崔 穎，薛 瑞，張有志，洪 浩（.中國藥科大學(xué)，江蘇南京0000；.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京00850）

·綜述·

糖原合成酶激酶-3β在雙相情感性精神障礙發(fā)病與治療中的作用研究進(jìn)展

崔 穎1，2，薛 瑞2，張有志2，洪 浩1
（1.中國藥科大學(xué)，江蘇南京210000；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

雙相情感性精神障礙（BD）是一種嚴(yán)重的精神疾病，具有高患病率、高致殘率和高致死率等特點(diǎn)。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是普遍存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一種多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其作用主要包括調(diào)節(jié)糖原的合成代謝、細(xì)胞的分化與增殖以及基因的表達(dá)。它參與多條細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，通過磷酸化調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)許多信號蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而影響神經(jīng)元的存活及可塑性。從基因多態(tài)性和臨床研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β可能與BD發(fā)生相關(guān)。作為GSK-3β抑制劑，鋰鹽是一種有效的BD治療藥物，以GSK-3β為靶標(biāo)研發(fā)的小分子抑制劑也是BD治療的熱點(diǎn)。綜上所述，GSK-3β可能是治療BD的潛在靶標(biāo)。

雙相情感性精神障礙；糖原合成酶激酶-3；靶標(biāo)；鋰鹽；小分子抑制劑

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.010

雙相情感性精神障礙（bipolar disorder，BD）是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，具有高患病率、高致殘率和高致死率等特點(diǎn)，世界范圍內(nèi)發(fā)病率高達(dá)2%～5%，其中10%～20%有自殺傾向，對患者及社會均造成了極大危害［1］。其臨床癥狀以顯著而持久的情緒過度高漲（躁狂心境）或低落（抑郁心境）為特征，伴有相應(yīng)的思維、行為和自主神經(jīng)系統(tǒng)方面的多種癥狀，臨床可表現(xiàn)為躁狂和抑郁的循環(huán)交替發(fā)作或躁狂和抑郁的混合存在狀態(tài)。BD根據(jù)發(fā)作形式可分為Ⅰ型和Ⅱ型2種亞型。Ⅰ型的臨床特點(diǎn)是有躁狂、抑郁發(fā)作史，躁狂、抑郁發(fā)作均嚴(yán)重；Ⅱ型的臨床特點(diǎn)是輕躁狂、抑郁發(fā)作史，抑郁發(fā)作重，躁狂輕，伴有情感低落、興趣缺失、體質(zhì)量改變、失眠、疲勞和自殺傾向等。

目前臨床常用治療藥物包括經(jīng)典抗精神病藥（氯丙嗪和氟哌啶醇）、非典型抗精神病藥（利培酮和奧氮平）和情緒穩(wěn)定劑（碳酸鋰、丙戊酸、卡馬西平和拉莫三嗪）等［2］，其中鋰鹽是治療BD最常用且最有效的方法。遺憾的是，BD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常及相應(yīng)受體功能異常以及神經(jīng)元缺失等多方面因素相關(guān)。環(huán)境因素與遺傳方式呈強(qiáng)相關(guān)。新的數(shù)據(jù)已確認(rèn)了可能與BD相關(guān)的幾種基因及位點(diǎn)，包括糖原合成酶激酶-3β（glycogen syn?thase kinase-3β，GSK-3β）、微小RNA（microRNA，miRNA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、色氨酸羥化酶基因和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因等［3-4］。神經(jīng)生化及神經(jīng)遞質(zhì)代謝研究證實(shí)，BD發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常有關(guān)，包括5-HT的缺乏、去甲腎上腺素功能活動的異常及γ-氨基丁酸水平的降低［5］。GSK-3β是5-HT和多巴胺2種神經(jīng)遞質(zhì)在基因功能整合中的關(guān)鍵信號，同時，膽堿能和谷氨酸能等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也能調(diào)節(jié)GSK-3β活性，基因與神經(jīng)生化水平的高度關(guān)聯(lián)均表明了GSK-3β與BD等精神疾病的密切聯(lián)系［6］。近年文獻(xiàn)報道，已知的情緒穩(wěn)定劑作用靶點(diǎn)包括GSK-3β、蛋白激酶C（pro?tein kinase C，PKC）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）以及組蛋白脫乙?；割悾?］，這一證據(jù)進(jìn)一步表明GSK-3β可能是參與BD發(fā)生的重要分子以及藥物治療的潛在靶標(biāo)。

