李德東，單文治，胡 靜，劉 屏，孫 艷，王 沭（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.總后勤部司令部管理保障局衛(wèi)生防疫隊(duì)，北京 0084）

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國內(nèi)臨床常見致病真菌及其對(duì)唑類藥物的敏感性分析

李德東1，單文治1，胡 靜1，劉 屏1，孫 艷1，王 沭2（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.總后勤部司令部管理保障局衛(wèi)生防疫隊(duì)，北京 100842）

[摘要]近年來，我國深部真菌感染發(fā)病率逐年上升，侵襲性致病真菌越來越威脅到人類的健康。在我國，常見的致病真菌主要是以白念珠菌為主的念珠菌屬致病真菌和以新型隱球菌為主的非念珠菌屬致病真菌。目前，臨床常用的抗真菌藥物以唑類藥物為主，其中氟康唑和伏立康唑的應(yīng)用最為廣泛。在臨床致病真菌中，白念珠菌對(duì)唑類藥物的敏感性較高，但其他的致病真菌如克柔念珠菌、新型隱球菌等對(duì)唑類藥物的耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。本文就國內(nèi)臨床常見的致病真菌以及其對(duì)唑類藥物的敏感性進(jìn)行綜述，并對(duì)未來抗真菌藥物研究方向和抗菌治療方案進(jìn)行展望。

[關(guān)鍵詞]致病真菌；念珠菌；唑類藥物；敏感性

自20世紀(jì)50年代以來，我國深部真菌感染的發(fā)病率逐年上升，侵襲性真菌感染已經(jīng)成為威脅住院患者健康的重要因素[1]。研究[1]表明，氣候濕潤、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、人口稠密的長江中下游和中原地區(qū)成為該類病的主要發(fā)病區(qū)。在導(dǎo)致侵襲性真菌感染的眾多菌種中，念珠菌屬仍是最常見的菌種，其中以白念珠菌感染最為廣泛[2]。而近年來，隨著唑類抗真菌藥物的廣泛使，一些對(duì)唑類藥物耐藥的非念珠菌真菌，包括新型隱球菌、毛孢子菌屬、地絲菌屬等越來越多地出現(xiàn)在臨床真菌感染中[3]。與此同時(shí)，臨床致病真菌對(duì)于唑類藥物如氟康唑和伏立康唑等的耐藥性成為制約深部真菌感染治療的重要因素，因此也成為目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[4]。

1　臨床常見的致病真菌

1.1念珠菌屬致病真菌

在臨床常見的致病真菌中，以白念珠菌為代表的念珠菌屬真菌感染發(fā)病率最高，分布最為廣泛。全球ARTEMIS DISK抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Program）的數(shù)據(jù)顯示，1997年6月–2007年12月全球40個(gè)國家134個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)收集的205 329例酵母樣真菌感染樣本中，念珠菌感染占據(jù)96%（196 508株），其中白念珠菌感染占據(jù)63%（128 902株）[5]。從國內(nèi)情況來看，據(jù)中國侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHIF-NET）的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，2009年8月–2010年7月，在全國12個(gè)三甲醫(yī)院監(jiān)測(cè)點(diǎn)共分離得到814株酵母樣真菌，其中念珠菌屬占據(jù)90.5%（737株）。而在念珠菌屬中，白念珠菌感染占據(jù)首位（282株），其后依次為近平滑念珠菌（172株）、熱帶念珠菌（123株）、光滑念珠菌（92株）和克柔念珠菌（18株）等[2]。與該結(jié)果相似，在我國2012年3月–2013年12月開展的一項(xiàng)有4家三甲醫(yī)院參與的臨床研究結(jié)果顯示，念珠菌屬感染占據(jù)所有真菌感染總數(shù)的92%。其中白念珠菌占據(jù)了35%，排名2～5位的依次是近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌和吉利蒙念珠菌[6]。

