嚴(yán) 儼趙 冉徐奕玫黨學(xué)寧綜述 劉 悅丁之德審校.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院03級(jí)臨床醫(yī)學(xué)系（上海 0005）；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系

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睪丸Serrttoollii細(xì)胞功能研究的新進(jìn)展

嚴(yán) 儼1趙 冉1徐奕玫1黨學(xué)寧1綜述 劉 悅2丁之德2審校
1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)臨床醫(yī)學(xué)系（上海 200025）；
2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系

睪丸支持細(xì)胞又稱(chēng)Sertoli細(xì)胞，在生精小管內(nèi)數(shù)量恒定，相鄰Sertoli細(xì)胞間形成緊密連接，組成血睪屏障，并由此將生精上皮分隔成基底室和近腔室。Sertoli細(xì)胞直接接觸生精細(xì)胞，且對(duì)其周邊微環(huán)境的調(diào)控意義重大。除了其最基礎(chǔ)的支持與營(yíng)養(yǎng)功能外，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Sertoli細(xì)胞還涉及到了分泌、免疫、吞噬與凋亡以及其他功能。

一、Sertoli細(xì)胞的支持功能

在生精小管中，Sertoli細(xì)胞的支持作用大部分依賴(lài)于其自身和相鄰Sertoli細(xì)胞以及Sertoli細(xì)胞和其他各級(jí)生精細(xì)胞的連接結(jié)構(gòu)。

（一）構(gòu)建血睪屏障

生精小管中的細(xì)胞連接可分為緊密連接、錨定連接以及縫隙連接，這些連接均由Sertoli細(xì)胞參與構(gòu)成。其中，緊密連接和錨定連接中的細(xì)胞外質(zhì)特化（ectoplasmic specialization,ES）和橋粒連接是血-睪屏障（Blood-testis barrier,BTB）的主要組成部分。BTB形成了免疫豁免區(qū)域，為精子的發(fā)生提供了合適的環(huán)境。

雄激素受體（AR）是Sertoli細(xì)胞表達(dá)的一種重要蛋白。它對(duì)黏附連接和緊密連接的調(diào)控有著重要作用。Lan等發(fā)現(xiàn)[1]功能性雄激素/雄激素受體信號(hào)通路可抑制Sox9基因的表達(dá)，繼而進(jìn)一步抑制抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）的分泌，這對(duì)支持細(xì)胞的成熟至關(guān)重要。如缺乏該信號(hào)通路的抑制，Sox9基因表達(dá)上調(diào)，可進(jìn)一步促進(jìn)AMH的分泌，這是造成唯支持細(xì)胞綜合征（Sertoli-cells-only syndrome，SCOS）的無(wú)精子癥患者其Sertoli細(xì)胞受損的重要原因之一。

然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)血睪屏障并非睪丸中保護(hù)精子免受自身免疫反應(yīng)的唯一屏障，如從患睪丸炎的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中分離得到的激活性CD4+T細(xì)胞，移植至受體動(dòng)物的睪丸內(nèi)，在其血睪屏障完好的情況下，也可穿過(guò)血睪屏障；在精子發(fā)生過(guò)程中，即使血睪屏障通透性改變，如滲透分子量高達(dá)70kda的蛋白時(shí)，也未發(fā)生自身免疫反應(yīng)，減數(shù)分裂仍可進(jìn)行[2]。

另外，在血睪屏障相關(guān)研究領(lǐng)域中，有關(guān)男性避孕藥物的開(kāi)發(fā)也是研究熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)作用于生精上皮功能軸，即頂部外胞質(zhì)特化區(qū)（apical ES，apical ectoplasmic specialization）-BTB軸，可調(diào)控各類(lèi)生精細(xì)胞穿越Sertoli細(xì)胞，如釋放精子等。此功能軸的組分，尤其是血睪屏障功能相關(guān)的蛋白復(fù)合體（α6β1-integrin 和 occluding），可成為男性避孕的重要靶點(diǎn)，如設(shè)計(jì)對(duì)血睪屏障穿透性高以及對(duì)α6β1-intergrin受體親和力高的adjudin類(lèi)似物，可激活相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白（如p-FAK,DOCK180,PKB）和下游的 ERK1/2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致Sertoli細(xì)胞與生殖細(xì)胞黏連更緊密，以致生精細(xì)胞在生精小管內(nèi)未能向管腔移動(dòng)，最終導(dǎo)致雄性不育的發(fā)生。由于該避孕方法并未影響下丘腦-垂體-睪丸軸，故副作用較小[3]。

