繆　珩，金有豫(1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京　210011； 2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京　100069)

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·熱點關(guān)注·

胰島素抵抗患者基礎(chǔ)用藥——果糖注射液

繆珩1*，金有豫2 #(1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京210011； 2.首都醫(yī)科大學(xué)，北京100069)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.001

摘要果糖注射液是一種適合胰島素抵抗患者特定需求的糖類基礎(chǔ)輸液。本文對果糖注射液的代謝特點、臨床適應(yīng)證、臨床應(yīng)用、注意事項等方面進(jìn)行綜述，為其合理用藥提供參考資料。

關(guān)鍵詞果糖； 代謝； 胰島素抵抗； 合理用藥

Review of Fructose Injection - Basic Drug for Patients with Insulin Resistance

MIU Heng1, JIN Youyu2(1.Dept.of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210011, China; 2.Capital Medical University, Beijing 100069, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：Fructose injection is a unique basic sugar injection for patients with insulin resistance. In this paper, the metabolic characteristics, indications, clinical applications and contraindications of fructose injection are reviewed so as to providing reference and information for the rational drug use.

KEYWORDSFructose; Metabolism; Insulin resistance; Rational drug use

糖類輸液主要是為機(jī)體提供代謝所需的熱能、水分和生物合成所需的碳原子，多經(jīng)靜脈輸注，有時也作為溶劑應(yīng)用。目前，糖類輸液有單糖類(葡萄糖、果糖)、糖醇類(木糖醇)、甘油和雙糖類(麥芽糖)等。糖類輸液中應(yīng)用最廣泛的是葡萄糖注射液，其臨床基礎(chǔ)用藥地位已被廣泛認(rèn)可。在糖類中，葡萄糖最符合人體生理要求，為大腦所必需并被所有器官所利用，一直是靜脈營養(yǎng)主要熱能來源。國外常用的葡萄糖注射液的濃度為5%～70%不等，其中，5%～20%主要用于補(bǔ)充水分和熱量，30%～60%多作為全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)療法中熱量的來源，濃度70%的葡萄糖注射液專供受輸液體積限制的尿毒癥患者應(yīng)用。但由于葡萄糖的代謝必須依賴胰島素，因此在糖尿病患者和燒傷、創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、手術(shù)、放療或化療等所致胰島素抵抗的患者應(yīng)用葡萄糖時，必須補(bǔ)充外源性胰島素或用其他糖類注射液替代。果糖則不然，由于其代謝速度快，且不依賴胰島素，故適用于糖尿病、糖耐量異常和應(yīng)激性高血糖等呈現(xiàn)胰島素抵抗患者能量地補(bǔ)充，為糖類輸液中臨床應(yīng)用較為成熟的又一臨床基礎(chǔ)用藥。木糖醇雖可用于糖尿病患者熱量補(bǔ)充，但當(dāng)大量、快速輸注時能引起肝、腎損害。甘油雖與葡萄糖具有相同熱值，但單純輸注高濃度甘油(>10%)，會出現(xiàn)溶血和神經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)。麥芽糖可用于糖尿病患者和子宮內(nèi)發(fā)育障礙的胎兒或新生兒，減少圍產(chǎn)異常。

果糖(fructose)為左旋6碳糖，是葡萄糖(glucose,右旋6碳糖)的同分異構(gòu)體。果糖天然存在于蜂蜜及菊芋、菊苣等菊科植物中, 其在體內(nèi)不需胰島素參與即可被直接轉(zhuǎn)化為糖原，因此對機(jī)體的血糖水平影響小[1]。果糖在國外已臨床應(yīng)用多年,注射劑已被收入美、英、德、日、印等國藥典。在我國，果糖注射液最早于2004年上市，主要用于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下不宜使用0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖注射液時作為能量補(bǔ)充或溶劑使用，近年來已被廣泛應(yīng)用于臨床。本文主要就果糖特點和果糖與胰島素抵抗的研究進(jìn)展以及果糖注射液在我國臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

