王環(huán)　池瓊

[摘要] 目的 觀察肺硬化性血管瘤（pulmonary sclerosing hemangioma，PSH）的臨床病理特征，分析免疫組化在PSH中的表達(dá)及意義，旨在提高對該病的認(rèn)識(shí)及診斷水平。 方法 收集本院2011年1月～2015年5月PSH患者的臨床及病理資料6例進(jìn)行分析，應(yīng)用NapsinA、P63、TTF-1、EMA、CK、Vimentin、SP-B、CgA、Syn、CD34、MC共11種抗體進(jìn)行免疫組化標(biāo)記。 結(jié)果 腫瘤組織主要由乳頭狀區(qū)、實(shí)性區(qū)、血管瘤樣區(qū)和硬化區(qū)4種組織形態(tài)以不同比例混合構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞由立方狀表面細(xì)胞和多角形或圓形間質(zhì)細(xì)胞組成。兩種細(xì)胞共同表達(dá)TTF-1和EMA，立方狀表面細(xì)胞表達(dá)NapsinA、P63、CK和SP-B，多角形或圓形間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Vimentin。兩種細(xì)胞均無MC、CD34及Syn的表達(dá)，個(gè)別病例多角形或圓形細(xì)胞散在表達(dá)CgA。 結(jié)論 PSH是一種肺內(nèi)少見的腫瘤，組織學(xué)形態(tài)多樣，易誤診為肺癌。免疫組化檢測不僅提示該腫瘤起源于多潛能的原始呼吸道上皮細(xì)胞，且在PSH的診斷和鑒別診斷中有重要價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 肺腫瘤；肺硬化性血管瘤；臨床病理；免疫表型；組織起源

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）35-0106-04

[Abstract] Objective To observe the clinicopathological characteristics of pulmonary sclerosing hemangioma（PSH） and to analyze its expression and significance in immunohistochemistry，in order to improve the understanding and diagnostic level of this diesease. Methods The clinicopathological features of 6 patients with PSH in Whenzhou Center Hospital from January 2011 to May 2015 were analyzed.Using immunohistochemical methods，the expression of NapsinA，P63，TTF-1，EMA，CK，Vimentin，SP-B，CgA，Syn，CD34 and MC were observed. Results PSH exhibited the following histological features：papillary，solid，hemorrhagic，sclerotic，and mixed.The majority of tumors showed a mixed pattern of histology. The tumor was composed of two distinct cellular components，the cuboidal or surface cells and the round or polygonal or stroma cells.Immunohistochemical staining revealed the both kinds of cells expressed TTF-1 and EMA，the cuboidal cells expressed NapsinA， P63， CK and SP-B，the round or polygonal cells expressed Vimentin.Neither of these two types of cells expressed MC，CD34 and Syn.Sporadic expression of CgA was observed in one case. Conclusion PSH is a rare lung tumor，with various histologie appearance，and often misdiagnosed as lung cancer. The immunohistochemical detection not only suggested that the tumor originates from the multiple potential of the primary respiratory epithelium， but also had important value in the diagnosis and differential diagnosis of PSH.

[Key words] Lung neoplasms； Pulmonary sclerosing hemangioma； Clinicopathology； Immunophenotype； Histogenesis

肺硬化性血管瘤（pulmonary sclerosing hemangioma，PSH）是一種少見的肺部良性腫瘤，約占肺原發(fā)腫瘤的1%。1956年由Liebow和Hubbel[1]首次報(bào)道，該病好發(fā)于中年女性，其誘因及發(fā)病機(jī)制不明。因發(fā)病率低，臨床及影像學(xué)缺乏特異性表現(xiàn)，術(shù)前診斷困難，易造成誤診[2]，臨床上給患者及家屬帶來沉重心理負(fù)擔(dān)。又因其組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，在病理診斷尤其是術(shù)中冰凍，也易誤診為肺癌[2]，以致手術(shù)過度治療[3]，術(shù)后并發(fā)癥增多，給患者帶來本不必要的傷害。因此，提高對該腫瘤的認(rèn)識(shí)及診斷水平尤為重要。本文搜集6例PSH患者的完整病例資料，回顧性分析其臨床及病理特征，探討免疫組化在PSH診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值，以便更多的病例得到準(zhǔn)確的診治，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2011年1月～2015年5月經(jīng)手術(shù)切除且病理明確診斷為PSH的6例患者。所有病例均按照2004年WHO肺和胸膜腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行復(fù)查核實(shí)。總結(jié)分析其臨床、影像學(xué)及病理資料。

