劉　菲綜　述　李秀華△　賈　軍審　校

1)山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　濟(jì)南　250014　2)首都醫(yī)科大學(xué)生理教研室　北京　100069　3)首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室　北京　100069

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·綜述與講座·

輔酶Q10對(duì)帕金森病治療的研究進(jìn)展

劉菲1)綜述李秀華1)△賈軍2，3)審校

1)山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科濟(jì)南2500142)首都醫(yī)科大學(xué)生理教研室北京1000693)首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京100069

【摘要】帕金森病是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除具有典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外還伴多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。輔酶Q10作為一種脂溶性抗氧化劑，可清除自由基，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也具有一定的營養(yǎng)和保護(hù)作用，一系列動(dòng)物及臨床試驗(yàn)均證明了輔酶Q10對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)作用，

【關(guān)鍵詞】帕金森病；輔酶Q10；氧化應(yīng)激；治療

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理變化是中腦黑質(zhì)、紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性壞死及路易小體的形成，主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常及睡眠、情緒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著年齡的增長，PD的發(fā)病率和患病率均顯著增高，嚴(yán)重的功能障礙顯著降低了患者的生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來了極大的負(fù)擔(dān)。目前PD的病因尚不明確，一般認(rèn)為PD的發(fā)生、發(fā)展可能與遺傳因素、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、免疫功能異常和環(huán)境因素等有關(guān)，其中線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激備受研究界的關(guān)注。輔酶Q10作為一種抗氧化劑，可清除自由基，減少氧化應(yīng)激，近期研究發(fā)現(xiàn)，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也具有一定的營養(yǎng)和保護(hù)作用。研究證明其對(duì)PD這一神經(jīng)變性疾病具有一定的治療作用，現(xiàn)就輔酶Q10對(duì)PD的治療做一簡要綜述。

1輔酶Q10的抗氧化作用

輔酶Q10作為一種脂溶性抗氧化劑，是線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體I的電子接受體，在細(xì)胞偶聯(lián)磷酸化和線粒體呼吸鏈電子傳遞中起傳遞電子的作用，可清除自由基，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。目前在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用于心力衰竭、心肌病、心肌炎和肝炎等疾病的治療中，輔酶Q10在其他疾病的治療作用也正慢慢被人們所發(fā)現(xiàn)。人們在對(duì)秀麗隱桿線蟲的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可明顯減低氧化應(yīng)激水平從而延長秀麗隱桿線蟲的壽命[1]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)輔酶Q10具有明顯的抗氧化作用，可有效地保護(hù)人臍靜脈上皮細(xì)胞免受高血糖的氧化損害[2]，減少燈光刺激所引起的晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡[3]，對(duì)皮膚組織的真皮細(xì)胞及表皮細(xì)胞也具有同樣的保護(hù)作用，可增加相應(yīng)細(xì)胞的數(shù)目[4]。Tawfik等[5]發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可降低氧化應(yīng)激程度，明顯改善毛果蕓香堿誘導(dǎo)的威斯特癲癇鼠的臨床癥狀，且可減少苯妥英鈉抗癲癇過程中對(duì)認(rèn)知、記憶功能的損害。

2輔酶Q10的神經(jīng)保護(hù)作用

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病是一組原因不明的慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)組織的疾病，病理上主要表現(xiàn)為逐漸通常是對(duì)稱性和不斷進(jìn)行的神經(jīng)元損害。關(guān)于其病因及發(fā)病機(jī)制，目前有許多假說：遺傳因素、氧化應(yīng)激、環(huán)境因素、興奮性毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子障礙及自身免疫機(jī)制等，確切的機(jī)制尚未明確，遺傳背景基礎(chǔ)上的氧化損害是其主要病因。輔酶Q10作為一種抗氧化劑是否可用于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的治療，研究學(xué)者們也進(jìn)行了相應(yīng)的研究。