雖然目前大規(guī)模的臨床研究均顯示白念珠菌在念珠菌感染中占據(jù)首位，但研究表明，一些其他常見的念珠菌在致病性念珠菌感染中所占的比例呈上升趨勢(shì)。例如，全球ARTEMIS DISK抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的研究顯示2005–2007年全球光滑念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌在致病性念珠菌感染中所占的比例比1997–2000年間均要高[7]。同時(shí)，就單個(gè)醫(yī)院的感染情況來看，甚至存在一些其他類型的念珠菌感染發(fā)病率超過白念珠菌的情況。例如，國內(nèi)某三甲醫(yī)院從2009–2011年開展的一項(xiàng)研究表明，在該醫(yī)院的所有念珠菌血癥患者中，熱帶念珠菌的分離率（28.6%）超過了白念珠菌（23.3%）躍居首位，之后依次為近平滑念珠菌（19.5%）和光滑念珠菌（8.3%）[8]。

1.2非念珠菌屬致病真菌

雖然念珠菌屬真菌感染占據(jù)了致病性真菌感染中的絕大部分，一些非念珠菌屬真菌導(dǎo)致的感染對(duì)患者的危害也非常嚴(yán)重，致死率很高[9]。在非念珠菌屬致病性真菌中，新型隱球菌一直是最為常見的致病真菌，據(jù)全球ARTEMIS DISK抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的研究報(bào)道，1997–2007年在全球非念珠菌屬致病真菌中，隱球菌屬占據(jù)首位，其分離率占到非念珠菌屬致病真菌的32.9%，其中絕大部分是新型隱球菌（31.2%）[10]。排在之后的依次為酵母菌屬（11.7%），毛孢子菌屬（10.6%）和紅酵母屬（4.1%）[10]。從國內(nèi)情況來看，由于國內(nèi)相關(guān)研究監(jiān)測(cè)時(shí)間、監(jiān)測(cè)范圍不同，所得到的結(jié)果也不盡相同。例如中國侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHIF-NET）的數(shù)據(jù)顯示自2009年8月–2010年7月，在從全國12個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)分離得到的77株非念珠菌屬真菌中，新型隱球菌占據(jù)了63株（81.8%）。依次為毛孢子菌屬（8株）、Geotrichum capitum（2株）和Kodamaea ohmeri （2株）[2]。而我國2012年3月–2013年12月開展的一項(xiàng)有4家三甲醫(yī)院參與的臨床研究結(jié)果顯示，在非念珠菌屬致病真菌中，畢赤式酵母屬的分離率最高（5/11，45.5%），之后依次為Kodamaea ohmeri（2/11，18.2%），紅酵母屬（2/11，18.2%），酵母菌屬（1/11，9.1%）和隱球菌屬（1/11，9.1%）[6]。由于監(jiān)測(cè)范圍和分離菌株數(shù)量的不足，這樣的研究可能還無法呈現(xiàn)出我國非念珠菌屬真菌感染的真實(shí)情況，因此更大范圍的臨床研究在我國急需開展。

2　臨床致病真菌對(duì)唑類藥物的耐藥性分析

目前國內(nèi)臨床深部真菌感染的治療藥物主要有唑類藥物、多烯類藥物和棘球白素類藥物等，其中唑類藥物依舊是抗真菌治療的首選藥物，其中以氟康唑應(yīng)最為廣泛，且近年來伏立康唑和伊曲康唑等的使量也大大增加[12-13]。由于唑類藥物的廣泛使，近年來臨床致病真菌對(duì)其的耐藥性問題也受到人們的關(guān)注，臨床致病真菌對(duì)唑類藥物耐藥性的分析對(duì)于臨床抗真菌藥物的選擇至關(guān)重要[14]。

