何承艷　趙國厚　袁開芬　王月平　周　靜

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※為通訊作者

BNP，CRP，白介素-6與肺栓塞患者肺動(dòng)脈壓的相關(guān)性研究進(jìn)展

何承艷趙國厚※袁開芬王月平周靜

【摘要】腦鈉肽(BNP)是心室肌合成和釋放的物質(zhì)，隨著室壁張力的增高而釋放增多。目前常常作為心衰的診斷、治療療效的評價(jià)的重要指標(biāo)，有研究表明在急性肺栓塞肺動(dòng)脈高壓患者中BNP也有升高。白介素-6，C反應(yīng)蛋白作為炎性反應(yīng)指標(biāo)，對肺栓塞患者肺動(dòng)脈壓也有一定的相關(guān)性。在臨床實(shí)踐應(yīng)用中，CRP不受外界因素如晝夜緩解、性別、年齡等影響，但是血中BNP的濃度受年齡、性別，尤其是室壁張力等因素的干擾。因此三者聯(lián)合與肺栓塞患者肺動(dòng)脈壓的升高有一定的相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】腦鈉肽白介素-6C反應(yīng)蛋白肺栓塞肺動(dòng)脈高壓

腦鈉肽(brain natriuretic paptide，BNP)和N端腦鈉前體(N-terminal pro-brain natriuretic petide，NT-proBNP)作為心衰標(biāo)志物，最常用于心衰的診斷，它可以反應(yīng)左室與右室的收縮功能障礙。CRP、白介素-6最常用于感染，但有研究表明二者與肺栓塞患者肺動(dòng)脈壓有一定的相關(guān)性。雖然螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)目前是確診肺動(dòng)脈栓塞的黃金證據(jù)，但是它仍有一定的漏診率。而近年來的研究表明，上述三者與肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)關(guān)系密切，作為肺栓塞的標(biāo)志物對肺動(dòng)脈壓(Pulmonary Hypertension，PH)有一定的影響。PE臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易漏診、易誤診，其病死率高達(dá)30%左右，因此快速診斷及有效地積極治療PE是降低病死率的關(guān)鍵所在[1]。臨床上僅單一使用CTPA或者D-D是無法準(zhǔn)確評估病情的。已有大量研究表明D-D與肺栓塞存在一定的正相關(guān)性，故本文將對BNP，CRP，白介素-6在肺栓塞患者肺動(dòng)脈壓的相關(guān)性作一綜述。

1.肺栓塞與肺動(dòng)脈壓

肺栓塞是指來源于內(nèi)源性靜脈系統(tǒng)或右心的血栓栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支而引起的肺臟、心臟及肺心循環(huán)等障礙臨床綜合征，從而導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等相應(yīng)的臨床癥狀。當(dāng)其急性發(fā)作時(shí)，可引起既能威脅生命而又可逆性的右心室功能障礙[2]。而常見的栓子是來自下肢靜脈和腹盆腔較大靜脈的較大栓子。這些栓子容易堵塞肺動(dòng)脈主要分支，從而引起肺動(dòng)脈的擴(kuò)張，導(dǎo)致右心系統(tǒng)迅速增大，靜脈回流受阻，引起右心衰的病理表現(xiàn)。栓子栓塞肺動(dòng)脈血管的同時(shí)會(huì)釋放出縮血管物質(zhì)，引起肺血管床的減少，使毛細(xì)血管血流阻力增加，形成肺動(dòng)脈高壓[3，4]。

2.腦鈉肽

腦鈉肽(BNP)的mRNA之所以不穩(wěn)定，主要是因?yàn)槠浠蚴怯?個(gè)外顯子以及2個(gè)內(nèi)含子組成的mRNA3端的非翻譯區(qū)有4個(gè)AUUUAA重復(fù)序列，它的表達(dá)受到轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控，其mRNA翻譯出的前BNP原(腦鈉前體，pre proBNP)，包含著13個(gè)含134個(gè)氨基酸殘基，而BNP原(proBNP)的形成是因?yàn)榍癇NP原在N端切去了26個(gè)氨基酸殘基的信號肽。然后BNP原又得力于蛋白酶的輔助作用切除了其N端的76個(gè)氨基酸殘基的肽端，即無活性的NT-pro-BNP，進(jìn)而形成了BNP，此時(shí)的BNP才有生理活性[5]。BNP是1988年由日本學(xué)者Schwam E首先從豬腦內(nèi)分離出來的一種心血管肽類激素，由32個(gè)氨基酸組成，主要由左右心室肌分泌[6]。BNP屬于心臟利鈉肽 (NP) 的組成成員，心室肌細(xì)胞細(xì)胞一旦受到牽拉刺激，就會(huì)爆發(fā)性地分解成76個(gè)氨基酸組成的氨基酸N末端BNP原片段和32個(gè)氨基酸組成的BNP分子，二者同時(shí)進(jìn)入血循環(huán)，產(chǎn)生生物效應(yīng)。隨著室壁張力的增加，進(jìn)入血液循環(huán)的量越大，故血中BNP的濃度可間接反映室壁壓力的情況。肺栓塞時(shí)血栓或異物阻塞肺動(dòng)脈，而導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓不同程度的增加，以及右心室室壁張力的增加，進(jìn)而使BNP的釋放增加，表現(xiàn)為血中BNP濃度不同程度的增加[7]。

