朱安祥，汪　濤(1.江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 宿遷　223600； 2.江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 宿遷　223600)

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超說明書用藥的風(fēng)險及其防范

朱安祥1*，汪濤2 #(1.江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 宿遷223600； 2.江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 宿遷223600)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.01.045

摘要目的：為規(guī)范醫(yī)院超說明書用藥管理提供參考。方法：通過對臨床超說明書用藥問題及可能為臨床用藥帶來的隱患進(jìn)行分析，探討存在問題的原因并提出風(fēng)險防范對策和建議。結(jié)果：藥品說明書存在自身漏洞和不全面性，其內(nèi)容更新明顯滯后，以致超說明書用藥現(xiàn)象客觀存在；超說明書用藥可能增加患者的用藥風(fēng)險和醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險，要加強(qiáng)臨床規(guī)范化和制度化管理；國際已有的管理經(jīng)驗包括規(guī)定超說明書用藥應(yīng)有的循證依據(jù)、鼓勵企業(yè)及時更新說明書、設(shè)立藥品信息的獨立機(jī)構(gòu)等。結(jié)論：超說明書用藥具有合理性和必要性。國家應(yīng)盡快立法明確超說明書用藥的合法性并規(guī)范責(zé)任范圍，臨床上超說明書用藥時應(yīng)遵循相應(yīng)原則、加強(qiáng)臨床藥師監(jiān)督指導(dǎo)作用及宣傳和教育，以促進(jìn)臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞超說明書用藥； 用藥安全； 醫(yī)院藥事管理

Risks and Prevention of Off-label Drug Use

ZHU Anxiang1, WANG Tao2(1.Dept.of Pharmacy, People’s Hospital of Jiangsu Shuyang County, Jiangsu Shuyang 223600, China; 2.Dept.of Anaesthesiology, People’s Hospital of Jiangsu Shuyang County, Jiangsu Shuyang 223600, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To provide reference for standardizing management of off-label drug use in our hospital. METHODS: Through analyzing off-label drug use and the hidden danger for clinical drug use, causes of the existing problems and corespondent countermeasures and suggestions for risks prevention were investigated. RESULTS: The phenomenon of off-label drug use was objective reality, for the drug instruction had its loophole and inadequacy, and the update of information were falling behind. Meanwhile, off-label drug use could increase the medication risks in patients and the professional risks in doctors, which should be strengthened in respect of clinical standardization and institutionalized management. The pre-existing management experience in international were stipulate evidence-based basis on off-label drug use, encourage drug companies to update instructions in time and establish independent drug information organization, etc. CONCLUSIONS: Off-label drug use had its rationality and necessity. Related regulations should be formulated as soon as possible and off-label drug use should follow certain principles. It is necessary to strengthen the supervision, guidance, publicity and education by clinical pharmacists so as to promote the clinical rational drug use.

KEYWORDSOff-label drug use; Medication safety; Hospital pharmaceutical administration

超說明書用藥已成為全球臨床藥物治療中不可避免的問題。盡管超說明書用藥具有其存在的客觀必要性和合理性，但若臨床使用缺乏嚴(yán)格的制度規(guī)范，將成為臨床用藥的安全隱患，也會給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來風(fēng)險。本調(diào)查將簡述超說明書用藥的概念與分類和國內(nèi)、外超說明書用藥的現(xiàn)狀及存在的原因，以及超說明書用藥的風(fēng)險及其防范措施。

1超說明書用藥的概念與分類

超說明書用藥即藥品的使用與說明書用法不同，包括劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證和給藥途徑；又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法[1-2]。超說明書用藥的種類，一般分為超適用人群、超適應(yīng)證、超用藥劑量、超用藥方法和超出給藥途徑這5種情況。

2超說明書用藥的現(xiàn)狀及其存在的原因

超說明書用藥在世界范圍內(nèi)皆是非常普遍的現(xiàn)象。目前，全球有7個國家對藥品超說明書使用進(jìn)行了立法，其中除印度全面禁止外，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭和日本6個國家均允許合理的超說明書用藥[3]。而我國對超說明書用藥既無統(tǒng)一概念、也無明確的立法規(guī)范，因此使超說明書用藥現(xiàn)象不斷增加且在各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)中均普遍存在。

超說明書用藥現(xiàn)象或情況的存在，有其一定的合理性和客觀必要性。綜合分析國內(nèi)、外超說明書用藥的現(xiàn)狀或情況，其存在的原因眾多，大致可包括：藥品說明書自身存在漏洞[4]、藥品的特殊性或藥品制劑的限制、藥品說明書內(nèi)容不全面和不規(guī)范或內(nèi)容更新滯后、臨床試驗的局限性或特殊人群的藥物安全性信息不足、患者認(rèn)知和依從性差[5]或患者知情同意落實不夠、臨床執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范或醫(yī)師處方[6]和藥師審核存在問題、超說明書用藥對某些罕見疾病顯示臨床治療的良機(jī)、制藥企業(yè)對說明書修訂不足及各國政府缺少相關(guān)立法與政策等。