通過觀察CoQ10對(duì)大量動(dòng)物模型行為影響及臨床試驗(yàn)的研究，國內(nèi)外對(duì)其是否具有神經(jīng)保護(hù)作用、能否改善疾病癥狀的觀點(diǎn)不一。部分研究發(fā)現(xiàn)輔酶Q10具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)鐵誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元凋亡具有一定的抑制作用[6]，可減少β淀粉樣蛋白所致的大腦皮質(zhì)細(xì)胞的損傷[7]，且隨著濃度的增加其神經(jīng)保護(hù)作用更明顯。Matthews等[8]通過給12個(gè)月及24個(gè)月大小的老鼠輔酶Q 10 200 mg/d的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組大腦皮質(zhì)線粒體輔酶Q10的濃度明顯增加，并發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可明顯減少3-硝基丙酸所引起的紋狀體損害，進(jìn)一步說明了其具有抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)作用，可用于神經(jīng)變性疾病的治療中。Dumont等[9]對(duì)Tg19959阿爾茨海默病(AD)轉(zhuǎn)基因鼠給予輔酶Q 10治療的研究中發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10可減少AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的淀粉樣蛋白斑及Aβ42的水平，表明其具有抗氧化應(yīng)激的作用，通過對(duì)AD模型鼠空曠試驗(yàn)、水迷宮試驗(yàn)的觀察，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10雖然對(duì)AD模型鼠運(yùn)動(dòng)功能的改善不明顯，但可以明顯改善其記憶、適應(yīng)等認(rèn)知功能。類似的研究發(fā)現(xiàn)輔酶Q10對(duì)亨廷頓病及纖維肌痛癥也同樣具有行為學(xué)及癥狀學(xué)的改善作用[10]對(duì)R6/2轉(zhuǎn)基因鼠——亨廷頓病模型的研究，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)輔酶Q10對(duì)其運(yùn)動(dòng)行為及一般健康癥狀的明顯改善作用，初步考慮可能與喂養(yǎng)及營養(yǎng)狀況有關(guān)。綜合目前國內(nèi)外的研究狀況，輔酶Q10具有一定的抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)作用，可改善神經(jīng)退行性變疾病的癥狀，理論上也可用于PD的治療研究。

3輔酶Q10與PD的治療

引起PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的確切機(jī)制尚不清楚，近年來的研究表明，除了遺傳易感性和環(huán)境因素以外，來自體內(nèi)或體外的氧化應(yīng)激異常所導(dǎo)致的自由基形成及線粒體功能障礙在該病的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色。Mischley等[13]通過對(duì)26名確診為PD的患者及嚴(yán)格年齡、性別匹配的對(duì)照組人員體內(nèi)的抗氧化劑(包括谷胱甘肽、維生素E、輔酶Q10及硫辛酸)含量進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)PD患者體內(nèi)抗氧化劑的含量較正常對(duì)照人群減低，并且輔酶Q10的含量顯著低于正常人群。Gotz等[14]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑——司來吉蘭的PD病人中還原型輔酶Q10較無保護(hù)劑治療組病人明顯降低。Sohmiya等[15]也同樣發(fā)現(xiàn)PD患者輔酶Q10水平低于正常對(duì)照人群，且氧化型輔酶Q10占總輔酶Q10的比例增高。由此推斷CoQ10可能是影響PD患者病情的重要因素，根據(jù)其抗氧化作用，理論上輔酶Q10也可用于PD的治療，拮抗PD患者的線粒體功能障礙、減低其氧化應(yīng)激，以此緩解PD患者的癥狀，對(duì)此人們也進(jìn)行了相關(guān)研究。