1　GSK-3　β的功能和調(diào)節(jié)

GSK-3是一種在進(jìn)化上高度保守的調(diào)節(jié)糖原代謝的絲氨酸/蘇氨酸類蛋白激酶（protein kinaseB，Akt），是糖原合成限速酶之一，通過磷酸化糖原合酶抑制其活性［8］。GSK-3普遍存在于哺乳動物真核細(xì)胞中，有α和β 2種高度同源的亞型，即GSK-3α和GSK-3β，結(jié)構(gòu)上這2種亞型85%的氨基酸完全一致，但二者之間功能的區(qū)別尚未完全闡明［9］。二者缺失的表型也不相同，GSK-3β缺失會使胚胎致死，而GSK-3α缺失小鼠正常出生并能存活數(shù)年。這2種亞型都有其獨(dú)特的信號調(diào)節(jié)機(jī)制，比如GSK-3β缺失的細(xì)胞中NF-κB激活受到抑制，而GSK-3α缺失細(xì)胞中無此變化［10］。GSK-3β在腦組織，尤其是海馬腦區(qū)分布更為廣泛，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究也更為詳實(shí)。

GSK-3β可調(diào)節(jié)40多種代謝信號蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的活性，在多種細(xì)胞功能活動的調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色，與艾滋病、瘧疾以及癌癥等多種疾病的發(fā)生有關(guān)［11-12］。GSK-3β對神經(jīng)可塑性、神經(jīng)傳導(dǎo)（如5-HT神經(jīng)傳遞）、代謝以及神經(jīng)元生長都有一定的調(diào)節(jié)作用，并參與生物體應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及生物周期節(jié)律的調(diào)控。近年來，越來越多的數(shù)據(jù)支持GSK-3β參與阿爾茨海默病、BD和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸，并發(fā)揮重要作用［13］。

GSK-3β是組成性激活突變基因，其功能主要通過絲氨酸磷酸化失活進(jìn)行調(diào)節(jié)，是為數(shù)不多的磷酸化后功能失活的激酶。GSK-3β有2個磷酸化位點(diǎn)，絲氨酸磷酸化位于N端的第9位絲氨酸（Ser9，而酪氨酸磷酸化位點(diǎn)則位于第216位酪氨酸（Tyr216）［14］。N端Ser9的自身磷酸化降低了GSK-3β的活性，其原理是絲氨酸殘基的磷酸化使GSK-3β的N端變成假底物，因而占據(jù)其為真正底物的起始磷酸鹽保留的結(jié)合位點(diǎn)［15］。GSK-3β酪氨酸磷酸化位點(diǎn)Tyr216與絲氨酸磷酸化位點(diǎn)作用相反，其磷酸化后可促進(jìn)GSK-3β活性，具體原因尚不明確［16］。p38絲裂原活化蛋白激酶類分裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti?vated protein kinase/MAPK）也可磷酸化GSK-3β C端Ser389和Thr390位點(diǎn)使其失活，其生理意義尚不明確。能磷酸化GSK-3β的蛋白有很多，比如PKA，Akt，PKC和整聯(lián)蛋白相關(guān)激酶等［17］。已知能磷酸化Tyr216位點(diǎn)的因子有富含脯氨酸的非受體酪氨酸激酶以及MAPK激酶（MAPKQ）1等［18］。