（二）參與精子發(fā)生

精子發(fā)生過(guò)程中，精原細(xì)胞和其他生精細(xì)胞一直處于支持細(xì)胞的環(huán)繞中。生精細(xì)胞在生精上皮的遷移過(guò)程中與支持細(xì)胞參與構(gòu)成的錨定連接重構(gòu)作用有關(guān)。

睪丸中含有兩種特異的、以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)。其中之一即為細(xì)胞外質(zhì)特化（ES），并可分為基底ES與近腔ES兩種。鈣粘素2（cadherin 2,Neural-cadherin,or N-cadherin，CDH2）是基底ES中一種主要蛋白，由CDH2基因表達(dá)合成。Jiang等研究發(fā)現(xiàn)，在生精過(guò)程中，CDH2基因僅在Sertoli細(xì)胞中表達(dá)。Sertoli細(xì)胞中CDH2的缺失除了可導(dǎo)致BTB損傷外，還可引起減數(shù)分裂和精子形成障礙[4]。管腔復(fù)合物（tubulobulbar complexes，TBCs）是另一種特異的以肌動(dòng)蛋白為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)，是錨定連接的重要組成部分。其主要功能是消除精子細(xì)胞中多余的胞漿、內(nèi)吞并回收連接分子（junctional molecules）、塑造精子頂體的形狀并在成熟精子被釋放前形成臨時(shí)的錨定裝置[5]。

此外，Cx43是Sertoli細(xì)胞形成縫隙連接的主要連接蛋白。Giese等發(fā)現(xiàn)患有生精障礙的男性經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出精原細(xì)胞與支持細(xì)胞中Cx43表達(dá)量減少甚至不表達(dá)的情況[6]。

二、Serrttoollii細(xì)胞的分泌功能

Sertoli細(xì)胞可分泌多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與調(diào)節(jié)蛋白，為精子形成即生精細(xì)胞發(fā)育及代謝提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并起調(diào)節(jié)作用。

（一）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

生精細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)育均需要多種小分子如鐵離子、銅離子、維生素等，而細(xì)胞連接蛋白或結(jié)合蛋白能保證它們的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。Sertoli細(xì)胞能夠分泌轉(zhuǎn)鐵蛋白和血漿銅藍(lán)蛋白，這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)將鐵離子和銅離子運(yùn)輸至發(fā)育中的生精細(xì)胞。與此同時(shí)，其分泌的葉酸結(jié)合蛋白與維生素結(jié)合蛋白能補(bǔ)充生精細(xì)胞所需維生素[7]。

（二）調(diào)節(jié)蛋白

Sertoli細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)蛋白有苗勒管抑制物質(zhì)（MIS）、抑制素（INH）、內(nèi)皮素（ET），骨形成蛋白（BMPs）、干細(xì)胞因子等。另外，Sertoli細(xì)胞還可以分泌多種生長(zhǎng)因子，如生精細(xì)胞生長(zhǎng)因子（spermatogenic cell growth factor,SGF）、神經(jīng)白細(xì)胞素（neuroleukin，NLK）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）等。Sertoli細(xì)胞分泌的這些蛋白作用于各種生精過(guò)程，如DNA合成調(diào)控，生精細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝等。Sertoli細(xì)胞分泌的GDNF屬于TGF-β家族，其通過(guò)旁分泌途徑可促進(jìn)精原干細(xì)胞（SSC）自身更新和維持[8]。

