王超　黃紅光　任贊

421001 衡陽，南華大學(xué)(王超、任贊)；長沙市中心醫(yī)院心內(nèi)科(黃紅光)

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·綜述·

Th17細(xì)胞在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王超黃紅光任贊

421001 衡陽，南華大學(xué)(王超、任贊)；長沙市中心醫(yī)院心內(nèi)科(黃紅光)

【摘要】心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與炎癥和免疫密切相關(guān)。輔助T細(xì)胞17(Th17)是初始CD4+T細(xì)胞在不同的細(xì)胞因子作用下分化而成的，在炎癥、自身免疫、過敏、腫瘤和心血管疾病等多種疾病中發(fā)揮著重要作用。Th17細(xì)胞分泌許多細(xì)胞因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，從而參與心血管疾病(動脈粥樣硬化、高血壓病、急性冠脈綜合征和心力衰竭等)的發(fā)病機(jī)制。本文對Th17細(xì)胞在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為心血管疾病發(fā)病機(jī)制的探討提供新的見解。

【關(guān)鍵詞】心血管疾病；炎癥；免疫；Th17細(xì)胞

Fund program：Medical and Health Research Program of Human Province (B2007173)

輔助T細(xì)胞17(T helper 17 cells,Th17)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種CD4+T細(xì)胞亞群，在炎癥性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及腫瘤中起著重要的調(diào)節(jié)作用[1]。最近的一些研究表明，Th17細(xì)胞在冠狀動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征等心血管疾病中也發(fā)揮著作用。本文對Th17細(xì)胞在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1Th17細(xì)胞的概述

1.1分化

Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于對實驗性自身免疫性腦脊髓炎以及膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的研究[2]。Th17細(xì)胞屬于輔助性CD4+T細(xì)胞，具有與Th1及Th2不同的獨立分化途徑，由初始CD4+T細(xì)胞經(jīng)過轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)和IL-6誘導(dǎo)分化成熟[3]。Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、粒細(xì)胞集落刺激生物因子(Granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)等細(xì)胞因子，其中IL-17為主要效應(yīng)因子[4]。

1.2生物學(xué)作用

Th17細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞亞群，通過促進(jìn)表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌促炎因子和趨化因子，在感染、腫瘤、自身免疫病等多種疾病的病理生理過程中起著重要的作用[1]。IL-17作為Th17細(xì)胞分泌的主要促炎因子，通過誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)、趨化因子等導(dǎo)致組織器官的炎性損傷。在IL-17的刺激下，人成纖維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖；內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等釋放IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)和金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)等細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。IL-17還可通過上調(diào)趨化因子如趨化因子配體1[chemokine (C-X-C Motif) ligand 1, CXCL1]、CXCL5、CXCL6、CXCL8的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長[5]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在正常機(jī)體內(nèi)Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞保持平衡，一旦這種平衡被打破，就會導(dǎo)致炎癥的發(fā)生發(fā)展，從而參與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制[6]。

2Th17細(xì)胞在心血管疾病中的作用

2.1原發(fā)性高血壓

原發(fā)性高血壓(essential hypertension, EH)迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。近年的研究表明，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)異常促進(jìn)了EH的炎癥反應(yīng)和靶器官損害。Schiffrin[7]的調(diào)查結(jié)果顯示，Th1、Th2淋巴細(xì)胞分泌的IL以及Th17細(xì)胞分泌的IL-17在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，IL-17所參與的炎癥反應(yīng)引起血壓升高。Madhur等[8]對2型糖尿病患者是否合并高血壓的研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的患者中血清IL-17水平明顯高于血壓正常的患者(P<0.05)，并且相關(guān)分析顯示高血壓與血清IL-17水平獨立相關(guān)(P<0.01)。此外，Th17 細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)在高血壓所致的腎損害中起到了重要的作用[9]。劉雪梅等[10]的研究顯示，在DOCA-鹽敏感性高血壓大鼠腎臟中浸潤Th17細(xì)胞是明顯增多的，通過嗎替麥考酚酯減少Th17細(xì)胞的浸潤可以減輕免疫損傷，從而降低大鼠的血壓，同時對腎臟有一定的保護(hù)作用。