1.2 方法

所有標(biāo)本均用10%中性福爾馬林固定24 h，常規(guī)取材，脫水、透明、石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片12張，分別行HE及免疫組化染色。免疫組化采用EnVision法，主要步驟如下：將切片進(jìn)行常規(guī)脫蠟、梯度乙醇脫水，枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6.0）高壓鍋高溫抗原修復(fù)后，染色在Lab Vision半自動(dòng)免疫組化儀上進(jìn)行操作，DAB顯色后蘇木精復(fù)染，中性樹膠封固，鏡下觀察。本實(shí)驗(yàn)所用抗體NapsinA、P63、TTF-1、EMA、CK、Vimentin、SP-B、CgA 、Syn、CD34及MC均為即用型抗體（購自福州邁新公司）。

1.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

立方狀表面細(xì)胞及多角形或圓形間質(zhì)細(xì)胞均被計(jì)數(shù)，P63、TTF-1為細(xì)胞核著色；NapsinA、EMA、CK、Vimentin、SP-B、CgA、Syn、CD34及MC為細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞質(zhì)著色。染色以黃色或棕黃色為陽性，并按陽性細(xì)胞占該類細(xì)胞總數(shù)的百分比分為：陽性細(xì)胞數(shù)<25%為（-），25%～50%為（+），51%～75%為（++），>75%為（+++）。以PBS代替一抗作為陰性對照，陽性對照為各抗體的陽性反應(yīng)。判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)研究[5]。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

6例患者，男2例，女4例，年齡28～72歲，中位年齡56.5歲。病程1個(gè)月～2年。2例為體檢發(fā)現(xiàn)，無不適；余4例有不同程度的咳嗽、咳痰、胸悶、氣促和發(fā)熱等臨床癥狀。發(fā)生部位右肺者5例，左肺者1例。術(shù)前診斷為占位性病變，周圍型肺癌不除外。隨訪術(shù)后情況良好，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2.2 影像學(xué)檢查

X線示：肺外周圓形或類圓形高密度結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)密度均一，邊緣光滑，無毛刺及分葉狀改變。CT示：可見囊性變及內(nèi)部鈣化。MRI示：延遲呈明顯強(qiáng)化。病變以下葉為主，均無肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大。

2.3 巨檢

腫塊均位于肺周邊部實(shí)質(zhì)內(nèi)，境界清楚，無包膜，單發(fā)，呈圓形或卵圓形，直徑1.5～3.5 cm不等，切面灰白色或暗紅色，多呈實(shí)性，部分呈蜂窩狀，局部有出血、鈣化，質(zhì)地中等。

2.4 鏡檢

腫瘤組織表現(xiàn)為乳頭狀區(qū)（圖1）、實(shí)性區(qū)（圖2）、血管瘤樣區(qū)（圖2）和硬化區(qū)（圖1）四種結(jié)構(gòu)以不同比例混合而成。本組6例中4例以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，1例以血管瘤樣區(qū)為主，1例以硬化區(qū)為主。3例存在4種結(jié)構(gòu)，2例由3種結(jié)構(gòu)構(gòu)成（其中1例由乳頭狀區(qū)、血管瘤樣區(qū)及硬化區(qū)構(gòu)成；另1例由硬化區(qū)、實(shí)性區(qū)及血管瘤樣區(qū)構(gòu)成），1例由血管瘤樣區(qū)與實(shí)性區(qū)構(gòu)成。腫瘤細(xì)胞成分有兩種：①立方狀表面細(xì)胞，類似于細(xì)支氣管上皮和Ⅱ型肺泡上皮，核小深染，可見多核，有核內(nèi)包涵體，胞質(zhì)嗜酸性；②多角形或圓形間質(zhì)細(xì)胞，大小中等，形態(tài)較一致，胞界欠清，核居中，圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)，可見小核仁，胞質(zhì)豐富淺染或透明。乳頭狀區(qū)見乳頭表面被覆立方狀細(xì)胞，軸心為多角形或圓形細(xì)胞；實(shí)性區(qū)見多角形或圓形細(xì)胞成片分布；血管瘤樣區(qū)示許多擴(kuò)張的形態(tài)不規(guī)則的腔隙，似海綿狀血管瘤，內(nèi)含紅細(xì)胞，管壁內(nèi)襯立方或扁平細(xì)胞，部分管壁可見玻璃樣變；硬化區(qū)見纖維組織增生伴膠原化及玻璃樣變，鏡下示結(jié)構(gòu)致密，均勻紅染的區(qū)域，見于實(shí)性區(qū)或乳頭間。此外腫瘤內(nèi)還常見多少不等的膽固醇結(jié)晶、鈣化、噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞聚集、泡沫細(xì)胞反應(yīng)、肥大細(xì)胞及炎癥細(xì)胞浸潤等伴隨改變。

