孫馬鈺，金裕鵬，許恒毅（南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌 330047）

常見金屬抗菌機(jī)制的研究進(jìn)展

孫馬鈺，金裕鵬，許恒毅
（南昌大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌 330047）

金屬因具有獨(dú)特和優(yōu)異的抗菌性能，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用。由于其抗菌機(jī)制尚未徹底明確，金屬對細(xì)菌的毒性研究一直是近幾年的前沿課題。目前報(bào)道的金屬抗菌機(jī)制主要有兩種：一種是以活性氧誘導(dǎo)菌體氧化損傷為基礎(chǔ)，另一種是以庫倫引力作用誘導(dǎo)生物大分子結(jié)構(gòu)改變?yōu)榛A(chǔ)。金屬抗菌可能是通過這兩種機(jī)制共同作用的結(jié)果。本文就金屬抗菌機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為今后金屬抗菌劑的開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

金屬；抗菌；作用機(jī)制

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.017

由于抗生素在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的長期使用，導(dǎo)致許多細(xì)菌被誘導(dǎo)發(fā)生基因變異，并產(chǎn)生耐藥性。一些致命細(xì)菌如耐甲氧西林（甲氧苯青霉素）金黃色葡萄球菌，已經(jīng)對常用的抗生素如甲氧西林類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類、萬古霉素類和林可酰胺類抗生素產(chǎn)生了耐藥性［1］。這些多藥耐藥菌的快速產(chǎn)生大大增加了一些疾病的治療難度，也迫使科學(xué)家們尋找新的抗菌劑來防御耐藥菌的侵害。依化學(xué)成分，抗菌劑可分為有機(jī)抗菌劑、無機(jī)抗菌劑和天然抗菌劑等。然而，有機(jī)抗菌劑由于具有抗細(xì)菌能力較差、毒性大、耐熱性較差以及可能產(chǎn)生微生物耐藥性等缺點(diǎn)，已不能滿足人們的需要。天然抗菌劑因耐熱性差和易受生產(chǎn)條件制約，難以大規(guī)模生產(chǎn)。無機(jī)抗菌劑主要是金屬類抗菌劑，金屬抗菌劑因具廣譜抗菌、滅菌效率高、長效、不產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)開始引起人們的重視。金屬作為抗菌材料由來已久，早在幾千年前就被廣泛應(yīng)用，如銀絲包扎傷口，銀、銅器皿盛載食物。目前，金屬作為抗菌材料主要應(yīng)用于薄膜包裝材料、食品容器、食品機(jī)械、醫(yī)用材料、陶瓷、涂料等方面，其中銀、銅、鋅、鎘和鉻等金屬均具有良好的抗菌性能。然而，金屬的抗菌機(jī)制尚未徹底闡明，一些金屬抗菌劑的使用對人體健康和生態(tài)環(huán)境仍然存在潛在威脅，抗菌劑在選擇和評價(jià)技術(shù)方面仍缺乏理論支撐，這在很大程度上限制了其應(yīng)用發(fā)展的范圍，所以研究并闡明金屬的抗菌機(jī)制對金屬抗菌劑的開發(fā)和應(yīng)用具有重要意義。

金屬主要通過損傷菌體中的蛋白質(zhì)、DNA等生物大分子，破壞菌體細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，造成細(xì)胞無法正常進(jìn)行生命活動。其抗菌機(jī)制主要有［2-5］：①在光的作用下，金屬離子能起到催化中心的作用，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過增加活性氧（reactive oxy?gen species，ROS），破壞氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡，使生物大分子易受ROS的攻擊，破壞細(xì)菌的繁殖能力，致使菌體死亡；②金屬離子帶有正電荷，與細(xì)胞膜中帶有負(fù)電荷的基團(tuán)接觸時(shí)，兩者因庫倫吸引緊密結(jié)合或發(fā)生反應(yīng)，改變了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，甚至?xí)┩讣?xì)胞壁進(jìn)一步進(jìn)入菌體內(nèi)，與菌體中巰基（-SH）等基團(tuán)反應(yīng)，使蛋白質(zhì)凝固，進(jìn)而影響其功能的行使，致使細(xì)菌喪失分裂增殖能力而死亡。不同的金屬抗菌劑，其抗菌機(jī)制不同，主要取決于抗菌劑中金屬的化學(xué)性質(zhì)。本文綜述了常見金屬抗菌機(jī)制研究的最新進(jìn)展，以期為今后金屬抗菌劑的開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