胰島素與胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like family of growth factors,IGFs）組成的通路對(duì)機(jī)體的每個(gè)器官、系統(tǒng)的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化與存活均起著重要作用。在睪丸中，IGFs通過(guò)自分泌與旁分泌兩種通路發(fā)揮作用，其傳導(dǎo)的信號(hào)能調(diào)控睪丸的正常發(fā)育與功能行使。男性如不能分泌IGF-1則表現(xiàn)為侏儒癥狀且無(wú)生育能力。同時(shí)，相比正常對(duì)照組，患者的精子數(shù)與血清睪酮含量下降80%以上[9]。滅活小鼠睪丸中IGF-1受體的實(shí)驗(yàn)表明，胰島素/IGF通路障礙導(dǎo)致的精子數(shù)量下降并非是由于生精細(xì)胞受到影響，而是其使未成熟的Sertoli細(xì)胞增殖速度下降的緣故，最終導(dǎo)致成年小鼠睪丸大小與日產(chǎn)精子量下降了75%。因此，IGFs是調(diào)控Sertoli細(xì)胞數(shù)量以及睪丸大小最重要的生長(zhǎng)因子[10]。此外，在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，胰島素/ IGF信號(hào)通路還與雄性、雌性性腺分化有關(guān)[11]。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)與酪氨酸蛋白激酶受體（tyrosine kinase receptors,Trks）結(jié)合對(duì)生殖系統(tǒng)發(fā)育發(fā)揮著重要的影響。然而，在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3（neurotrophin-3,NT-3）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotro-phic factor，BDNF）等中只有NGF會(huì)對(duì)雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響。目前可知，NGF通過(guò)NGF/TrkA/p75信號(hào)通路對(duì)雄性生殖發(fā)揮作用，包括精子成熟、活動(dòng)力、生存力以及頂體反應(yīng)[12]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，少弱精子癥患者精子樣本中TrkA mRNA水平相比健康男性明顯減少。此外，實(shí)驗(yàn)同時(shí)檢測(cè)到NGF與TrkA在人精子中分布，然而，在成熟精子中僅檢測(cè)到TrkA mRNA，而無(wú)NGF mRNA；另一方面，NGF mRNA大量存在于精母細(xì)胞，由此推測(cè)NGF可能通過(guò)旁分泌形式影響精子的功能[13]。

在生精小管中，睪酮可刺激S e r t o l i細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF-2，F(xiàn)GF-2通過(guò)MEK/ERK/CREB途徑激活果糖-2,6-二磷酸酶4（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase，PFKFB4）同工酶在小鼠生精細(xì)胞中的表達(dá)。生殖細(xì)胞發(fā)生發(fā)育過(guò)程中需要果糖-2,6-二磷酸激活糖酵解途徑，而PFKFB同工酶能維持和增加果糖-2,6-二磷酸的含量。在建立的GC-1 spg（小鼠精原細(xì)胞系）與GC-2 spd（小鼠精母細(xì)胞系）兩組細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，PFKFB同工酶在精子發(fā)生過(guò)程中的表達(dá)由Sertoli細(xì)胞協(xié)調(diào)復(fù)雜的旁分泌信號(hào)體系調(diào)節(jié)，Sertoli細(xì)胞激活ERK信號(hào)途徑和CREB（環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白，cAMP-response element binding protein）與PFKFB4啟動(dòng)子的連接并誘導(dǎo)PFKFB同工酶的轉(zhuǎn)錄[14]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠精原干細(xì)胞（SSC）體外與FGF-2共培養(yǎng)可通過(guò)AKT與ERK1/2自分泌磷酸化途徑誘導(dǎo)SSC的增殖并能保持干細(xì)胞的活性[15]。

三、Serrttoollii細(xì)胞的免疫功能

Sertoli細(xì)胞能分泌大量的免疫調(diào)節(jié)因子，這些生物活性因子有利于睪丸的免疫豁免功能，起到保護(hù)生精細(xì)胞的作用。

（一）免疫調(diào)節(jié)