2.2動脈粥樣硬化

炎癥過程在動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)的發(fā)生發(fā)展及并發(fā)癥中起到關(guān)鍵作用，目前研究認(rèn)為固有免疫應(yīng)答(巨噬細(xì)胞)和適應(yīng)性免疫應(yīng)答(CD4+T細(xì)胞)均參與動脈粥樣硬化的形成。

動物研究中，Smith等[11]通過高脂飲食喂養(yǎng)建立標(biāo)準(zhǔn)動脈粥樣硬化小鼠模型，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，Th17細(xì)胞的比例及IL-17在脾臟中呈現(xiàn)明顯上升的趨勢，且Th17細(xì)胞的比例與動脈粥樣硬化的發(fā)病程度以及血脂水平具有明顯的正相關(guān)。同樣的，Gao等[12]研究結(jié)果顯示，與對照組相比，有動脈粥樣硬斑塊形成的ApoE(-/-)小鼠動脈血管壁的IL-17水平明顯升高，并且斑塊的大小與Th17細(xì)胞數(shù)目呈正相關(guān)。而IL-17 受體缺失或輸入抗IL-17中和性抗體小鼠的AS病變明顯減輕，這證實IL-17具有促AS的效應(yīng)。臨床研究中，在分離的人頸動脈粥樣斑塊中利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerasechain reaction, RT-PCR )可以檢測到IL-17A、IL-17E及IL-17F 基因的表達(dá)。進(jìn)一步的研究利用定量RT-PCR和免疫組化方法證實頸動脈粥樣斑塊中存在IL-17及其調(diào)節(jié)因子IL -21、IL-23，且IL-17與斑塊的易損性有關(guān)[13]。

2.3急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是最常見的和死亡率最高的心血管急癥?，F(xiàn)已證實炎癥反應(yīng)可以加劇免疫細(xì)胞浸潤，促進(jìn)血小板激活黏附、斑塊破裂和短暫或持續(xù)管腔閉塞，最終導(dǎo)致ACS的形成。

研究表明，ACS患者斑塊破裂時T淋巴細(xì)胞的激活參與其中，特別是Th17分泌的IL-17可促進(jìn)動脈粥樣硬化形成并能引起斑塊破裂。Cheng等[14]研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者血漿中IL-17濃度增高，IL-17通過激活局部或系統(tǒng)中多種炎性細(xì)胞，加劇了斑塊的不穩(wěn)定。同時IL-17抗體可維持AS斑塊穩(wěn)定，其機(jī)制是抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，增加斑塊中的膠原含量[15]。此外，Qing等[16]為了探討Th17和Treg細(xì)胞在ACS患者中失衡的機(jī)制，研究急性心肌梗死(AMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina, UA)患者與穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris, SA)患者和正常對照組血清中Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果顯示AMI和UA與SA和正常對照組相比，Th17細(xì)胞明顯增多，Treg細(xì)胞明顯減少，提示Th17/Treg細(xì)胞失衡可能是ACS發(fā)生的根本機(jī)制。隨后，付才華等[17]發(fā)現(xiàn)AMI組的Th17細(xì)胞比例較穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組明顯升高，AMI組的Th17細(xì)胞比例與IL-17濃度也呈正相關(guān)(P<0.01)，說明Th17細(xì)胞參與AMI的發(fā)生發(fā)展。

2.4慢性心力衰竭

慢性心力衰竭是由各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，是導(dǎo)致心臟病患者死亡的重要原因。近年來許多學(xué)者致力于心力衰竭與炎癥、免疫細(xì)胞功能失調(diào)、免疫系統(tǒng)激活關(guān)系的研究，進(jìn)一步深化了對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的理解和治療。