1　誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)是菌體細(xì)胞內(nèi)ROS等自由基顯著增加超出細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的清除能力時(shí)，造成細(xì)胞或組織損傷的一種病理反應(yīng)。正常情況下，細(xì)胞通過抗氧化系統(tǒng)來調(diào)節(jié)控制氧化應(yīng)激的水平，在氧化劑與抗氧化劑之間保持一個(gè)平衡。然而，金屬誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，破壞了該平衡，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激［6］。

某些具有氧化還原活性的金屬，尤其是鐵、銀和銅，可通過Fenton反應(yīng)或類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生ROS［7-10］。如銅可參與類Fenton反應(yīng)誘導(dǎo)大腸桿菌菌體內(nèi)OH·的產(chǎn)生［11］。Morones-Ramirez等［12］使用硝酸銀處理大腸桿菌，發(fā)現(xiàn)Ag+通過參與Fen?ton反應(yīng)誘導(dǎo)OH·的產(chǎn)生，造成菌體死亡。

無氧化還原活性的金屬如鎘，不能產(chǎn)生ROS，主要通過消耗抗氧化物質(zhì)或抑制其合成來減少ROS的消耗，這些金屬進(jìn)入菌體，可能結(jié)合巰基蛋白，巰基是蛋白質(zhì)殘基中最活潑的抗氧化基團(tuán)，巰基蛋白的減少會促進(jìn)氧化應(yīng)激進(jìn)行，又會進(jìn)一步消耗谷胱甘肽和過氧化物酶等一些保護(hù)細(xì)胞免受ROS攻擊的抗氧化物質(zhì)，從而導(dǎo)致ROS增加［9］。

此外，一些金屬如汞和鈷，可直接或間接破壞［4Fe-4S］簇化合物，釋放額外的鐵進(jìn)入細(xì)胞中，導(dǎo)致破壞細(xì)胞內(nèi)鐵平衡，從而提高ROS的生成［7，10］。

1.1大分子氧化損傷

金屬介導(dǎo)ROS的產(chǎn)生造成生物大分子氧化損傷。當(dāng)菌體細(xì)胞中ROS不能被及時(shí)清除，這些ROS將生物大分子作為重要的攻擊靶點(diǎn)，破壞其結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致功能缺陷或喪失。如金屬誘導(dǎo)蛋白質(zhì)氧化損傷主要是ROS氧化蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基或化學(xué)鍵，使蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)被破壞。羰基是檢驗(yàn)蛋白質(zhì)氧化損傷的指標(biāo)，在鉻處理過的釀酒酵母（saccharomyces cerevisiae）中可發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)羰基含量明顯增加［7］。

目前，現(xiàn)有報(bào)道認(rèn)為DNA氧化損傷主要是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS攻擊DNA，并與DNA堿基結(jié)合形成加合物引起的［13-14］。ROS攻擊DNA的堿基和脫氧核糖，使其發(fā)生變化，引起堿基改變、錯(cuò)配、插入或缺失及磷酸二酯鍵和DNA鏈的斷裂等，如羥基自由基可攻擊胸腺嘧啶，奪取氫原子，形成胸腺嘧啶自由基，造成DNA氧化損傷。因此，金屬誘導(dǎo)的DNA氧化損傷與DNA鏈的斷裂、染色體交聯(lián)和染色體異常等都有關(guān)［15-17］。ROS還可攻擊DNA修復(fù)酶及控制修復(fù)酶表達(dá)的基因，導(dǎo)致DNA修復(fù)過程出現(xiàn)異常，造成DNA損傷［18］。ROS中極為活潑的單電子，能攻擊DNA分子堿基，其中鳥嘌呤8位的氧化最常見。襲著革等［17］通過構(gòu)建H2O2-DNA-金屬離子的中性緩沖鹽體系，發(fā)現(xiàn)一些金屬離子，如Fe2+，Cu2+和Cr3+等能介導(dǎo)核酸氧化形成8-OH-dG或發(fā)生DNA斷裂，進(jìn)而造成細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)DNA的氧化損傷，另外一些金屬離子，如Cd2+和Zn2+，不能介導(dǎo)DNA氧化為8-OH-dG及發(fā)生DNA斷裂，但可能誘導(dǎo)DNA鏈交聯(lián)的發(fā)生，這些金屬離子介導(dǎo)能力的差異取決于其催化Fenton反應(yīng)和與DNA結(jié)合的能力。