Sertoli細(xì)胞是睪丸中重要的免疫調(diào)節(jié)器，具有誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的功能，但相關(guān)機(jī)制還未完全明確。現(xiàn)研究表明，Sertoli細(xì)胞可通過(guò)行使致耐受性抗原呈遞細(xì)胞的功能，直接誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生不同種類(lèi)的免疫調(diào)節(jié)因子，直接或間接地影響免疫系統(tǒng)，輔助免疫豁免的形成。如小鼠原代Sertoli細(xì)胞（primary mouse Sertoli cells）分泌的一種可溶性JAGGED1（一種Notch配體）可強(qiáng)烈影響對(duì)Tregs （regulatory T cells）的誘導(dǎo)，通過(guò)觸發(fā)Notch通路以維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞從頭增殖；并招募Notch特異轉(zhuǎn)錄因子CSL/RBP-Jk至Foxp3（Forkhead box p3）啟動(dòng)子、調(diào)節(jié)Notch靶基因Hey1（Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1）。另外，受炎癥刺激后，Sertoli細(xì)胞可分泌MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1，monocyte chemotactic protein 1），促進(jìn)睪丸巨噬細(xì)胞的遷移[16]。Sertoli細(xì)胞還表達(dá)固有免疫反應(yīng)相關(guān)活性蛋白（如Toll樣受體（TLRs）和細(xì)胞因子）的基因，并通過(guò)此類(lèi)蛋白直接作用于細(xì)菌配體，起到保護(hù)睪丸和抗感染的作用[17]。

（二）免疫豁免

現(xiàn)普遍認(rèn)為，睪丸的免疫豁免作用并非完全通過(guò)睪丸的自身解剖學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn),而是同時(shí)依賴(lài)于Sertoli細(xì)胞分泌的Fas/FasL介導(dǎo)，引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，殺傷T、B、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞。近年來(lái)，有關(guān)Sertoli細(xì)胞在移植領(lǐng)域的研究已成為熱點(diǎn)。作為一個(gè)重要和理想的移植協(xié)同者，Sertoli細(xì)胞被異位移植后仍能存活，且能保護(hù)共移植的細(xì)胞行使正常功能。

此外，另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞即胰島血管化的基礎(chǔ)，與Sertoli細(xì)胞共培養(yǎng)且與胰島共移植后，胰島細(xì)胞的存活率和功能都有所提升[19]。

2.Sertoli細(xì)胞與皮膚、腎及其他組織或細(xì)胞移植：當(dāng)聯(lián)合異體或異種細(xì)胞/組織移植時(shí)，Sertoli細(xì)胞可引起系統(tǒng)性的免疫抑制。如皮膚排斥反應(yīng)目前仍然是皮膚重建移植手術(shù)中的主要障礙。最新研究表明移植至腹膜內(nèi)具有強(qiáng)生命力的微膠囊化的異種豬Sertoli細(xì)胞（microencapsulated xenogeneic porcine SC，SCMCS）能顯著延長(zhǎng)同種異體皮膚移植后不發(fā)生排異現(xiàn)象的時(shí)間，且觀察到80%的受體動(dòng)物中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）表達(dá)的顯著提高，這一研究進(jìn)一步證實(shí)Sertoli細(xì)胞移植技術(shù)是由Sertoli細(xì)胞誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)改變促成的，同時(shí)也展示了皮膚組織移植治療的新視角和新策略[20]。此外，Sertoli細(xì)胞植入術(shù)也是延長(zhǎng)大鼠腎移植存活時(shí)間的一種有效方法，它可作為環(huán)孢素A等免疫抑制類(lèi)藥物潛在的替代品[21]。

近年來(lái)，誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞已成為生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。由Sertoli細(xì)胞誘導(dǎo)生成的多功能干細(xì)胞（Sertoli cell induced pluripotent stem cells ,Ser-iPS），在早期時(shí)會(huì)保留Sertoli細(xì)胞的體細(xì)胞記憶，使Ser-iPS及其子代在活體內(nèi)也能發(fā)揮免疫豁免功能，iPS細(xì)胞具有自我更新和分化的全能性，這樣可避免移植過(guò)程中發(fā)生的免疫排斥問(wèn)題[22]。

3.Sertoli細(xì)胞與雄性不育：敲除Sertoli細(xì)胞特異性雄激素受體（Sertoli cell-specifi c Ar，S-Ar）基因會(huì)使Cldn3（Claudin 3）的表達(dá)降低。Cldn3是一類(lèi)睪酮調(diào)節(jié)基因，其產(chǎn)物是重要的Sertoli細(xì)胞緊密連接蛋白之一，可對(duì)睪丸的免疫豁免功能發(fā)揮重要的影響。另外，當(dāng)S-Ar基因突變時(shí)，Sertoli細(xì)胞的緊密連接發(fā)生缺陷，睪丸內(nèi)IgG濃度上升，睪丸間質(zhì)中出現(xiàn)大量的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及針對(duì)生精細(xì)胞抗原的抗體，導(dǎo)致睪丸喪失免疫豁免功能，提示Sertoli細(xì)胞的雄激素信號(hào)通路被抑制可能是特發(fā)性男性不育癥發(fā)病的極為重要的病因之一[23]。