目前PD的治療指南中，尚無足夠證據(jù)支持輔酶Q10作為神經(jīng)保護(hù)藥物用于帕金森病的治療。國內(nèi)外對(duì)輔酶Q10是否對(duì)PD有治療效果也意見不一。Shults等[16]發(fā)現(xiàn)MTPT處理的PD小鼠紋狀體多巴胺神經(jīng)元較正常對(duì)照組明顯降低，加用輔酶Q10的喂養(yǎng)組多巴胺神經(jīng)元明顯高于無輔酶Q10喂養(yǎng)組，可見輔酶Q10可一定程度上減少多巴胺神經(jīng)元的丟失。Beal等[17]也通過類似的試驗(yàn)觀察輔酶Q10對(duì)MPTP神經(jīng)毒性的影響，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)MPTP可明顯減少多巴胺的含量，而輔酶Q10+MPTP組腦內(nèi)多巴胺含量較單純MPTP組高37%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且輔酶Q10可減少酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)陽性纖維(反應(yīng)多巴胺的含量)的丟失。Cleren等[18]研究也有類似的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步證明了輔酶Q10的神經(jīng)保護(hù)作用，可用于帕金森病的治療研究。輔酶Q10不僅對(duì)MPTP誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型有保護(hù)作用，且對(duì)魚藤酮和6-OHDA所引起的神經(jīng)損害也具有改善作用。Abdin等[19]對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的PD鼠模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可改善氧化應(yīng)激、增加血漿輔酶Q10水平、改善PD模型木僵狀態(tài)。李熙東等[20]采用Nissl染色和TUNEL檢測法觀察6-OHDA建立的PD大鼠黑質(zhì)病理變化，研究發(fā)現(xiàn)給予輔酶Q10治療的試驗(yàn)組大鼠的黑質(zhì)凋亡細(xì)胞數(shù)明顯少于對(duì)照組，提示CoQ10能有效減輕6-OHDA引起的中腦黑質(zhì)神經(jīng)元凋亡，進(jìn)一步印證了輔酶Q10對(duì)PD大鼠中黑質(zhì)神經(jīng)元的損傷具有保護(hù)作用。

初步的的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開展。Strijks等[21]通過對(duì)10例PD患者進(jìn)行了每天200 mg輔酶Q10為期3個(gè)月的試驗(yàn)研究，應(yīng)用UPDRS評(píng)分及運(yùn)動(dòng)功能測驗(yàn)來評(píng)定輔酶Q10的治療效果，并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的臨床改觀。然而Shults[22]領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)對(duì)輔酶Q10是否可以減緩早期PD患者的進(jìn)展也進(jìn)行了為期16個(gè)月的研究，試驗(yàn)組分別給予300 mg、600 mg及1 200 mg輔酶Q10，治療前后行UPDRS評(píng)分以評(píng)估病情，試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)組PD病人的分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，在1 200 mg劑量分?jǐn)?shù)最低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，充分證明了輔酶Q10對(duì)PD治療作用。但由于受試病例人數(shù)有限，尚不能明確證實(shí)輔酶Q10的療效；之后他們對(duì)17位PD病人大劑量輔酶Q10(1 200 mg、1 800 mg、2 400 mg和3 600 mg)的治療效果進(jìn)行了研究，分別檢測血漿輔酶Q10的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 400 mg的輔酶Q10治療后血漿水平達(dá)到高峰，并發(fā)現(xiàn)大劑量輔酶Q10無明顯不良反應(yīng)，對(duì)于臨床用于帕金森病人治療的安全性得到印證[23]。同期Müller等[24]對(duì)28位PD病人進(jìn)行了中劑量360 mg輔酶Q10為期4周的雙盲試驗(yàn)研究，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)360 mg輔酶Q10可明顯改善患者的視覺功能(通過法恩斯沃斯孟塞爾100色相測試評(píng)定)，但對(duì)其運(yùn)動(dòng)功能—— UPDRS III評(píng)分卻無明顯治療作用。

4問題與展望

帕金森病(PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種神經(jīng)退行性變性疾病，其嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)功能障礙明顯降低了PD患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)及家庭帶來了極大的負(fù)擔(dān)，因此為PD患者提供有效的治療方案迫在眉睫。輔酶Q10具有抗氧化應(yīng)激作用，相應(yīng)的動(dòng)物及臨床研究發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗氧化作用，可改善PD患者的部分癥狀。但缺乏明確的依據(jù)證實(shí)輔酶Q10的PD治療作用，因此更多的臨床研究、大樣本研究及多方位評(píng)定治療效果研究有待進(jìn)一步開展，為PD患者提供有效的治療方案打下基礎(chǔ)。

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(收稿2014-08-20)

【中圖分類號(hào)】R742.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】D

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)01-0139-02

基金項(xiàng)目：本課題受首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(No.3500-112291)和山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎(jiǎng)勵(lì)基金(No.2008BS03012)資助

通訊作者：△李秀華，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事帕金森病臨床研究，E-mail：lxh731023@126.com