎縮正常大腦隨年齡增長出現(xiàn)腦回變窄，腦溝加寬，腦室體積擴大，這些變化主要發(fā)生在腦皮層的額葉。Raz等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦萎縮以內(nèi)側(cè)顳葉( MTL)顯著;有學(xué)者〔14〕認(rèn)為AD患者腦萎縮涉及全腦范圍，并認(rèn)為以額葉為主。故腦萎縮不適用于正常腦衰老與AD的早期鑒別。

3. 2神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的改變神經(jīng)元減少，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增多是老化的基礎(chǔ)。與健康老年人相比，AD患者損失更多的神經(jīng)元和突觸，導(dǎo)致受影響的區(qū)域更多地萎縮〔15〕。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)關(guān)鍵區(qū)域質(zhì)量發(fā)生退化〔16〕。

3. 3 SP和NFT腦組織的SP和NFT是AD典型的病理特征，且NFT與SP的密度與癡呆的程度相關(guān)。Ingram等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)正常老化腦中同樣會出現(xiàn)SP、NFT和路易小體，且80歲以后這3種包涵體在正常老年人和AD患者體內(nèi)無統(tǒng)計學(xué)差異。故SP和NFT對于早發(fā)性AD的診斷有一定指導(dǎo)意義，不適用于高齡的老年人。

4影像學(xué)檢查

神經(jīng)影像學(xué)方法已被用于早期預(yù)測輕度認(rèn)知損傷( MCI)向AD的轉(zhuǎn)變，包括可顯示海馬體積和萎縮速率及內(nèi)嗅皮層體積的結(jié)構(gòu)性磁共振現(xiàn)象( sMRI)、依據(jù)局部葡萄糖代謝和淀粉樣蛋白顯影的正電子發(fā)射斷層現(xiàn)象( PET)、功能性磁共振顯像( fMRI)和腦電圖( EEG)，下面介紹后兩種神經(jīng)影像學(xué)方法。

4. 1 fMRI任務(wù)激活fMRI主要依據(jù)大腦執(zhí)行特定認(rèn)知任務(wù)的能力，對大腦功能動態(tài)整合具有高度敏感性，對探究AD臨床前期生物標(biāo)志物具有極大潛力?？赡苄杂洃浟Φ脑u估標(biāo)準(zhǔn)通常有兩項:情景記憶和語義記憶?？紤]到情景記憶損害是AD的一項特征，大多數(shù)fMRI研究采用情景記憶任務(wù)來評估AD的風(fēng)險〔18〕。情景記憶損傷不僅出現(xiàn)在已表現(xiàn)臨床癥狀的MCI和AD病人，健康老年人也會出現(xiàn)情景記憶衰退〔19〕。和情景記憶不同，語義記憶能力衰退通常會發(fā)生于AD患者，不會影響正常老年人〔19〕。語義任務(wù)完成過程中表現(xiàn)為低活化人罹患AD的風(fēng)險高〔20〕，且語義記憶檢索過程中大腦典型活化區(qū)域與默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及AD神經(jīng)病理改變最易攻擊的區(qū)域有一定的重疊〔21，22〕。因此在語義記憶處理過程中分析受試者血氧依賴水平( BOLD)信號有助于區(qū)分正常衰老和疾病驅(qū)動狀態(tài)下的老年人。BOLD信號的分析已成功預(yù)測MCI向AD的轉(zhuǎn)變〔23～25〕。有研究發(fā)現(xiàn)攜帶Apoe e4遺傳基因的無癥狀老年人BOLD信號與正常人有所區(qū)別〔18，26，27〕。

4. 2 EEG EEG可以實時記錄腦電活動信息，時間分辨率極高。國內(nèi)外已有學(xué)者對認(rèn)知功能損害與腦電改變的關(guān)系及腦電生理學(xué)檢查在AD早期診斷中的價值作了初步研究和報道。研究發(fā)現(xiàn)MCI或AD患者的δ波和θ波頻率增加，且與認(rèn)知損害程度正相關(guān)〔28～31〕。在P300、失匹配陰性波( MMN)、關(guān)聯(lián)性負(fù)變早成分( CNVM1)及關(guān)聯(lián)性負(fù)變晚成分( CNVM2)潛伏期上，三組之間三種事件相關(guān)電位( ERP)潛伏期差異有顯著性( P＜0．05)，AD組各項潛伏期都長于MCI組和正常對照( NC)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P＜0．05)。簡易無創(chuàng)的EEG對病人配合程度要求低，對MCI診斷和預(yù)后的價值將為AD的早期診斷，延遲發(fā)病做出極大的貢獻(xiàn)。

5蛋白質(zhì)組學(xué)的差異

周波等〔32〕分別從23歲、64歲、72歲、83歲及94歲無神經(jīng)性和精神性疾病史個體大腦皮層枕葉區(qū)取樣，運用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法進(jìn)行半定量分析衰老過程中枕葉蛋白質(zhì)的差異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)7種蛋白質(zhì)隨年齡增長呈一致顯著上升或下降趨勢。包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、分子伴侶蛋白、離子通道蛋白、mRNA剪切調(diào)節(jié)蛋白及在抗氧化反應(yīng)和能量代謝等重要生命活動途徑中起關(guān)鍵作用的酶。Chang等〔33〕通過尸解分別取6例AD患者和6例非AD患者腦組織的突觸片段，考慮到AD病理學(xué)區(qū)域特殊性及年齡、藥物治療和其他因素的作用，分別將兩個易受攻擊的區(qū)域(海馬和顳葉皮質(zhì))同幸免區(qū)域(枕葉和運動皮質(zhì))進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)26種蛋白質(zhì)表達(dá)差異在2倍以上，其中涉及不同細(xì)胞功能的調(diào)控、能量代謝、囊泡轉(zhuǎn)運、細(xì)胞結(jié)構(gòu)及抗氧化活動等。蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)技術(shù)從蛋白質(zhì)水平上表明正常大腦老化與AD之間存在相同的病理階段，有利于揭示AD與正常衰老之間的聯(lián)系，為AD的早期預(yù)防提供新的視野。

AD無論在發(fā)病機制，還是臨床表現(xiàn)、實驗室檢查中均與正常大腦衰老密切相關(guān)，正常衰老或許正是AD發(fā)病的始動環(huán)節(jié)。目前對于AD的治療大多只局限于緩解癥狀，無法阻止受損神經(jīng)元繼續(xù)變性、壞死。正常腦老化與AD存在相同的病變基礎(chǔ)，可以通過延遲腦老化，延緩機體衰老來預(yù)防甚至治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。即使是認(rèn)知功能衰退臨床癥狀出現(xiàn)的輕度延遲也會給AD的發(fā)病率帶來大幅下降〔2〕。據(jù)推算，所有的AD患者平均延遲1年發(fā)病，10年內(nèi)每年可節(jié)約近100億美元，極大減輕了家庭和社會的負(fù)擔(dān)〔34〕。除診斷標(biāo)準(zhǔn)中腦脊液生物學(xué)指標(biāo)，一些認(rèn)知行為學(xué)、腦結(jié)構(gòu)成像及腦功能成像的改變也可作為早期識別AD的支持標(biāo)準(zhǔn)。

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通訊作者:鐘遠(yuǎn)( 1960－)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事認(rèn)知功能障礙的診治研究。

〔中圖分類號〕R742

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0497-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 116