1.2膜脂質(zhì)過氧化

膜脂質(zhì)過氧化是指ROS攻擊生物膜中不飽和脂肪酸而形成一系列脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如丙二醛，從而使細(xì)胞膜的流動性和通透性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變。金屬可通過膜脂質(zhì)過氧化損傷細(xì)胞膜，引起菌體損傷。Hong等［19］發(fā)現(xiàn)銅合金介導(dǎo)大腸桿菌死亡主要是由于膜脂質(zhì)過氧化引起的。銅離子參與類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生ROS，ROS攻擊大腸桿菌細(xì)胞膜不飽和脂肪酸中的不飽和雙鍵，破壞磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致膜的完整性喪失，菌體死亡。而且，在一定范圍類，暴露于菌體的Cu2+的濃度越高，菌體死亡率越高。Howlett等［9］發(fā)現(xiàn)鎘和銅可誘導(dǎo)釀酒酵母菌膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)而造成膜功能受損，菌體死亡。

金屬誘導(dǎo)膜脂質(zhì)過氧化主要是通過金屬離子能促進(jìn)ROS的生成，增強(qiáng)H2O2的氧化能力和內(nèi)源性氫過氧化物的均裂，促使膜中的不飽和脂肪酸被氧化，膜的完整性喪失。此外，金屬之間的聯(lián)合作用也會影響膜脂質(zhì)過氧化進(jìn)程，如Ni2+會促進(jìn)Fe2+誘導(dǎo)膜脂質(zhì)過氧化，而Co2+會抑制Fe2+誘導(dǎo)膜脂質(zhì)過氧化［20］。

2　誘導(dǎo)位點(diǎn)結(jié)合反應(yīng)

2.1與生物大分子中的位點(diǎn)結(jié)合

金屬離子因帶正電荷，當(dāng)與生物大分子中帶有負(fù)電荷的基團(tuán)接觸時(shí)，兩者因庫倫吸引緊密結(jié)合或發(fā)生反應(yīng)，改變生物大分子結(jié)構(gòu)。如Hg2+和Ag+能與蛋白質(zhì)中的-SH結(jié)合，可破壞維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的二硫鍵，從而誘發(fā)蛋白質(zhì)變性［21-22］。

此外，許多金屬離子往往會通過引起生物大分子構(gòu)象的變化來參與細(xì)胞生命活動，這些金屬離子在生物大分子中作為結(jié)構(gòu)中心起作用。而當(dāng)一些外來金屬離子侵入菌體細(xì)胞，可能會競爭性地占據(jù)分子活性中心，改變分子結(jié)構(gòu)及其功能，并影響生命活動的進(jìn)行。Ben-David等［23］發(fā)現(xiàn)對氧磷酶-1中Ca2+活性位點(diǎn)被Sr2+占據(jù)可使酶保持活性，而被Cu2+占據(jù)會抑制酶的活性。Shaik等［24］發(fā)現(xiàn)細(xì)菌多糖脫乙酰酶活性位點(diǎn)被Zn2+和Cu2+占據(jù)會表現(xiàn)出不同的活性。這2種金屬離子對酶活性位點(diǎn)的親和力有差異，其中Zn2+表現(xiàn)出更高的親和力。當(dāng)高親和力的金屬離子侵入細(xì)胞內(nèi)就會競爭性地占據(jù)或置換出與活性位點(diǎn)親和力低的金屬離子，導(dǎo)致生物大分子分子結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而影響其生物功能的行使［25］。Ammendola等［26］發(fā)現(xiàn)鎘會競爭性地占據(jù)鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimmrium）鋅ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ZnuABC）上鋅的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致ZnuABC功能喪失，鋅的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制。