2.1念珠菌屬致病真菌對(duì)唑類藥物的耐藥性

臨床念珠菌屬致病真菌主要包括白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌等。其中白念珠菌對(duì)唑類藥物的敏感性最高，在國內(nèi)外相關(guān)研究中其敏感率均在95%以上，例如全球ARTEMIS DISK抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)顯示，1997–2007年全球收集的128 625株白念珠菌中共有98%的菌株對(duì)氟康唑敏感，98.5%的菌株對(duì)伏立康唑敏感，而亞太地區(qū)這一數(shù)據(jù)分別為99.1%和99.2%，且不同年份間白念珠菌對(duì)唑類藥物的敏感性沒有明顯差異[7]。從國內(nèi)數(shù)據(jù)來看，CHIF-NET的研究結(jié)果顯示2010年國內(nèi)醫(yī)院分離的真菌中有99.3%的白念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑敏感[2]。而另外一項(xiàng)涉及全國36家醫(yī)院的從2009–2013年的研究顯示，在分離得到的625株白念珠菌中有95.7%的菌株對(duì)氟康唑敏感，97.9%的菌株對(duì)伏立康唑敏感，同時(shí)有98.7%的菌株對(duì)伊曲康唑敏感[15]。

其他的念珠菌株對(duì)唑類藥物的敏感性不及白念珠菌，但不同研究的結(jié)果也不盡相同。據(jù)CHIF-NET的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，自2009年8月–2012年7月間，其共收集到1072株非白念珠菌念珠菌，其中近平滑念珠菌最為常見（392株，36.6%），其后依次為熱帶念珠菌（35.4%）和光滑念珠菌（24.3%）。就對(duì)唑類藥物的敏感性而言，分別有97.7%和99.2%的近平滑念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑敏感，同時(shí)這些近平滑念珠菌均對(duì)伊曲康唑和泊沙康唑敏感。熱帶念珠菌和光滑念珠菌對(duì)唑類藥物的敏感性較低，結(jié)果顯示8.2%熱帶念珠菌和14.2%光滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥，5.3%熱帶念珠菌和11.9%光滑念珠菌對(duì)伏立康唑耐藥，與此同時(shí)，熱帶念珠菌和光滑念珠菌對(duì)伊曲康唑的耐藥率分別是1.3%和9.2%，對(duì)泊沙康唑的耐藥率分別是31.7%和10%[16]。此外據(jù)臺(tái)灣某醫(yī)療中心2009–2010年的數(shù)據(jù)顯示，在其收集到的474株血液分離念珠菌中，有99.2%白念珠菌，86.7%熱帶念珠菌，97.7%近平滑念珠菌和90.9%光滑念珠菌對(duì)氟康唑敏感。同時(shí)有99.6%白念珠菌，78.6%熱帶念珠菌，100%近平滑念珠菌和93.5%光滑念珠菌對(duì)伏立康唑敏感[17]?？巳崮钪榫m然在臨床的發(fā)病率不高，但是其對(duì)氟康唑的耐藥率較高，不同文獻(xiàn)中其耐藥率在73.5%～100%之間，屬于最為耐藥的念珠菌屬致病真菌[7-8,14-16]。因此，臨床上對(duì)于克柔念珠菌的防治應(yīng)避免使氟康唑，而應(yīng)選對(duì)其具有較好殺傷作的伏立康唑（敏感率在93.1%～100%之間）[7-8,14-16]。除此之外，一些不常見的念珠菌屬真菌如Candida pelliculosa和Candida quercitrusa均表現(xiàn)出了對(duì)唑類藥物的高度耐藥性，同時(shí)還有少量菌株表現(xiàn)出對(duì)唑類藥物的交叉耐藥現(xiàn)象[2,7,16]。