2.5 免疫表型

見表1，PSH 的免疫表型具有其特征性[6]。6例PSH中表面細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)TTF-1及EMA；6例表面細(xì)胞均表達(dá)NapsinA、CK及SP-B，僅有1例間質(zhì)細(xì)胞局灶性表達(dá)NapsinA或CK；有5例表面細(xì)胞表達(dá)P63，而間質(zhì)細(xì)胞無1例表達(dá)；6例間質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)Vimentin，2例在表面細(xì)胞中也有表達(dá)；1例PSH間質(zhì)細(xì)胞散在表達(dá)CgA；Syn在6例中均無表達(dá)；血管內(nèi)皮標(biāo)記CD34及間皮標(biāo)記MC在兩種細(xì)胞中均表達(dá)陰性（圖3、4、5）。

3 討論

3.1 組織來源

PSH于1956年由Liebow和Hubbel[1]首次提出并予以命名，曾被認(rèn)為是非特異性炎癥所致的瘤樣增生性病變，又稱為肺腺瘤或炎性假瘤（假乳頭型及硬化性血管瘤型），后經(jīng)證實(shí)并非如此。1999年WHO對肺腫瘤的新分類中將PSH列為混雜性腫瘤，是真性腫瘤。關(guān)于PSH的組織起源曾有多種學(xué)說，如內(nèi)皮起源說、間皮起源說、神經(jīng)內(nèi)分泌起源說、上皮起源說、間葉起源說[7，8]。目前的研究多認(rèn)為其由兩種不同組織形態(tài)的細(xì)胞，即立方狀細(xì)胞和多角形或圓形細(xì)胞組成，且兩種細(xì)胞均起源于原始呼吸道上皮，只是由于所處的分化階段不同，導(dǎo)致其在免疫表型上存在差異[9，10]。

本研究顯示，立方狀細(xì)胞表達(dá)NapsinA、P63、TTF-1、EMA、SP-B和CK，而多角形或圓形細(xì)胞表達(dá)TTF-1、EMA和Vimentin。TTF-1、SP-B是肺泡上皮細(xì)胞特征性抗原。NapsinA是天冬氨酸蛋白酶，表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮，參與細(xì)胞內(nèi)SP-B的處理[11]，是Ⅱ型肺泡上皮的特異性標(biāo)記，這些都有力支持了PSH的肺泡上皮來源學(xué)說。P63在上皮干細(xì)胞的增生、生長與上皮組織的發(fā)育、分化和形態(tài)發(fā)生中均有重要意義[12-14]。張昶等[4]研究發(fā)現(xiàn)立方狀細(xì)胞表達(dá)P63，而多角形或圓形細(xì)胞不表達(dá)，從而推測立方狀細(xì)胞是腫瘤發(fā)生的原始上皮細(xì)胞，而多角形或圓形細(xì)胞是其分化表現(xiàn)形式。本研究中P63的表達(dá)與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。多角形或圓形細(xì)胞表達(dá)EMA及Vimentin，提示這些細(xì)胞分化不成熟，即向間質(zhì)細(xì)胞分化又保留了上皮細(xì)胞的特性。本研究中CD34、Syn和MC在兩種細(xì)胞中均不表達(dá)，而CgA僅在個(gè)別病例多角形或圓形細(xì)胞中散在表達(dá)，這些結(jié)果均不支持血管內(nèi)皮、間皮及神經(jīng)內(nèi)分泌來源學(xué)說。CgA的散在表達(dá)提示其可能具有向Clara細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化的能力。

3.2 診斷及鑒別診斷

PSH臨床少見，易與其它肺良惡性腫瘤混淆，其典型的組織學(xué)特點(diǎn)及免疫組化在鑒別診斷中起主要作用，結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)起輔助鑒別作用。在病理診斷上需注意與以下疾病鑒別：①肺Ⅱ型細(xì)胞乳頭狀腺瘤/乳頭狀腺癌：乳頭較細(xì)，乳頭表面由立方或柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，表達(dá)SP-A、B，軸心為纖維血管間質(zhì)；而PSH的乳頭粗大，軸心為圓形或多角形細(xì)胞構(gòu)成的實(shí)質(zhì)區(qū)，表達(dá)EMA、TTF-1和Vimentin。②肺泡腺瘤：其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)與PSH相似，Semeraro等認(rèn)為該瘤是PSH的變異。肺泡腺瘤主要表現(xiàn)為上皮細(xì)胞襯覆大小不等的囊腔樣結(jié)構(gòu)及間質(zhì)內(nèi)較多的梭形細(xì)胞。③炎性假瘤：是一組肺內(nèi)瘤樣增生的病變，大多由慢性感染引起，形成邊界不清的腫塊。鏡下示肺結(jié)構(gòu)破壞，大量纖維組織增生及多種炎細(xì)胞浸潤。不存在PSH的典型瘤細(xì)胞實(shí)質(zhì)區(qū)。④類癌/惡性間皮瘤：可行免疫組化鑒別，類癌的Syn表達(dá)陽性；惡性間皮瘤中Calretinin、MC可表達(dá)陽性。當(dāng)PSH以實(shí)性片狀為主時(shí)，瘤細(xì)胞大小、形狀一致，與不典型類癌不易區(qū)分。但PSH無細(xì)胞異型性及核分裂；而后者瘤細(xì)胞有異型，可見核分裂，且表達(dá)CK或較多的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。⑤海綿狀血管瘤：本組中1例可見充滿紅細(xì)胞的腔隙遍及各處，特別在低倍鏡下易誤診為海綿狀血管瘤。但其擴(kuò)張的管腔并非血管，內(nèi)襯細(xì)胞是上皮細(xì)胞，免疫組化CD34不表達(dá)。此外在擴(kuò)張含血的管腔間仍存在灶性的實(shí)性區(qū)瘤細(xì)胞也是鑒別要點(diǎn)。