四、Serrttoollii細(xì)胞與吞噬及凋亡的相關(guān)功能

（一）吞噬功能

Sertoli細(xì)胞可有效吞噬清除凋亡的生精細(xì)胞和殘余體，這對(duì)精子的成熟具有重要意義。轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白2（metastasis associated protein 2，Mta2），是一種染色質(zhì)修飾蛋白，也是Sertoli細(xì)胞表達(dá)代謝功能的相關(guān)蛋白，其功能主要是修飾具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄作用的DNA。最新研究表明，Mta2表達(dá)下調(diào)與血清中FSH異常增高有關(guān)，而高濃度FSH環(huán)境對(duì)Sertoli細(xì)胞吞噬活動(dòng)具有抑制作用。FSH/MTA2/FSHr級(jí)聯(lián)反應(yīng)可通過(guò)補(bǔ)償性負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使FSH處于低水平狀態(tài)，該機(jī)制對(duì)維持Sertoli細(xì)胞的吞噬功能處于正常水平必不可少[24]。

（二）凋亡功能

二硫化碳（CS2）暴露與動(dòng)物及人類(lèi)的生精細(xì)胞損傷及雄性不育有關(guān)。外源性加入CS2可使大鼠睪丸結(jié)構(gòu)明顯改變，Sertoli細(xì)胞凋亡率上升，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡相關(guān)基因表達(dá)顯著增高，且細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量也明顯增高，這是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑的重要標(biāo)志。因此，推測(cè)CS2可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑誘導(dǎo)大鼠Sertoli細(xì)胞凋亡。然而，目前該途徑的分子機(jī)制仍未完全清晰[25]。

另一方面，過(guò)量暴露于氟化物會(huì)引起雄性生殖系統(tǒng)功能障礙，最終導(dǎo)致生精細(xì)胞的病理?yè)p傷和凋亡。研究表明，外源性加入氟化鈉會(huì)顯著降低Sertoli細(xì)胞活性且誘導(dǎo)Sertoli細(xì)胞發(fā)生凋亡，而活性氧介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路則在氟化鈉誘導(dǎo)的Sertoli細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[26]。

此外，壬基酚（NP）是一種重要的環(huán)境毒物，可破壞生殖系統(tǒng)的完整性和和功能，其細(xì)胞毒性可誘導(dǎo)小鼠睪丸的Sertoli細(xì)胞株TM4發(fā)生凋亡。在NP誘導(dǎo)TM4細(xì)胞凋亡時(shí)，線(xiàn)粒體凋亡途徑可能起到部分促進(jìn)作用，而MAPK途徑抑制Akt信號(hào)的激活也可能參與了該凋亡過(guò)程。由此可見(jiàn)，細(xì)胞毒性，氧化應(yīng)激和凋亡都可能是由NP引起TM4細(xì)胞損傷的關(guān)鍵因素，而NP則可能是一種對(duì)男性生殖特有的、潛在的毒理因子[27]。

五、Serrttoollii細(xì)胞的其他功能

（一）腫瘤發(fā)生

作為T(mén)GF-β超家族的成員之一，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）是一種由Sertoli細(xì)胞產(chǎn)生的重要生長(zhǎng)因子。大量研究表明CNDF對(duì)于精原干細(xì)胞增殖的維持必不可少，主要是它在體內(nèi)外對(duì)于精原干細(xì)胞自我更新具有促進(jìn)作用。另外，干細(xì)胞因子（SCF）、骨形態(tài)蛋白4（BMP4）和視黃酸（RA）均為Sertoli細(xì)胞分泌的促進(jìn)精原干細(xì)胞自我更新和分化的必要因子[28]。然而，精原干細(xì)胞自我更新和分化的精準(zhǔn)平衡調(diào)節(jié)十分關(guān)鍵。精原干細(xì)胞的去路包括精原干細(xì)胞自我更新維持的干細(xì)胞池（stem cell pool）或分化成不同類(lèi)型的精母細(xì)胞最終成為精子以及最后走向凋亡。如果精原干細(xì)胞的分化占主導(dǎo)地位，精原干細(xì)胞池將會(huì)耗盡從而導(dǎo)致唯Sertoli細(xì)胞綜合征的發(fā)生。反之，如果精原干細(xì)胞的自我更新占優(yōu)勢(shì)，那么精原干細(xì)胞就會(huì)不斷增殖使得生精上皮僅有精原干細(xì)胞存在，從而可導(dǎo)致睪丸腫瘤的發(fā)生。