Tang等[18]研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的比例隨心功能的減低而增高，Th17/CD4+T細(xì)胞失衡可能在心力衰竭的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。另外，動物實驗顯示Th17細(xì)胞能誘導(dǎo)心室肥厚和心肌纖維化，導(dǎo)致心室重塑；心肌組織中IL-17大量表達(dá)，且隨著時間變化而逐漸升高[19]，這意味著Th17細(xì)胞可能與慢性心力衰竭后的心室重塑發(fā)生有關(guān)。Liu等[20]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，IL-17通過骨保護(hù)素/核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體(OPG/RANK/RANKL)和基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(MMP/TIMP)系統(tǒng)參與自身免疫性心臟疾病和非自身免疫性心臟疾病引起的心力衰竭心臟重構(gòu)病理過程，可能是各種心力衰竭心臟重構(gòu)的共同致病因子。

2.5其他心血管疾病

病毒性心肌炎是由各種病毒感染引起的以心肌局灶性或彌漫性壞死為特征，伴隨心肌間質(zhì)的非特異性急、慢性炎癥反應(yīng)、纖維化或心臟擴(kuò)張等臨床表現(xiàn)的常見疾病[21]。相關(guān)研究表明，急性病毒性心肌炎患者Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)，血清IL-17水平與B細(xì)胞活性呈正相關(guān)，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在急性期輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗心肌抗體，加重心肌損傷[22]。Yuan等[21]研究發(fā)現(xiàn)病毒性心肌炎患者Th17細(xì)胞和Th1細(xì)胞的數(shù)目，尤其是Th17細(xì)胞與健康志愿者相比明顯增加(P<0.01)。另外，Nindl等[23]最新試驗研究提示干擾素-γ和IL-17共同作用使心肌炎轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)張型心肌病。

陳昭喆等[24]采用液氮冷凍法構(gòu)建大鼠心肌梗死(MI)模型的研究，發(fā)現(xiàn)MI后大鼠心肌組織Th17細(xì)胞及所分泌的IL-17表達(dá)明顯增加，并且發(fā)生MI后室性心律失常的大鼠血清中Th17的水平明顯高于沒有發(fā)生MI后室性心律失常的大鼠，說明Th17、IL-17表達(dá)與MI后室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)；隨后，進(jìn)一步采用不同濃度的IL-17灌流能引起體外心臟室性心律失常，且室性心律失常發(fā)生次數(shù)隨著IL-17濃度的增加而增多(P<0.05)，經(jīng)IL-17抗體處理后同等濃度的IL-17引起的室性心律失常較前明顯減少(P<0.05)，這說明IL-17的大量表達(dá)可能對心肌梗死后室性心律失常折返環(huán)的形成有誘導(dǎo)或促進(jìn)的作用。

綜上所述，炎癥和自身免疫系統(tǒng)功能紊亂與心血管疾病密切相關(guān)。大量的研究結(jié)果表明Th17細(xì)胞在心血管疾病的致病過程中有至關(guān)重要的作用。然而，目前Th17細(xì)胞在心血管疾病中的具體機(jī)制尚不清楚，這為我們深入探討其機(jī)制提供新視野以及為心血管疾病的診斷、治療提供了新靶點。

參考文獻(xiàn)

[1] Marwaha AK, Leung NJ, McMurchy AN, et al. TH17 cells in autoimmunity andimmunodeficiency: protective or pathogenic[J]? Front Immunol, 2012, 3(3):129.DOI: 10.3389/fimmu.2012.00129.

[2] Karulin AY,Quast S,Hesse MD, et al. Neuroantigen-specific CD4 cells expressing interferon-γ (IFN-γ), interleukin (IL)-2 and IL-3 in a mutually exclusive manner prevail in experimental allergic encephalomyelitis (EAE)[J].Cells,2012, 1(3):576-596.DOI: 10.3390/cells1030576.