多條信號通路參與了GSK-3β的調(diào)節(jié)，其中Wnt/β聯(lián)蛋白和磷脂酰肌醇激酶-3（phosphati?dylinositol 3 kinase，PI3K）/Akt作用已明確。Wnt信號通路是一條控制神經(jīng)元遷移、細(xì)胞黏附和細(xì)胞增殖等調(diào)控神經(jīng)元發(fā)育的重要信號通路［19-20］，能促進(jìn)成人室管膜下區(qū)和海馬前體增殖和神經(jīng)發(fā)生。此通路與很多疾病發(fā)生相關(guān)，如miR-34抑制蛋白激酶D1后通過GSK3β/β聯(lián)蛋白信號通路誘發(fā)乳腺癌［21］。Wnt蛋白是神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的分泌型糖蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中對細(xì)胞增殖與分化起關(guān)鍵作用［22］。Wnt蛋白作用于細(xì)胞外Wnt受體，即卷曲蛋白（frizzled protein），隨后激活細(xì)胞內(nèi)受體蓬亂蛋白（distevelled protein）抑制GSK-3β活性［23］。GSK-3β磷酸化抑制了下游蛋白轉(zhuǎn)錄輔激活因子β聯(lián)蛋白泛素化以及蛋白酶體的降解。β聯(lián)蛋白是胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄輔助因子，參與腫瘤生長，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和再生等過程，在Wnt信號通路中發(fā)揮重要作用。GSK-3β的抑制使β聯(lián)蛋白在胞質(zhì)內(nèi)聚集，其隨后作用于轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴樣細(xì)胞增強(qiáng)因子（Tcf/Lef）。Tcf/Lef-β聯(lián)蛋白復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，促使各種基因轉(zhuǎn)錄，其中包括一些抑制細(xì)胞凋亡的基因［24］。在Wnt配體缺失情況下，GSK-3β、β聯(lián)蛋白和腺瘤性結(jié)腸息肉腫瘤抑制基因直接與支架蛋白Axin結(jié)合，通過GSK-3β促進(jìn)β聯(lián)蛋白磷酸化，使其蛋白酶體降解。Wnt抑制劑Dickkopf1在成年鼠室管膜下區(qū)的表達(dá)減少了神經(jīng)前體細(xì)胞增殖，GSK-3β的抑制也增加了嗅球內(nèi)新生神經(jīng)元的數(shù)量［25］。PI3K/ Akt通路在細(xì)胞存活中發(fā)揮著重要作用［26］。神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF與酪氨酸激酶（Trk）受體結(jié)合后使Shc磷酸化，Shc可恢復(fù)Grb2-SOS復(fù)合物。之后有2條通路可導(dǎo)致Akt的激活。一條是Grb2-SOS復(fù)合物激活Ras，之后激活PI3K；另一條是Grb2與Gab1形成復(fù)合物，之后可激活PI3K。一旦被激活，PI3K會產(chǎn)生3-磷酸肌醇類作為第二信使與3-磷酸肌酶依賴性蛋白激酶（phosphoinositide depen?dentkinase-1，PDK1）結(jié)合，促使Akt磷酸化后激活。PDK1磷酸化Akt的位點(diǎn)是Ser473或Thr308。之后，Akt作用于下游蛋白GSK-3β，引起GSK-3β磷酸化使其失活，減弱了其對環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）等相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子活化的抑制效應(yīng)。需要指出，除了BDNF，還有其他通路通過PI3K/Akt介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)來調(diào)控GSK-3β，如廣為人知的胰島素信號傳導(dǎo)，其通過外周胰島素和胰島素樣生長因子在Trk/PI3K/Akt通路的傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)GSK-3β活性［27］。

脆性X智力低下相關(guān)蛋白1（fragile X mental retardation-related protein 1，F(xiàn)XR1P）已被證實(shí)是GSK-3β的作用底物。FXR1P有精神分裂遺傳危害性，屬于RNA結(jié)合蛋白類家族，脆性智力低下蛋白也是其中一員。GSK-3β/FXR1P信號通路與情緒調(diào)節(jié)、炎癥以及細(xì)胞凋亡有關(guān)，GSK-3β抑制FXR1P磷酸化并使其降解，從而造成情感性精神障礙，而磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regu?lated kinase，ERK）可促進(jìn)FXR1P磷酸化抑制其發(fā)生［28］。

此外，GSK-3β還可通過調(diào)控炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、CREB以及干擾素γ的下游信號通路Janus kinase signal transducers and activators of tran?scription（兩面神激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子）JAK/STAT，促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生。脂多糖作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，GSK-3β可促進(jìn)其產(chǎn)生炎癥分子如白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α和IL-6等，還可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，使星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。抑制GSK-3β可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的存活，減輕永久性中樞系統(tǒng)損傷［29］。