3. C反應(yīng)蛋白

血清C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種在肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其合成的機(jī)制為與肺炎鏈球菌C-多糖發(fā)生反應(yīng)[8]，激活單核巨噬細(xì)胞釋放IL-6，進(jìn)而刺激肝臟釋放CRP，其水平增高常預(yù)示著體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)機(jī)制的激活，是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。CRP不僅是感染性炎癥的敏感標(biāo)志物，而且是非特異性炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)[9]。有研究表明在靜脈血栓形成和肺栓塞的患者中，可能由于一系列的炎癥反應(yīng)[10]，導(dǎo)致血清CRP水平有不同程度的升高[11，12]。凝血酶、細(xì)胞因子的釋放和黏附因子的表達(dá)，在這一系列的炎性反應(yīng)中起重要作用。CRP可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞合成組織因子，為促凝因子，促進(jìn)了血管內(nèi)血栓的形成。CRP的合成由細(xì)胞因子IL-6和腫瘤壞死因子a(TNF-a)等誘導(dǎo)產(chǎn)生，引起肺血栓栓塞癥的血栓斑塊中存在被激活的巨噬細(xì)胞，可分泌TNF-a，IL- 1等細(xì)胞因子，能促進(jìn)IL-6的表達(dá)和分泌，進(jìn)而促進(jìn)肝臟合成CRP。肺血栓栓塞癥由于這些因素使CRP升高。國內(nèi)部分文獻(xiàn)的研究結(jié)果表明CRP增高對診斷PE有一定的參考價(jià)值[13]。CRP有一種亞型mCRP可以引起人體內(nèi)皮細(xì)胞合成炎癥介質(zhì)，進(jìn)而使機(jī)體單核細(xì)胞分泌組織因子，誘發(fā)機(jī)體凝血反應(yīng)進(jìn)而形成血栓，可以促進(jìn)動(dòng)脈血管的血小板沉積，而且有助于血栓的形成速度[14]。Chung等研究發(fā)現(xiàn)血清CRP濃度隨著急性肺栓塞患者血小板活化和右心室功能不全的情況持續(xù)而持續(xù)升高[15]。國內(nèi)也有研究表明，急性肺栓塞患者血清CRP的水在合并右心功能不全以及心肌損傷的患者中明顯升高[16]。大面積及次大面積肺栓塞患者的CRP水平升高明顯，提示炎癥反應(yīng)參與肺栓塞的病理過程，死亡患者CRP水平明顯高于非死亡患者，因此CRP水平與肺栓塞有一定的相關(guān)性，對肺栓塞引起的繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有一定的參考價(jià)值。對于C反應(yīng)蛋白明顯升高的患者應(yīng)該引起臨床醫(yī)生高度重視[17]。

4.白介素-6

白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種至少有6種不同類型的糖蛋白，能夠在機(jī)體受到侵犯時(shí)迅速在1小時(shí)內(nèi)釋放，它是由212個(gè)氨基酸組成的分子量為26000的炎性介質(zhì)。B淋巴細(xì)胞刺激因子、雜交瘤或漿細(xì)胞瘤生長因子、肝細(xì)胞刺激因子和T細(xì)胞分化因子均曾是其別名。IL-6既可以產(chǎn)生于細(xì)胞如B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，也可以由內(nèi)分泌組織如垂體、甲狀腺等產(chǎn)生。IL-6家族包括IL-6，IL-6-受體(IL-6R)等。IL-6包括分子量約為80000，存在于細(xì)胞膜上的IL-6R和分子量約50000的溶解性IL-6R，二者均作用方式相同，即通過gp130(實(shí)質(zhì)就是IL-6信號傳導(dǎo)鏈)發(fā)揮作用。IL-6由于其急性時(shí)相反應(yīng)中樞介質(zhì)的作用，對CRP的產(chǎn)生起著重要作用。有病理生理學(xué)證據(jù)提示肺動(dòng)脈壓高的患者IL-6的表達(dá)與合成水平也會(huì)顯著升高[18]。研究表明發(fā)生栓塞后IL-4在發(fā)病后6小時(shí)明顯升高。病理檢查可見栓塞后肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，組織萎縮、出血、炎性反應(yīng)明顯[19]。