2.2非念珠菌屬致病真菌對(duì)唑類藥物的耐藥性

雖然目前非念珠菌屬致病真菌的臨床發(fā)病率不及念珠菌屬，但隨著唑類藥物的廣泛使，非念珠菌屬致病真菌已顯示出對(duì)唑類藥物更高的耐藥性，這對(duì)我們臨床預(yù)防性抗菌治療和經(jīng)驗(yàn)藥提出了很大的挑戰(zhàn)[18]。全球ARTEMIS DISK抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)顯示，2001–2007年全球39個(gè)國家133個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集的8000多株非念珠菌屬致病真菌中對(duì)氟康唑和伏立康唑敏感的菌株分別占據(jù)78%和92.7%，而同時(shí)期收集的念珠菌屬致病菌中對(duì)氟康唑和伏立康唑敏感的菌株分別占據(jù)90.2%和95%。這表明在唑類藥物中，氟康唑的抗菌譜不能有效覆蓋非念珠菌屬致病真菌，而伏立康唑?qū)δ钪榫鷮俸头悄钪榫鷮僦虏≌婢杏行У目咕钚訹10]。

在非念珠菌屬致病真菌中，由于新型隱球菌的發(fā)病率最高，其對(duì)唑類藥物的耐藥問題最能引起人們的關(guān)注。全球ARTEMIS DISK抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)顯示，2001–2007年，其在全球分離得到的2800余株新型隱球菌中對(duì)氟康唑和伏立康唑敏感的菌株分別為77.1%和97%，而亞太地區(qū)這一數(shù)據(jù)分別為89.2% 和97%[10]。從國內(nèi)情況來看，CHIF-NET的數(shù)據(jù)顯示，其在2009–2010年所分離得到的63株新型隱球菌中的氟康唑和伏立康唑敏感菌分別占到90.5%和100%[2]。同時(shí)國內(nèi)某三甲醫(yī)院2010–2012年所開展的一項(xiàng)研究表明，在其分離得到的19株新型隱球菌中，僅有7株對(duì)氟康唑敏感（36.8%），而對(duì)伏立康唑敏感的菌株達(dá)到100%[19]。在其他非念珠菌屬致病真菌中，紅酵母屬真菌對(duì)唑類藥物的耐藥性均較強(qiáng)，在不同的研究中其對(duì)氟康唑和伏立康唑的耐藥性均超過75%，體現(xiàn)出對(duì)唑類藥物的強(qiáng)大耐藥性[10,14,19]。

從非念珠菌屬致病真菌的耐藥趨勢(shì)來看，雖然在總體上菌株的唑類藥物耐藥性從1997至2007年間沒有顯著變化（對(duì)氟康唑的耐藥率為11.9%～12.2%[10]），但就某些菌種而言，對(duì)氟康唑的耐藥性有了明顯升高。例如新型隱球菌對(duì)氟康唑的耐藥率從7.3%（1997–2000年）升高到11.7%（2005–2007年）[10]。與該結(jié)果相似，在臺(tái)灣南部某醫(yī)院開展的一項(xiàng)研究表明，該醫(yī)院臨床分離的新型隱球菌對(duì)氟康唑的平均最低抑菌濃度從2001年的4 μg ·mL-1升高到2012年的23.8 μg·mL-1，耐藥性增加顯著[20]。

3　討論

在我國，關(guān)于臨床致病真菌對(duì)唑類藥物敏感性報(bào)道有很多，但大部分研究僅局限于本醫(yī)院某一較短時(shí)間段內(nèi)的病例收集，數(shù)據(jù)缺乏權(quán)威性和廣泛指導(dǎo)性[9,19]。同時(shí)，由于不同研究項(xiàng)目開展時(shí)間、患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)、藥物敏感性分析方法等的差異，使得各個(gè)研究間的數(shù)據(jù)很難進(jìn)行匯總和分析。因此，更大規(guī)模地關(guān)于臨床致病真菌分布和對(duì)抗菌藥物敏感性的臨床研究在我國急需展開。在此方面，CHIF-NET的建立為我們提供了很好的平臺(tái)，2009年8月成立以來參與單位已經(jīng)發(fā)展至國內(nèi)百余家醫(yī)院和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，積累了豐富的國內(nèi)臨床致病真菌檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，并逐漸開始于國際上相關(guān)權(quán)威期刊發(fā)表文章，為我國侵襲性真菌感染的診治提供了寶貴的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持[2,16,21]。