3超說明書用藥的風(fēng)險

超說明書用藥現(xiàn)象在國內(nèi)、外不僅普遍存在，而且確實能在一定程度上滿足臨床某些未被發(fā)現(xiàn)的需求，甚至有證據(jù)支持的超說明書用藥被作為標(biāo)準(zhǔn)治療而推廣(如將β受體阻斷劑用于治療充血性心力衰竭)。故此，超說明書用藥具有其存在的客觀必要性和合理性。但若超說明書用藥缺乏嚴(yán)格的規(guī)范，則難以避免其主觀性、隨意性和不確定性，成為臨床用藥的安全隱患，同時也會給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來風(fēng)險。

3.1超說明書用藥的風(fēng)險分類

超說明書用藥的風(fēng)險主要來自于醫(yī)師、藥師和患者的用藥過程中，可分為用藥意外風(fēng)險和人為用藥風(fēng)險。用藥意外風(fēng)險是指合格藥品在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的不良反應(yīng)；人為用藥風(fēng)險是指由于個人用藥不當(dāng)行為造成的對人體的藥源性損害，此類風(fēng)險可由醫(yī)務(wù)人員的不合理處方或用藥失誤而產(chǎn)生，也可由患者的用藥風(fēng)險認(rèn)知水平和用藥的依從性而產(chǎn)生。

3.2醫(yī)務(wù)人員與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)風(fēng)險

對醫(yī)師而言，選擇超說明書用藥主觀上是出于患者疾病治療及病情需要，但主觀愿望不能違反法規(guī)的規(guī)定，一旦對患者造成不良損害后果，難免將面臨承擔(dān)法律責(zé)任的風(fēng)險[7]。目前，我國沒有超說明書用藥許可的任何相關(guān)法律、法規(guī)，但對因超說明書用藥而導(dǎo)致醫(yī)療糾紛應(yīng)承擔(dān)的法律責(zé)任卻規(guī)定得相當(dāng)明確。隨著《侵權(quán)責(zé)任法》的實施，關(guān)于醫(yī)療事故損害案件的糾紛處理在客觀上存在2種路徑，即《侵權(quán)責(zé)任法》和《醫(yī)療事故處理條例》[8]。《侵權(quán)責(zé)任法》第54條規(guī)定：患者在診療活動中受到損害，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員有過錯的，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任；第58條規(guī)定：違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定，造成患者有損害，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯?！夺t(yī)療事故處理條例》第5條規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療活動中，必須嚴(yán)格遵守醫(yī)療衛(wèi)生管理法律、行政法規(guī)、部門規(guī)章和診療護(hù)理規(guī)范、常規(guī)，恪守醫(yī)療服務(wù)職業(yè)道德。由此可見，在處理醫(yī)療糾紛的案件中考量的法律依據(jù)，仍是以《中國藥典》、藥品說明書和《臨床診療指南》等為主，并不涵蓋未經(jīng)衛(wèi)生行政部門認(rèn)可的行業(yè)共識或指南。盡管在《侵權(quán)責(zé)任法》中關(guān)于“說明”的要求已明確：履行對超說明書用藥的治療步驟、預(yù)后情況、可能出現(xiàn)的危險和替代方案等向患者及近親屬如實說明，但法律對藥品缺陷的責(zé)任認(rèn)定仍然是采取嚴(yán)格責(zé)任原則。超說明書用藥是否侵權(quán)的核心是指其是否屬于診療規(guī)范中允許的行為和是否違反衛(wèi)生行政部門下發(fā)的診療規(guī)范[9]。故超說明書用藥使醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員承擔(dān)著高于常規(guī)醫(yī)療的執(zhí)業(yè)風(fēng)險[10]。

3.3患者用藥的風(fēng)險

藥品說明書是伴隨著藥品注冊審批而獲得批準(zhǔn)的關(guān)于藥品使用和管理的相關(guān)信息文件。在其規(guī)定范圍內(nèi)用藥的安全性和有效性是經(jīng)過嚴(yán)格試驗和長期的臨床實踐的，通常情況下能保障患者的利益。但目前，藥品說明書更新滯后或本身內(nèi)容不規(guī)范及藥品使用在孕婦、兒童和老年人等特殊人群中的療效和安全性信息尚未證實等情況，造成說明書制訂時的空白和臨床用藥無據(jù)可依的現(xiàn)況，使得超說明書用藥現(xiàn)象高發(fā)且不可避免。同時，由于未按照國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的“藥品合格證明和其他標(biāo)識”進(jìn)行用藥，也使得超說明書用藥對患者造成損害的概率不斷增加，甚至于因某些不良反應(yīng)未被發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致用藥后果無法預(yù)測或防范。故此，超說明書用藥由于缺乏臨床試驗證實或用藥依據(jù)，使其潛在風(fēng)險將加大患者臨床用藥的風(fēng)險性。美國食品與藥物管理局報告的38例[11]使用硫酸奎尼丁引起嚴(yán)重藥品不良事件，其中1例為適應(yīng)證用藥、37例為超藥品說明書用藥，致死2例則是超說明書用藥引發(fā)患者用藥風(fēng)險增加的典型案例。此外，患者用藥風(fēng)險認(rèn)知水平和用藥依從性的低下，也增加了其超說明書用藥的風(fēng)險。