2.2與細(xì)胞表面上的位點(diǎn)結(jié)合

菌體細(xì)胞表面包含具有高電負(fù)性的化學(xué)聚合物，可充當(dāng)金屬陽離子的吸附位點(diǎn)。當(dāng)金屬離子與細(xì)胞表面接觸時(shí)，金屬離子可占據(jù)這些金屬特異性結(jié)合位點(diǎn)，影響膜功能的行使。這些結(jié)合位點(diǎn)主要是菌體表面上的蛋白質(zhì)、多肽的羥基和氨基。如Ag+可與膜上銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，且過量的Ag+會抑制細(xì)胞對Cu2+的攝取，造成膜內(nèi)外Cu2+的失衡，影響膜功能的行使［27-28］。在耐鎘馬克斯克魯維酵母（Kluyveromyces marxianus）中，Zn2+不僅會與Cd2+競爭細(xì)胞表面的結(jié)合位點(diǎn)，減少Cd2+與細(xì)胞表面的結(jié)合，而且會與Cd2+競爭細(xì)胞表面的通道位點(diǎn)，減少Cd2+穿透細(xì)胞表面進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)能部分恢復(fù)Cd2+對菌株生長的抑制作用［29］。

研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌被暴露在一定劑量的納米銀粒子下，細(xì)胞膜的完整性被破壞，通透性被改變，大量的還原糖、蛋白質(zhì)以及K+從菌體內(nèi)泄漏［30-31］。醌氧化還原酶是電子傳遞鏈的組成部分。Fadeeva等［32］發(fā)現(xiàn)Ag+通過抑制醌氧化還原酶的活性來破壞電子傳遞鏈。

3　影響DNA甲基化水平

DNA甲基化是DNA共價(jià)修飾中最常見的一種，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化作用下，S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）分子上的甲基被轉(zhuǎn)移到胞嘧啶環(huán)上5號碳原子，形成的甲基化合物，在菌細(xì)胞中，SAM分子上的甲基還可被轉(zhuǎn)移到胞嘧啶環(huán)上4號氮原子和腺嘌呤環(huán)上6號氮原子［33-34］。雖不改變DNA堿基序列，但DNA甲基化會直接影響基因的活化狀態(tài)和基因的調(diào)控，與染色體異常、基因沉默等都有重要的關(guān)聯(lián)。DNA甲基化水平與基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，金屬離子可誘導(dǎo)DNA甲基化水平改變，導(dǎo)致基因表達(dá)異常，而且一般與其濃度有關(guān)［34-37］。

研究發(fā)現(xiàn)，鎘誘導(dǎo)細(xì)胞DNA低甲基化主要有兩種機(jī)制［35］：①通過降低SAM的活性，使其不能為DNA甲基化過程提供甲基；②通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，降低甲基化水平。Takiguchi等［38］研究發(fā)現(xiàn)，TRL1215細(xì)胞在Cd2+暴露1周后，胞內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性被抑制，DNA呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài)，而暴露10周后，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性增加，DNA甲基化水平增高。Poirier等［39］也發(fā)現(xiàn)Cd2+和Zn2+會抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，而且抑制程度與金屬離子的濃度呈負(fù)相關(guān)。

4　聯(lián)合毒性作用

聯(lián)合毒性作用可分為加和作用、協(xié)同作用和拮抗作用。目前，對于加和作用，普遍認(rèn)為是由于金屬離子結(jié)構(gòu)相似，作用機(jī)制類似，作用于菌體的同一部位或組織的毒性作用也近似，故其混合物的毒性作用不變。對于協(xié)同作用，目前有2種作用機(jī)制，分別為膜滲透性理論和酶抑制理論。前者認(rèn)為，金屬離子共存時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，各種離子更易進(jìn)入細(xì)胞，使混合體系的生物毒性增強(qiáng)。后者認(rèn)為，混合體系中一種離子對其他離子代謝酶的抑制作用是產(chǎn)生協(xié)同作用的重要原因。對于拮抗作用，主要認(rèn)為是由于金屬離子之間位點(diǎn)競爭導(dǎo)致的，高親和力的金屬離子會降低其他金屬離子的位點(diǎn)結(jié)合機(jī)會，從而降低了毒性［40-41］。趙莉等［40］在多種重金屬對費(fèi)氏弧菌聯(lián)合毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，Hg2+-Zn2+，Hg2+-Cu2+聯(lián)合作用于費(fèi)氏弧菌（Vibrio fischeri）時(shí)主要表現(xiàn)為協(xié)同作用，Hg2+-Cd2+聯(lián)合作用時(shí)表現(xiàn)為加和作用，而Hg2+-Pb2+，Hg2+-Cr6+聯(lián)合作用時(shí)表現(xiàn)為拮抗作用。劉清等［42］采用青?；【╲iqing haiensis）Q67作為受試生物，發(fā)現(xiàn)Hg2+-Zn2+，Cu2+-Cd2+，Cu2+-Hg2+聯(lián)合作用表現(xiàn)為協(xié)同作用，Cu2+-Zn2+聯(lián)合作用表現(xiàn)為加和作用，Cd2+-Zn2+聯(lián)合作用表現(xiàn)為拮抗作用。