[3] 王雪春,孫躍民. CD4+T細(xì)胞亞群與高血壓發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中華高血壓雜志,2013,21(4): 327-330.

Wang XC, Sun YM.The research progress in the relationship of pathogenesis of hypertension and the CD4+T cell subsets[J].Chin J Hypertens, 2013, 21(4): 327-330.

[4] Ho AW,Gaffen SL.IL-17RC: a partner in IL-17 signaling and beyond[J]. Semin Immunopathol,2010, 32(1):33-42.DOI: 10.1007/s00281-009-0185-0.

[5] Cheng X, Taleb S, Wang J, et al. Inhibition of IL-17A in atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2011, 215(2): 471-474. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.12.034.

[6] Olson NC,Sallam R,Doyle MF, et al. T helper cell polarization in healthy people: implications for cardiovascular disease[J].J Cardiovasc Transl Res,2013, 6(5):772-786.DOI:10.1007/s12265-013-9496-6.

[7] Schiffrin EL.T lymphocytes:a role in hypertension[J]?Curr Opin Nep hrol Hypertens,2010,19:181-186.DOI:10.1097/MNH.0b013e3283360a2e.

[8] Madhur MS, Lob HE, McCann LA, et al. Interleukin 17 promotes angiotensin Ⅱ-induced hypertension and vascular dysfunction[J]. Hypertension, 2010, 55(2): 500-507. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.145094.

[9] Crowley SD, Song YS, Lin EE, et al. Lymphocyte responsesexacerbate angiotensin Ⅱ-dependent hypertension[J].Physiol RegulIntegr Comp Physiol,2010,298(4):R1089-1097.DOI:10.1152/ajpregu.00373.2009.

[10] 劉雪梅, 王利華, 趙風(fēng). Th17細(xì)胞對鹽敏感性高血壓大鼠腎損害影響的實驗研究[J]. 中國醫(yī)療前沿, 2012, 7(12): 4-6.DOI:10.3969/j.issn.1673-5552.2012.12.0003.

Liu XM, Wang LY, Zhao F. The experimental research about Th17 cells influence on renal damage of salt sensitivity hypertensive in rats[J]. National Medical Frontiers of China, 2012, 7(12): 4-6. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5552.2012.12.0003.

[11] Smith E, Prasad KM, Butcher M, et al. Blockade of interleukin-17A results in reduced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Circulation, 2010, 121(15): 1746-1755.DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924886.

[12] Gao Q,Jiang Y,Zhang L,et al.Acritical functionof Th17 proin flammatory cells in the development of atherosclerotic plaque inmice[J].Immunology,2010,5: 5820-5827.DOI: 10.4049/jimmunol.1000116.

[13] Erbel C, Dengler TJ, Wangler S, et al. Expression of IL-17A in human atherosclerotic lesions is associated with increased inflammation and plaque vulnerability[J]. Basic Res Cardiol, 2011, 106(1): 125-134.DOI: 10.1007/s00395-010-0135-y.

[14] Cheng X, Yu X, Ding Y, et al. The Th17/Treg imbalance in patients withacute coronary syndrome[J]. Clinic Immunol, 2008, 127(1): 89-97.DOI: 10.1016/j.clim.2008.01.009.

[15] Erbel C, Chen L, Bea F, et al. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE deficient mice[J]. J Immunol, 2009, 183(12): 8167-8175.DOI: 10.4049/jimmunol.0901126.

[16] Li Q, Wang YP, Yu F, et al.Peripheral Th17/Treg imbalance in patients with atherosclerotic cerebral infarction[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(6):1015-1027. DOI: 10.4049/jimmunol.0901126.

[17] 付才華, 杜乃立, 張磊, 等. 外周血Th22和Th17細(xì)胞在急性心肌梗死患者中變化及臨床意義[J]. 臨床心血管病雜志, 2014, 30(3): 236-240.DOI: 10.13201/j.issn.1001-1439.2014.03.017.