4超說明書用藥的風(fēng)險防范

4.1明確超說明書用藥的法律責(zé)任，制訂超說明書用藥規(guī)范

我國為規(guī)范藥品臨床使用，已先后制訂《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》和《處方管理辦法》等法律法規(guī)，但尚無超說明書用藥相關(guān)的法律法規(guī)或具有法律效力的超說明書用藥規(guī)范。盡管超說明書用藥具有其存在的合理性與必要性，但卻缺乏具體操作規(guī)范性且不具有合法性。故制訂具有法律效力的超說明書用藥規(guī)范并明確超說明書用藥的法律責(zé)任，可有效地保障患者用藥安全和降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險。

4.2加強(qiáng)對藥品說明書的規(guī)范化管理

政府職能部門應(yīng)加強(qiáng)對新藥說明書的審核，完善和規(guī)范對說明書的審批，確保其科學(xué)性、全面性和準(zhǔn)確性；鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床研究，減少藥品說明書的自身缺陷；健全藥品上市后再評價體系，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)對上市藥品說明書的及時修訂或更新。

4.3明確超說明書用藥的操作流程，規(guī)范超說明書用藥行為

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制訂本院超藥品說明書用藥的制度與流程，明確超說明書用藥處方權(quán)限和職責(zé)；在超說明書用藥前，應(yīng)將超說明書用藥的必要性、科學(xué)可靠性、用藥風(fēng)險性等必要事項如實告知患者，使超說明書用藥患者知情同意落實到位[12]。從而使超說明書用藥不僅能滿足臨床治療需求，而且可降低臨床用藥風(fēng)險，避免不合理的超說明書用藥。

4.4推進(jìn)循證醫(yī)學(xué)的開展，提供超說明書用藥信息

超說明書用藥必須有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。常規(guī)醫(yī)療中對患者進(jìn)行超說明書用藥的前提是擁有科學(xué)依據(jù)，而高質(zhì)量的用藥證據(jù)來源于臨床對循證醫(yī)學(xué)工作的有效開展。尤其需鼓勵針對特殊人群進(jìn)行臨床試驗，以為其用藥或超說明書用藥提供重要的臨床信息。

4.5嚴(yán)格把握藥物治療與試驗的界限

超說明書用藥是臨床實踐中的一種試驗性治療，故其倫理審查要點，應(yīng)涵蓋臨床試驗研究的合法性、科學(xué)性、嚴(yán)格的試驗流程、充分的知情同意、明確補償方法和聲明利益沖突等[13]。

4.6強(qiáng)化藥品使用知識培訓(xùn)，避免超說明書用藥危害或風(fēng)險

加強(qiáng)對醫(yī)院醫(yī)師、藥師和護(hù)士的藥品使用知識培訓(xùn)，保證處方審核質(zhì)量、促進(jìn)藥品合理使用和強(qiáng)化超說明書用藥風(fēng)險意識，以保障超說明書用藥的規(guī)范性和合法性[14]，避免超說明書用藥危害或風(fēng)險。

4.7加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管

政府行政部門應(yīng)加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的說明書修訂[15]和藥品廣告的管理，明確懲處規(guī)定，禁止超適應(yīng)證或用途推廣，杜絕虛假廣告。

4.8監(jiān)測藥品不良反應(yīng)

我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測范圍是：合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，不包括超說明書用藥。加強(qiáng)臨床不良反應(yīng)的管理，尤其是超說明書用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)管理，是降低和防范臨床反復(fù)出現(xiàn)不良反應(yīng)的有效保證。

5結(jié)論

綜上所述，超說明書用藥問題不僅是臨床問題，而且是患者安全用藥問題，更是社會問題。超說明書用藥具有其存在的客觀必要性和合理性，但若其臨床使用缺乏嚴(yán)格的規(guī)范，則會成為臨床用藥的安全隱患，同時也會給患者及醫(yī)療執(zhí)業(yè)帶來風(fēng)險。我國作為發(fā)展中國家，在制訂超說明書用藥規(guī)范時，應(yīng)在循證評價各國現(xiàn)有超說明書用藥法律、法規(guī)、權(quán)益，真正政策和指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國實際情況及專家意見或共識進(jìn)行制度規(guī)范，且制度規(guī)范須對臨床合理用藥及規(guī)范管理臨床超說明書用藥起著促進(jìn)作用和保障作用。如此，才能既保證患者的安全，又保障醫(yī)院和醫(yī)師的做到科學(xué)、有效地管理臨床超說明書用藥，切實降低醫(yī)療執(zhí)業(yè)和患者的用藥風(fēng)險。

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(收稿日期：2015-07-20)

中圖分類號R95

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)01-0126-03

*副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：zax39@163.com