5.討論

肺栓塞患者肺動(dòng)脈壓由于栓子堵塞肺動(dòng)脈，使肺動(dòng)脈壓有所升高，而肺動(dòng)脈壓升高患者炎性因子也相應(yīng)會(huì)有所升高。近年來國內(nèi)外研究[20，21]認(rèn)為炎癥反應(yīng)與靜脈血栓之間明顯存在著相互促進(jìn)、影響的作用。血液炎癥反應(yīng)部分受細(xì)胞因子的激發(fā)和調(diào)節(jié)，血液中炎癥蛋白水平的升高是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素[22]。而肺動(dòng)脈栓塞的實(shí)質(zhì)是靜脈血栓，特別是下肢靜脈血栓最容易導(dǎo)致肺栓塞。

綜上所述，炎癥因子CRP，IL-6與肺栓塞之間存在著一定的相關(guān)性，與肺栓塞引起的繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓之間也存在著某種內(nèi)在聯(lián)系。BNP作為診斷心衰的標(biāo)志物，現(xiàn)在有很多證據(jù)表明排除心衰后，患者發(fā)生急性肺栓塞時(shí)，隨著肺動(dòng)脈壓的升高，血漿BNP水平也會(huì)增高。根據(jù)有關(guān)報(bào)道，血漿BNP水平在中度肺栓塞患者中升高的敏感性為85%，特異性為88%。(PAP>35mmHg)[23]。亦有證據(jù)表明N端腦鈉前體血漿水平在診斷慢性栓塞中肺動(dòng)脈壓95%可信區(qū)間內(nèi)的敏感性為85.7%[24]。另外，在臨床實(shí)踐應(yīng)用中，CRP不受外界因素如晝夜緩解、性別、年齡等影響。但是血中BNP的濃度受年齡、性別，尤其是室壁張力等因素的干擾。

因此，我們可以在通過CTPA確診的肺栓塞中，且在排除心衰、肺部感染時(shí)，可以臨床觀察三者與肺動(dòng)脈壓升高的相關(guān)系。或者與某種因子存在相關(guān)性，為肺栓塞患者的預(yù)后及治療療效作出相應(yīng)的評估。但不能使用CTPA確診的肺栓塞，通過檢測IL-6與CRP，聯(lián)合BNP，肺動(dòng)脈高壓達(dá)到35mmHg，而又排除心衰時(shí)應(yīng)考慮是否存在肺栓塞，可以按照肺栓塞高危因素處理，降低患者的死亡率，提高預(yù)后，改善生活質(zhì)量。

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作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院干療二科650101

The BNP and CRP，nterleukin-6 joint application progress of plumonary arter pressure in the pulmonary embolism

(HEChengyan,ZHAOGuohou,YUANkaifen,WANGYueping,ZHOUjing.Kunmingmedicaluniversitythesecondafiliatedhosptial650000,KunminginYunnan,China.)

【Abstract】Brain natriuretic peptide (BNP) is a ventricular muscle synthesis and release of the material, with the increased of room wall tension release.Although it as the significance of the diagnosis, treatment efficacy of heart failure with clear, studies have shown that also have effects on pulmonary artery pressure in acute pulmonary embolism.Interleukin, c-reactive protein as an index of inflammatory reaction, which have some certain relevance with the pulmonary artery pressure for pulmonary embolism.In Clinical practice applications,CRP is not affected by external factors such as ease day and night,sex,age,but the BNP concentrations in blood by age,sex,especially interference factors such as tension of room walls.So increased Pulmonary artery pressure in the pulmonary embolism has certain relevance with the three that combined with the three.

【Key words】Brain Natriuretic Peptide, Fibroblast Growth Factor 6, C-Reactive Protein, Pulmonary Embolism, Pulmonary Hypertension

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.02.037

收稿日期：2016-3-2