1果糖研究進(jìn)展

1.1果糖代謝的特點及與葡萄糖的差異

果糖與葡萄糖相比，主要有以下代謝特點：(1)代謝速度快：果糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白5(glucose transporter 5，GLUT5) 轉(zhuǎn)運入小腸上皮細(xì)胞，然后通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)擴(kuò)散入血，其吸收過程與葡萄糖吸收比較，既不需要三磷酸腺苷(ATP)，也不需要鈉[2]。果糖經(jīng)果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，因其可繞過糖酵解中的限速酶(磷酸果糖激酶)，故在肝內(nèi)的分解速度快于葡萄糖。(2)代謝不依賴胰島素：果糖激酶的活性不依賴胰島素調(diào)控，可在無胰島素參與的情況下，直接轉(zhuǎn)化果糖為糖原或者代謝進(jìn)入三羧酸循環(huán)，為機(jī)體提供能量及儲備。(3)對血糖和胰島素水平影響?。汗窃趯颊唧w內(nèi)供能的同時，對血糖水平的影響和刺激胰島素分泌的能力均大大弱于葡萄糖。果糖的攝入不刺激胃分泌抑胃肽(可刺激胰島素分泌)，而且胰腺不含GLUT5，使其不能攝取果糖從而刺激胰島素分泌，故果糖在短期內(nèi)可用于胰島素抵抗患者補(bǔ)充能量而不影響血糖濃度也不影響胰島素分泌[3]，患者血糖穩(wěn)定。

1.2攝入不同劑量果糖的特點

1.2.1口服攝入果糖劑量對人體的影響：由于GLUT5的限制，每人每日能吸收果糖的總量有限，長期大劑量口服攝入果糖對機(jī)體造成的一系列影響，包括：(1)誘導(dǎo)GLUT5表達(dá)上調(diào)，使人體吸收果糖能力增加，即總熱量攝入增加[4]。(2)高果糖飲食可增加脂肪合成，導(dǎo)致肥胖[5]。(3)高果糖飲食可使機(jī)體在短期內(nèi)消耗大量ATP生成二磷酸腺苷(ADP)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為一磷酸腺苷(AMP)。ATP的大量消耗將刺激AMP脫氨基酶活性增加，并使AMP大量轉(zhuǎn)換為尿酸[6]， 升高人體尿酸水平。另外，Viranda等[7]針對250萬例日服用果糖占總熱量5.7%～14.3%的人群開展的一項系統(tǒng)性回顧與前瞻性Meta分析研究結(jié)果顯示，果糖飲食并不升高罹患高血壓病的風(fēng)險。向雪松等[8]對近40年開展的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)2型糖尿病患者日攝入果糖劑量低于100 g/d時，并不影響糖尿病患者群血甘油三酯水平[8]。

1.2.2注射攝入果糖劑量的特點:鑒于長期大劑量果糖攝入會對人體產(chǎn)生一些不利影響，我國臨床使用的果糖注射液規(guī)格主要為5%∶250 ml，10%∶250 ml，5%∶500 ml，10%∶500 ml(含量 12.5～50g/瓶)。其使用劑量一般在1日100 g以內(nèi)。也有研究結(jié)果認(rèn)為，果糖使用劑量可達(dá)1日300 g，超過1日300 g易發(fā)生高尿酸血癥。其主要機(jī)制為肝臟過量損耗ATP和無機(jī)磷(Pi)，腺苷和肌苷含量升高并最終形成尿酸[9]。在使用療程上，從我國現(xiàn)已發(fā)表文獻(xiàn)多為3～4 d的療程，也有連續(xù)進(jìn)行2周的臨床觀察[10]。國人在健康者中以5.5 ml/min的速率輸注5%果糖注射液，1日500 ml未發(fā)現(xiàn)有乳酸血癥與高尿酸血癥情況[11]。從臨床觀察的結(jié)果來看，采用低劑量、適量、低速的果糖注射劑使用策略，在發(fā)揮果糖注射液快速供能和不影響血糖的作用的同時，臨床安全性良好，并未出現(xiàn)長期大劑量口服果糖出現(xiàn)的各種不利影響報導(dǎo)。

2胰島素抵抗與果糖

20世紀(jì)50年代，Yallow等應(yīng)用放射免疫分析技術(shù)測定血漿胰島素濃度，發(fā)現(xiàn)血漿胰島素水平較低的患者胰島素敏感性較高，而血漿胰島素較高的患者對胰島素不敏感，由此提出了胰島素抵抗的概念。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。

2.1胰島素抵抗與2型糖尿病

胰島素抵抗發(fā)生的部位主要是外周組織(肌肉和脂肪)和肝臟，在前者可表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖并加以利用或儲存的能力減弱，在后者則表現(xiàn)為胰島素抑制肝糖輸出的能力下降。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，人群中約有25%的個體患有胰島素抵抗，而2型糖尿病患者中胰島素抵抗患病率超過80%[12]。長期的高血糖會使全身各個組織器官發(fā)生病變，導(dǎo)致急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生。如失水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)缺乏、抵抗力下降、腎功能受損、神經(jīng)病變、眼底病變、心腦血管疾病、糖尿病足等。