此外，金屬離子價(jià)態(tài)和濃度的不同也能發(fā)揮不同的聯(lián)合毒性作用。如Cr3+對發(fā)光桿菌（Photobac?terium）的毒性比Cr6+強(qiáng)，濃度配比為1∶1的Cr6+與Cr3+混合物對發(fā)光桿菌的聯(lián)合毒性表現(xiàn)為部分加和作用，濃度配比為6∶4的Cr6+與Cr3+混合物則表現(xiàn)為拮抗作用［43］。金屬離子與其他非金屬有毒物質(zhì)混合時(shí)，也能發(fā)揮聯(lián)合毒性作用。Tong等［44］發(fā)現(xiàn)，Cd2+與四環(huán)素聯(lián)合可以協(xié)同增加對費(fèi)氏弧菌的毒性。

5　結(jié)語

總體而言，金屬抗菌可能是通過上述幾種不同機(jī)制共同作用的結(jié)果。它們之間既相互獨(dú)立又相互影響，深入探究何種機(jī)制占據(jù)主要地位還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。然而，由于細(xì)菌內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性，金屬的抗菌效果受多方面因素影響，這給抗菌機(jī)制的研究帶來了挑戰(zhàn)。此外，越來越多的研究表明，有些環(huán)境中的微生物很容易金屬中毒，金屬抗菌劑的使用殘留也很可能會帶來生態(tài)平衡的破壞。而且，金屬抗菌性不穩(wěn)定，抗菌劑成本較高，抗菌范圍受限等，這些都是金屬作為新型抗菌劑所要面臨的問題［45-46］。不過，隨著抗生素耐藥性的全球蔓延，以及市場中新抗生素的缺乏，鑒于金屬抗菌劑已走向臨床研究，其抗菌機(jī)制和對人類的潛在威脅也將會逐漸被闡明，新型的金屬抗菌劑將具有很大的應(yīng)用市場。

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（本文編輯：賀云霞）

Antibacterial mechanisms of common encountered metals：research progress

SUN Ma-yu，JIN Yu-peng，XU Heng-yi
（State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，China）

Metals，due to their unique and excellent antibacterial properties，have been widely used in biomedical fields.However，their antibacterial mechanisms are not yet completely clear，so that studies on metal toxicity to bacteria have been a frontier in recent years.There are two main antibacterial mechanisms that have been reported so far.One is based on oxidative damage to bacte?ria induced by the reactive oxygen species，and the other is based on structural changes induced by the Coulomb attraction.The results of bacterial damage could be due to the combination of the two mechanisms.In this paper，current research progress in antibacterial mechanisms of metal has been discussed，which will technically facilitate further development and applications of antimicrobial metal?lic materials.

metal；antibacterial；mechanism

The project supported by Major Program of Natural Science Foundation of Jiangxi Province （20143ACB21003）；Training Plan for the Young Scientist（Jinggang Star）of Jiangxi Province（20142BCB23004）；and Innovation Credits Program of Nanchang University（20140528）

XU Heng-yi，E-mail：kidyxu@163.com，Tel：（0791）88304447-222-9520

R978

A

1000-3002-（2016）04-0415-06

江西省自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目（20143ACB21003）；江西省青年科學(xué)家（井岡之星）培養(yǎng)項(xiàng)目（20142BCB23004）；南昌大學(xué)創(chuàng)新學(xué)分訓(xùn)練項(xiàng)目（20140528）

孫馬鈺，男，本科生，主要從事食品毒理學(xué)研究；許恒毅，男，博士，副研究員，主要從事食品生物技術(shù)與納米生物技術(shù)的研究。

許恒毅，E-mail：kidyxu@163.com，Tel：（0791）88304447-222-9520

2015-03-31接受日期：2016-04-07）