2　GSK-3　β與雙相情感性精神障礙

2.1GSK-3β與雙相情感性精神障礙的發(fā)生

已有研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β單核苷酸多態(tài)性和BD的相關(guān)性。GSK-3B是GSK-3β的基因，對應(yīng)3q13.3位，而染色體3q上連接區(qū)域不僅與精神分裂相關(guān)，也與BD發(fā)生相關(guān)。此外，GSK-3B已被證實(shí)是精神分裂及BD的侯選基因［30］。近期研究發(fā)現(xiàn)，瞬時受體電位離子通道2（transient receptor potential melastatin2，TRPM2）基因在BD發(fā)病中發(fā)揮重要作用，BD患者中發(fā)現(xiàn)了TRPM2突變體D543E。而TRPM2遺傳功能障礙會導(dǎo)致p-GSK-3β失調(diào)，最終誘發(fā)BD［31］。以上遺傳學(xué)結(jié)果表明，GSK-3β可能與BD發(fā)病存在著密切關(guān)系。

臨床前及臨床研究均發(fā)現(xiàn)，BD患者外周血單核細(xì)胞中GSK-3β含量增加［13］，GSK-3β下游通路蛋白也發(fā)生了相應(yīng)變化，這可能是因?yàn)锽D發(fā)生伴隨的神經(jīng)元氧化應(yīng)激反應(yīng)增加了GSK-3β活性。GSK-3β是細(xì)胞凋亡、神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化以及神經(jīng)元生長的重要調(diào)節(jié)因子。大量研究表明，GSK-3β在氧化應(yīng)激引起的線粒體損傷和DNA損傷中發(fā)揮著重要的作用。在對砒霜引起線粒體功能障礙誘發(fā)細(xì)胞凋亡的研究時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用GSK-3β抑制劑時，可明顯降低凋亡相關(guān)蛋白P53和Bax由胞漿向線粒體的轉(zhuǎn)移以及凋亡誘導(dǎo)因子胱天蛋白酶3表達(dá)下降，多聚ADP-核糖聚合酶裂解下降。這些現(xiàn)象說明GSK-3β可通過易化線粒體損傷而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生［29］。通常條件下增加GSK-3β活性可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而降低GSK-3β活性可抑制細(xì)胞凋亡［32-33］。有研究發(fā)現(xiàn)，在GSK-3β基因敲入小鼠中有40%神經(jīng)元受損，而在GSK-3β基因敲減小鼠中神經(jīng)元數(shù)目增加。此外，在GSK-3β基因敲入小鼠中，氟西汀和鋰鹽對神經(jīng)再生的促進(jìn)作用受到抑制［34］。而在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，BD患者腦部前額皮質(zhì)灰質(zhì)體積減少了大約40%［35］，這種減少導(dǎo)致了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞缺失及神經(jīng)元數(shù)目的減少［36-37］。結(jié)合BD患者的細(xì)胞凋亡基因表達(dá)上調(diào)及線粒體功能失調(diào)的發(fā)現(xiàn)，推測細(xì)胞缺失可能是導(dǎo)致BD發(fā)生的根本原因［38］。此外，細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，神經(jīng)再生以及免疫系統(tǒng)功能異常都有可能引起甚至加重BD發(fā)生。GSK-3β通過促進(jìn)NF-κB的激活，降低了CREB結(jié)合蛋白p300與CREB的結(jié)合，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，加劇了BD發(fā)生；5-HT的大量缺乏抑制了5-HT參與的各種反應(yīng)，可能會使大腦中GSK-3β含量增加，促進(jìn)BD發(fā)生［29］。以上結(jié)果表明，GSK-3β功能失調(diào)可能會導(dǎo)致BD的發(fā)生，通過降低GSK-3β活性調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性也可能是BD治療學(xué)的基礎(chǔ)之一。

2.2GSK-3β與雙相情感性精神障礙的治療

GSK-3β在BD發(fā)病中的作用表明GSK-3β的調(diào)控對于其治療可能有重要意義。在BD患者中，GSK-3β磷酸化水平、蛋白濃度以及下游靶標(biāo)都有所改變，如果BD得以有效控制伴隨著GSK-3β等回歸正常狀態(tài)，說明GSK-3β可能是緩解臨床癥狀的分子靶標(biāo)之一。研究表明，鋰鹽、丙戊酸鹽、氯丙嗪、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平和齊拉西酮等BD治療的主要藥物，均可影響GSK-3β活性及其相關(guān)信號通路，而這與它們的BD治療作用密切相關(guān)。