2.2胰島素抵抗與應(yīng)激反應(yīng)/應(yīng)激性高血糖

應(yīng)激反應(yīng)指機(jī)體突然受到強(qiáng)烈有害刺激(如創(chuàng)傷、手術(shù)、失血、感染、放化療等)時，通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素大量分泌。應(yīng)激反應(yīng)在臨床常見于各類手術(shù)過程中，手術(shù)后早期的糖代謝變化比較類似于2型糖尿病, 代謝正常的非糖尿病患者, 在術(shù)后也會出現(xiàn)數(shù)日至數(shù)周的高血糖。因此，有研究結(jié)果認(rèn)為，術(shù)后胰島素抵抗及高血糖現(xiàn)象，在手術(shù)患者中普遍存在。術(shù)后胰島素抵抗程度常與手術(shù)創(chuàng)傷程度、失血量等相關(guān)，其可在手術(shù)后幾分鐘就發(fā)生，胰島素敏感性可下降40%左右，并持續(xù)至數(shù)周。術(shù)后胰島素抵抗可直接引起高血糖，這被認(rèn)為是對手術(shù)結(jié)局有重要影響的危險因素[13-14]。

2.3胰島素抵抗相關(guān)高血糖調(diào)控

大多數(shù)患者住院期間都存在血糖代謝紊亂，美國糖尿病學(xué)分會建議將高血糖狀態(tài)分為三種類型，包括確診的糖尿病、未診斷的糖尿病和應(yīng)激性高血糖。對于已診斷的糖尿病患者，相關(guān)理論研究以及治療方法都已經(jīng)很完善，而對于未診斷糖尿病和應(yīng)激性高血糖的患者，由于臨床表現(xiàn)不明顯，且對于這類患者的篩查并未得到重視。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在普通病房中有38%患者有高血糖，其中26%為糖尿病患者。在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，40～74 歲年齡段人群中約4.4%屬于未診斷的糖尿病患者，而糖尿病高危類的患者比率則更高[15]。目前，血糖控制策略主要有兩個方向：一是控制血糖升高，如靜脈注射胰島素、口服降糖藥；二是降低胰島素抵抗，如微創(chuàng)手術(shù)、損傷控制、加速康復(fù)外科等。同時，使用不影響血糖的果糖注射液也是一種有效的策略。

2.4果糖注射液在胰島素抵抗患者中的臨床應(yīng)用特點

目前，國內(nèi)對果糖注射液的研究方向涵蓋基礎(chǔ)藥理、內(nèi)分泌、普通外科、燒傷、骨科、腫瘤放療化療、胸腔外科、重癥感染、婦產(chǎn)、麻醉、重癥監(jiān)護(hù)室、心血管內(nèi)科等。因果糖獨特的代謝特點，使得在糖尿病患者及術(shù)后經(jīng)常出現(xiàn)胰島素抵抗的患者在液體治療中，因其對患者血糖水平影響較小而使住院患者在預(yù)后中獲益，作為胰島素抵抗患者的臨床基礎(chǔ)用藥廣泛使用。

2.4.1作為糖尿病/糖尿病史患者能量補(bǔ)充劑：果糖的特點在于：(1)可以減少胰島素用量，避免因長期使用胰島素/外源性胰島素不耐受引起的水腫；(2)可以使血糖穩(wěn)定更安全，避免了以葡萄糖+胰島素方式滴注時對血糖波動造成的影響，臨床有時候采用葡萄糖+胰島素滴注易導(dǎo)致患者產(chǎn)生致命性低血糖(特別是婦產(chǎn)科妊娠性糖尿病患者[17])；(3)對于伴有心功能不全或水鈉潴留、腎臟疾病等并發(fā)癥的糖尿病患者，使用果糖注射液可避免使用0.9%氯化鈉注射液帶來的增加心功能負(fù)擔(dān)、水鈉潴留、浮腫等弊端；(4)多項臨床研究結(jié)果表明，糖尿病/糖尿病史患者按推薦劑量和療程使用果糖，安全性良好，未發(fā)現(xiàn)對患者尿酸、乳酸、肝腎功能、電解質(zhì)、胰島素及C肽水平等產(chǎn)生明顯影響。

2.4.2作為手術(shù)等應(yīng)激抵抗患者的能量補(bǔ)充劑：創(chuàng)傷及手術(shù)可導(dǎo)致患者對葡萄糖的清除率顯著下降，從而出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象，再補(bǔ)充1日100～200 g葡萄糖，將會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，可導(dǎo)致患者感染率增加、住院時間延長、機(jī)械通氣時間延長、死亡率增加等嚴(yán)重不良事件。果糖在體內(nèi)代謝速度快，可快速供能并減少蛋白分解和丟失，同時不影響患者血糖水平，臨床應(yīng)用更安全。同時，果糖還可靠糖酵解作用，抑制鐵催化形成的活性氧物質(zhì)，從而有效地保護(hù)由于創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)氧化劑導(dǎo)致的細(xì)胞損害。對于嚴(yán)重腦外傷，果糖的神經(jīng)保護(hù)作用也是非常明顯。