（二）細(xì)胞分化與增殖

在新生兒和青春期時(shí)，Sertoli細(xì)胞的存活、增殖和成熟與激素和其他因素調(diào)節(jié)密切相關(guān)。其多種受體與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可被雄激素、促卵泡激素、甲狀腺激素、激活素、維甲酸、胰島素、胰島素樣因子、松弛素、雌激素等激活，尤其是雌激素受體。雌激素受體可激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其主要作用是扮演細(xì)胞周期過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄因子，在Sertoli細(xì)胞的增殖和分化調(diào)控中具有重要的影響[29]。以往研究認(rèn)為：青春期后成人Sertoli細(xì)胞是一種終末分化細(xì)胞，數(shù)量不變且也無(wú)法改變。然而，最近研究表明，Seroli細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)干細(xì)胞，并且成人Sertoli細(xì)胞通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)增殖，細(xì)胞數(shù)量會(huì)顯著增加，同時(shí)它們的主要形態(tài)、表型及信號(hào)通路都依然保持不變[30]。

六、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Sertoli細(xì)胞支持作用的缺失與少精癥、弱精癥等男性生殖疾病密切相關(guān)；與Sertoli細(xì)胞共孵育不僅有助于生精細(xì)胞發(fā)育，同時(shí)也能提高神經(jīng)細(xì)胞、胰島細(xì)胞等的分化、增殖水平；Sertoli細(xì)胞的免疫豁免能力不僅在血睪屏障中幫助調(diào)控生精過(guò)程，同時(shí)，在與其他細(xì)胞共移植時(shí)其可發(fā)揮免疫抑制功效。另外，Sertoli細(xì)胞能有效吞噬凋亡的生精細(xì)胞，調(diào)控精原干細(xì)胞的自我更新與分化。因此，Sertoli細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能及機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床男性不育癥和Sertoli細(xì)胞相關(guān)腫瘤的診斷和治療以及相關(guān)細(xì)胞和器官的移植均有重要意義。

關(guān)鍵詞塞爾托利細(xì)胞;精子發(fā)生;精原干細(xì)胞;細(xì)胞分化

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（2015-09-07收稿）

1.Sertoli細(xì)胞與胰島移植：抑制排斥反應(yīng)已成為延長(zhǎng)胰島移植物存活的關(guān)鍵因素之一。Sertoli細(xì)胞可與胰島細(xì)胞共移植用于治療糖尿病，其作用機(jī)理為：Sertoli細(xì)胞通過(guò)表達(dá)和分泌Fas/FasL系統(tǒng)可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，使胰島移植物產(chǎn)生免疫豁免作用，延長(zhǎng)其存活時(shí)間。研究表明：通過(guò)懸滴制備法將小鼠Sertoli細(xì)胞與胰島細(xì)胞混合液經(jīng)門(mén)靜脈移植到因化學(xué)誘導(dǎo)產(chǎn)生的糖尿病小鼠體內(nèi)，此不同細(xì)胞混合物可長(zhǎng)期存活，并未發(fā)生免疫排斥現(xiàn)象，且能有效延長(zhǎng)胰島移植物存活時(shí)間以及降低外周血淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子水平。然而，研究人員同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在這一過(guò)程中Sertoli細(xì)胞發(fā)揮免疫豁免功能的主要效應(yīng)分子并非普遍所認(rèn)為的Fas/Fasl，而是TGF-β1，F(xiàn)as僅起到了輔助作用[18]。

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.01.015

中圖分類(lèi)號(hào)R 321.1