從臨床致病真菌發(fā)病率變化趨勢(shì)來看，雖然白念珠菌依然是臨床發(fā)病率最高的致病真菌，占到臨床感染真菌的一半以上[2,5]，但其他念珠菌和非念珠菌屬致病真菌如新型隱球菌、毛孢子菌屬等的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，這越來越受到人們的關(guān)注[3,7,11]。從菌株對(duì)唑類藥物敏感性的數(shù)據(jù)可見，雖然白念珠菌在全國范圍內(nèi)分布廣泛，感染率最高，但其對(duì)唑類藥物的敏感性也最高，臨床耐藥率較低。相反，克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌等菌株雖然臨床感染率較低，但其對(duì)唑類藥物敏感性較低，臨床耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重[2,5]。從菌株對(duì)唑類藥物耐藥性變化趨勢(shì)來看，由于我國缺乏長時(shí)間大范圍的藥物敏感性監(jiān)測(cè)，我們很難得出確切的結(jié)論，而依據(jù)國際上的現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，雖然氟康唑作為廣泛使的抗真菌藥物在臨床已使多年，但臨床分離的白念珠菌對(duì)其的敏感性變化不大[7]。有研究認(rèn)為近平滑念珠菌、吉利蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌等菌株對(duì)唑類藥物的耐藥性呈升高趨勢(shì)，但相關(guān)變化并不明顯[7]。在臨床常見的致病真菌中，只有新型隱球菌的唑類藥物耐藥性呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)[10,20]。這些研究結(jié)果提示相較于臨床上細(xì)菌的耐藥趨勢(shì)迅速變化而言，真菌的耐藥趨勢(shì)變化并不顯著，這也體現(xiàn)了真菌相較于細(xì)菌在基因譜上的穩(wěn)定性[22]。因此，對(duì)于我國抗真菌新藥的研究，或許我們應(yīng)將更多的目光關(guān)注到那些天然對(duì)唑類藥物耐藥的致病真菌。同時(shí)，對(duì)于臨床防治真菌感染，在給予預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)需更多地關(guān)注菌株耐藥情況，及時(shí)調(diào)整給藥方案，使患者得到最優(yōu)化的治療。

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Analysis of azole susceptibility of clinical common pathogenic fungi in China

LI De-dong1, SHAN Wen-zhi1, HU Jing1, LIU Ping1, SUN Yan1, WANG Shu2(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Sanitary and Antiepidemic Station, Administration and Security Bureau, Headquarters of the General Logistics Department, Beijing 100842, China)

[ABSTRACT]In recent years, the incidence of deep fungal infection in China has increased year by year, and the invasive pathogenic fungi are increasingly threatening the health of human beings. The common pathogenic fungi in China are Candida spp (such as Candida albicans) and non-Candida species (such as Cryptococcus neoformans). Azoles are the commonly used clinical antifungal drugs, in which fluconazole and voriconazole are the most widely used. Among clinical pathogenic fungi, Candida albicans has a high susceptibility to azoles, while other pathogenic fungi such as Candida krusei and Cryptococcus neoformans exhibit a high resistance to azoles. In this paper, we reviewed the common pathogenic fungi in China and their susceptibility to azoles. Meanwhile, we made a prospect of the antifungal drugs research direction and the antifungal treatment in the future.

[KEY WORDS]Pathogenic fungi; Candida spp; Azoles; Susceptibility

[中圖分類號(hào)]R978.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672–8157(2016)02–0121–04

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81573724）；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81501730）

[通信作者]孫艷，女，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)和抗感染藥物臨床應(yīng)?研究。E-mail：301sunyan@sina.cn

[作者簡介]李德東，男，主管藥師，主要從事抗真菌藥物篩選和真菌耐藥機(jī)制研究。E-mail：lidedong2005@163.com

收稿日期：（2015-11-19 修回日期：2016-01-26）