2.4.3搶救急診/酒精中毒患者:果糖代謝不影響血糖水平的特點使其可以作為在急重癥狀態(tài)不知患者血糖水平時，打開患者輸液通道的第一瓶輸液[3]，可用于急診患者的搶救；果糖還能加速乙醇代謝，可用于急性酒精中毒的輔助治療。果糖注射液和納洛酮注射液在聯(lián)合治療急性酒精中毒過程中，未見配伍禁忌和明顯不良反應(yīng)，可共同促進(jìn)乙醇的解毒、快速催醒、使肢體正?；顒踊謴?fù)時間縮短[16]。

2.4.4其他:因果糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體，其理化性質(zhì)與葡萄糖基本一致。作為溶劑來說，凡臨床能與葡萄糖注射液進(jìn)行配伍的藥物一般都可與果糖注射液進(jìn)行配伍。目前，藥學(xué)領(lǐng)域也開展了較多關(guān)于果糖注射液與常用藥物(包含中藥注射劑)的配伍穩(wěn)定性研究、配伍禁忌研究，使臨床上對果糖注射液的使用更趨于科學(xué)、合理、規(guī)范[16]。

3果糖臨床使用注意事項

3.1禁用于遺傳性果糖不耐受患者

果糖在遺傳性果糖不耐受患者中使用，易造成患者臉色蒼白、出冷汗等類低血糖不適癥狀。遺傳性果糖不耐受患者在歐洲的發(fā)生率約1/30萬，我國尚未出現(xiàn)相關(guān)報道，出現(xiàn)癥狀迅速停藥即可。

3.2不宜過量或過快輸入

果糖注射液每日果糖攝入量過多(1日100 g以上)會引起吸收不良。

3.3小兒應(yīng)用

因其生理特性，應(yīng)謹(jǐn)慎使用果糖制劑，靜脈給藥時應(yīng)嚴(yán)格控制用量和輸注速度。

3.4其他

果糖注射液使用過程中應(yīng)監(jiān)測臨床和實驗室有關(guān)指標(biāo)，以評價體液電解質(zhì)和酸堿平衡；過量輸注無鉀果糖可引起低鉀血癥，因此不適用于糾正高鉀血癥；不得用于甲醇中毒治療[16]。

4果糖注射液作為臨床基礎(chǔ)用藥的展望

胰島素抵抗可使機(jī)體能量底物代謝紊亂，影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，升高血糖水平，增加患者感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，影響患者的預(yù)后。雖然針對果糖的攝入劑量對糖尿病、心腦血管疾病、肥胖等發(fā)生的風(fēng)險存在爭議，但國內(nèi)多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，中低劑量的果糖攝入是安全的，并且果糖注射液是一種較安全、有效的供能劑，對血糖、胰島素等水平影響小，可緩解應(yīng)激性高血糖和高胰島素血癥，突破胰島素抵抗，是胰島素抵抗患者理想的體液及能量補(bǔ)充劑。果糖注射液解決了傳統(tǒng)碳水化合物——葡萄糖輸液對臨床胰島素抵抗患者影響血糖和預(yù)后的問題，并且在供能和藥物配伍方面都符合臨床對葡萄糖輸液的認(rèn)知，因此果糖注射液是胰島素抵抗患者的基礎(chǔ)用藥，與葡萄糖輸液在臨床使用的過程中相得益彰、互為補(bǔ)充。目前，果糖注射液在我國發(fā)展了十余年，臨床需求廣泛，一直以來都保持較為迅猛的增長態(tài)勢。

果糖注射液的臨床探索之路仍然漫長。作為一個定位為臨床常用的糖類輸液基礎(chǔ)用藥產(chǎn)品，果糖注射液如何進(jìn)一步滿足臨床差異化的需求，開展精細(xì)化的使用患者群分組，并進(jìn)一步總結(jié)不同適應(yīng)癥患者的臨床用藥經(jīng)驗；根據(jù)果糖的代謝特點和臨床補(bǔ)液供能需求來開發(fā)更新型的果糖類復(fù)合型輸液，都是該類產(chǎn)品將來可以考慮研究的方向，以不斷滿足臨床對部分患者的治療需求。

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(收稿日期：2016-01-06)

中圖分類號R977

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)03-0289-03

#通信作者：教授。研究方向：藥理學(xué)。E-mail：youyujin@hotmail.com

*主任醫(yī)師。研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制及干預(yù)的研究、甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制的研究。E-mail：drmiaoheng@163.com