2.2.1鋰鹽對GSK-3β的作用

鋰鹽在治療心境障礙尤其是BD方面有著悠久歷史，早在20世紀(jì)60年代就應(yīng)用于BD治療，且目前仍為治療BD最常用且最有效的藥物。不同的情緒穩(wěn)定劑對于BD患者有不同程度的治療作用，其中1/3鋰鹽治療患者有非常好的治療效果，BD發(fā)作能得到完全控制［39］。現(xiàn)已確定鋰鹽為GSK-3β的拮抗劑，它可以通過競爭性抑制Mg2+與酶活性位點(diǎn)的結(jié)合直接抑制GSK-3β的活性［40］，但鋰鹽體外直接抑制的IC50是1.5～2 mmol·L-1，比臨床和實(shí)驗(yàn)中典型的治療劑量（0.5～1 mmol·L-1）要大很多，一般治療時很難達(dá)到此濃度。研究發(fā)現(xiàn)，鋰鹽還可間接抑制GSK-3β的活性，通過增加GSK-3β Ser9和GSK-3α的Ser21磷酸化水平，抑制GSK-3活性［41-42］；并在BD患者血小板中檢測到，接受鋰鹽治療的患者的p-GSK-3β水平明顯升高［43］，但磷酸化發(fā)生的機(jī)制尚不完全明確，可能是包括PI3K/Akt、Wnt/β聯(lián)蛋白以及MAPK/ERK在內(nèi)的多個信號通路共同參與的結(jié)果［44］；另外，鋰鹽對GSK-3β的調(diào)節(jié)作用也可能是通過PKC，因?yàn)镻KC的抑制劑減少了鋰鹽誘導(dǎo)的GSK-3β Ser9磷酸化［45］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，鋰鹽可通過抑制GSK-3β降低Period 2 gene的磷酸化，減少Period 2 gene的入核和減慢周期循環(huán)速度，改變生物周期節(jié)律的階段和時間，繼而緩解BD癥狀［29，46］；鋰鹽還具有消除BD患者大腦白質(zhì)中的有害物質(zhì)、促進(jìn)腦功能完整以及大腦半球、顱側(cè)區(qū)和額枕位的聯(lián)接作用［47］。值得注意的是，其他GSK-3β抑制劑或GSK-3β特異性亞型短小RNA以及顯性負(fù)性突變體轉(zhuǎn)染治療方法均與鋰鹽一樣，具有抗興奮性神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護(hù)作用［48］，這表明至少鋰鹽此方面的效應(yīng)是通過抑制GSK-3β功能介導(dǎo)的。

2.2.2其他抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑對GSK-3β的作用

丙戊酸是有抗驚厥作用的短鏈脂肪酸，是治療癲癇的一線廣譜藥物，可用于緩解BD的躁狂發(fā)作［5］。但在抗抑郁方面效果一般［49］。臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合喹硫平治療BD可較快控制狂躁及抑郁癥狀，療效顯著，不良反應(yīng)較少且輕微［5］。研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸通過各種機(jī)制抑制GSK-3β活性，包括上調(diào)絲氨酸磷酸化水平；丙戊酸的代謝產(chǎn)物也可能充當(dāng)了GSK-3β的體內(nèi)抑制劑［50］。即使丙戊酸不能直接改變GSK-3β活性，它也可能與GSK-3β介導(dǎo)的信號通路相互作用，產(chǎn)生類似于GSK-3β抑制劑的作用［51-52］。

另外，其他治療BD的抗精神病藥物及情緒穩(wěn)定劑與GSK-3β關(guān)系的研究少有報道。如氯丙嗪、氯氮平、利培酮和齊拉西酮等藥物都能在有效治療BD的同時改變GSK-3β活性，這表明GSK-3β可能是BD的治療靶標(biāo)。