3.3 治療及預(yù)后

目前，大多認(rèn)為PSH屬于良性腫瘤，手術(shù)切除病灶即可獲得良好效果，術(shù)后無需放、化療。本組病例隨訪至今，均無轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及死亡，且預(yù)后良好。近年來有多篇文獻(xiàn)報(bào)道PSH伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]、胃轉(zhuǎn)移[16]及惡變[17]的病例，因此還需積累更多的病例，尤其是伴轉(zhuǎn)移的病例，以對其生物學(xué)行為做進(jìn)一步研究。對于PSH伴有異型細(xì)胞增生的病例，建議隨訪觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Liebow AA，Hubbell DS. Sclerosing hemangioma（histocytoma，xan-thoma）of the lung[J]. Cancer，1956，9（1）：53-75.

[2] 高福平，魏謹(jǐn)，馬平，等. 肺硬化性血管瘤誤診分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床肺科雜志，2015，20（2）：372.

[3] Lei Y，Yong D，Jun-Zhong R，et al. Treatment of 28 patients with sclerosing hemangioma（SH） of the lung[J]. J Cardiothorae Surg，2012，7：34.

[4] 呂炳建，王國鳳，來茂德. WHO肺、胸膜腫瘤組織學(xué)與分子遺傳學(xué)（2004）介紹[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2005，21（2）：224-228.

[5] 張昶，劉海燕，喬海國，等. 肺硬化性血管瘤的組織發(fā)生及p63表達(dá)的意義[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2012， 28（11）：1243-1245.

[6] 崔丹，齊鳳杰，楊靜，等. 肺硬化性血管瘤臨床病理特點(diǎn)及免疫表型分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2010，26（2）：200-202.

[7] Katzenstein AL，Weise DL，F(xiàn)ulling K，Battifora H. So-called sclerosing hemangioma of the lung[J]. Am J Surg Pathol，1983，7（1）：3-14.

[8] Xu HM，Li WH，Hou N，et al. Neuroendocrine differentiation in 32 cases of so called selerosing hemangioma of the lung：Identifled by immumuohistochemical and ultrastructural and study[J]. Am J Surg Pathol，1997，21（9）：1013-1034.

[9] 孫宇，周立新，趙敏，等. 肺硬化性血管瘤組織起源的探討[J]. 中華病理學(xué)雜志，2012，41（4）：239-242.

[10] Chen B，Gao J，Chen H，et al. Pulmonary selerosing hemangioma：A unique epithelial neoplasm of the lung（report of 26 cases）[J]. World J Surg Oncol，2013，11：85.

[11] 史雪琴，沈慧. NapsinA在肺硬化性血管瘤中的免疫組化表達(dá)及其意義[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25（9）：1040-1041，F(xiàn)0004.

[12] Yang A，Schweitzer R，Sun D，et al. p63 is essential for regencrative proliferation inlimb，crainofacial and epithelial development[J]. Nature，1999，398（6729）：714-721.

[13] Mills AA，Zheng B，Wang XJ，et al. p63 is a p53 homologue required for limb and epidermal morphogenosis[J].Nature，1999，398（6729）：708-720.

[14] Parsa R，Yang A，MeKeon F，et al. Association of p63 with proliferative potential in normal and neoplastichuman keratinocytes[J]. J Invest Dermatol，1999，113（6）：1099-1203.

[15] Suzuki H，Saitoh Y，Koh E，et al. Pulmonary sclerosing hemangioma with pleura1 dissemination：Report of a case[J].Surg To day，2011，41（2）：258-318.

[16] Bae YS，Ro JY，Shim HS，et al. Pulmonary sclerosing hemangioma with metastatic spread to stomach[J]. Histopa-thology，2012，60（7）：1162-1165.

[17] 段惠佳，趙楊，邢恩鴻，等. 左肺下葉所謂肺硬化性血管瘤癌變1例[J]. 中國腫瘤臨床，2010，37（21）：1219.

（收稿日期：2015-09-01）