3　GSK-3　β小分子抑制劑在雙相情感性精神障礙中的作用

由于GSK-3β與BD發(fā)生和治療的密切關(guān)系，目前以GSK-3β為靶標(biāo)研發(fā)的小分子抑制劑也是精神類藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，在研的GSK-3β抑制劑有小分子ATP競爭性抑制劑和非ATP競爭性抑制劑2類［53］。GKS-3β抑制劑能在抑郁癥動物模型上產(chǎn)生抗抑郁作用并促進(jìn)神經(jīng)元再生。有3種GSK-3β抑制劑在BD動物模型中的作用已被報道：急性腹腔注射選擇性GSK-3β小分子抑制劑AR-A014418可縮短大鼠強(qiáng)迫游泳模型的不動時間和安非他命誘導(dǎo)的活動性；急性腹腔注射非ATP競爭性抑制劑NP031115后，縮短了強(qiáng)迫游泳中的不動時間，顯示出相同的抗抑郁作用；腦室給予新型GSK-3β抑制劑L803-mts 1，3和12 h后，均在強(qiáng)迫游泳模型上縮短了不動時間。與正常組相比，給予L803-mts小鼠海馬β聯(lián)蛋白含量也增加了20%～50%［54］。最近，一新型小分子化合物，5-取代-N-（六氫吡啶-4-甲基）-1H-吲哚-3-咪唑羧酰胺被發(fā)現(xiàn)具有GSK-3β抑制活性，可能作為新型ATP競爭性GSK-3β抑制劑發(fā)揮抗BD效應(yīng)［55］。

4　結(jié)語

BD發(fā)病與GSK-3β及其相關(guān)信號通路功能失調(diào)密切相關(guān)，GSK-3β選擇性抑制劑可有效治療BD，GSK-3β可能作為BD潛在的藥物治療靶標(biāo)和臨床診斷的生物標(biāo)志物。但是，GSK-3β選擇性抑制劑導(dǎo)向臨床應(yīng)用仍存在一些問題，如GSK-3β長期抑制可能會導(dǎo)致部分轉(zhuǎn)錄因子非生理性活化增生，臨床長期使用是否出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)與隱患，而目前的臨床前實(shí)驗(yàn)并未提供這些問題的解決方法，這需要更多的臨床研究來深入探索。GSK-3β的后續(xù)研究不僅會為BD藥物研發(fā)增添新的選擇，也會給臨床診治帶來有益啟示。

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（本文編輯：喬虹）

Role of glycogen synthase kinase-3β in pathogenesis and treatment of bipolar disorder：a review

CUI Ying1，2，XUE Rui2，ZHANG You-zhi2，HONG Hao1
（1.China Pharmaceutical University，Nanjing 210000，China；2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

Bipolar disorder（BD）is a serious mood disorder with high prevalence，morbidity and mortality rates.Glycogen synthase kinase-3β（GSK-3β）is a multifunctional serine/threonine protein kinase that is generally located in eukaryotic cells with such functions as the adjustment of the synthe?sis of glycogen metabolism，cell proliferation and differentiation and gene expression.It is involved in multiple signaling pathways and regulates cell signaling proteins，structural proteins and transcription factors through phosphorylation，affecting the survival of the neurons and plasticity.According to gene poly?morphism and clinical studies，GSK-3β may be associated with BD.As a GSK-3β inhibitor，lithium is an effective BD therapeutic drug，and the small molecule inhibitor targeting GSK-3β is also a hotspot of BD treatment.GSK-3β may be a potential target in the treatment of BD.

bipolar disorder；glycogen synthase kinase-3；target；lithium；little molecule inhibitors

The project supported by National Science and Technology Major Project of China（2012ZX09102101-004）；National Natural Science Foundation of China（81302761）；and National Natural Science Foundation of China （81274117）

ZHANG You-zhi，E-mail：bcczyz@163.com；HONG Hao，E-mail：haohongchina@hotmail.com

R971

A

1000-3002-（2016）04-0362-07

國家科技重大專項（2012ZX09102101-004）；國家自然科學(xué)基金項目（81302761）；國家自然科學(xué)基金項目（81274117）

崔穎，女，碩士，主要從事神經(jīng)內(nèi)分泌藥理學(xué)研究。

張有志，E-mail：bcczyz@163.com；洪浩，E-mail：haohongchina@hotmail.com

2016-01-04接受日期：2016-04-07）