Fu CH, Du NL, Zhang L, et al. Clinical significance of peripheral blood Th22, Th17 cells in diagnosis of acute myocardial infarction[J].J Clinic Cardiol, 2014, 30(3): 236-240.DOI: 10.13201/j.issn.1001-1439.2014.03.017.

[18] Tang TT,Ding YJ,Liao YH,et al.Defective circulating CD4CD25+ Foxp3+ CD127 (low) regulatory T-cells in patients with chronic heart failure[J].Cell Physiol Biochem,2010, 25(4-5):451-458. DOI: 10.1159/000303050.

[19] Tang TT,Zhu ZF,Wang J.Impaired thymic export and apoptosiscontribute to regulatory T-cell defects in patients with chronic heart failure[J]. PLos One,2011, 6:e24272.DOI: 10.1371/journal.pone.0024272.

[20] Liu Y, Zhu H, Su Z, et al. IL-17 contributes to cardiac fibrosis following experimental autoimmune myocarditis by aPKCb /Erk1 /2 /NF-κ B-dependent signaling pathway[J]. Int Immunol, 2012, 24(10): 605-612．

[21] 王彬, 史嘉偉, 董念國. 人主動脈瓣膜鈣化過程中Th17/Treg細(xì)胞比率的變化[J]. 中國心血管雜志, 2014, 19(4): 282-286. DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.010.

Wang Bin, Shi Jiawei, Dong Nianguo. Change of Th17/Treg cells ratio in the process of aortic valve calcification[J]. Chin J Cardiovasc Med, 2014, 19(4): 282-286. DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.010.

[22] Yuan J,Cao AL,Yu M, et al. Th17 cells facilitate the humoral immune response in patients with acute viral myocarditis[J]. J Clin Immunol, 2010, 30(2): 226-234. DOI:10.1007/s10875-009-9355-z.

[23] Nindl V, Maier R, Ratering D, et al. Cooperation of Th1 and Th17 cells determines transition from autoimmune myocarditis to dilated cardiomyopathy[J]. Eur J Immunol, 2012, 42(9): 2311-2321. DOI: 10.1002/eji.201142209.

[24] 陳昭喆, 陳志堅, 曾秋棠, 等. 白細(xì)胞介素-17致離體大鼠心臟室性心律失常的實驗研究[J]. 臨床心血管病雜志, 2012, 28(3): 186-189.DOI: 1001-1439(2012)03-0186-04.

Chen ZZ, Chen ZJ, Zeng QT, et al. Effects of interleukin-17 on ventricular arrhythmias in vitro rat heart[J]. J Clinic Cardiol, 2012, 28(3): 186-189.DOI: 1001-1439(2012)03-0186-04.

(本文編輯：周白瑜)

Research progress in the pathogenesis of cardiovascular diseases related to the Th17 cellsWangChao,HuangHongguang,RenZan

SouthChinaUniversity,Hengyang421001,China(WangC,RenZ);DepartmentofCardiology,ChangshaCentralHospital,Changsha410004,China(HuangH)

【Abstract】The development of cardiovascular diseases are closely related to inflammatory and immune responses. Helper T cell 17 (Th17), plays an important role in a variety of inflammatory, autoimmune, allergies, cancer and cardiovascular diseases, is originated from the initial CD4+ T cell induced by different cytokines. Th17 cells secrete many cytokines mediating a number of inflammatory responses, which resulted in the onset of various diseases, including cardiovascular diseases, such as atherosclerosis, hypertension, acute coronary syndrome, and heart failure. We summarized the research progress about Th17 cells in the field of pathogenesis of cardiovascular diseases in order to explore the new insights of the pathogenesis of cardiovascular diseases.

【Key words】Cardiovascular diseases;Inflammation;Immune response；Th17 cell

(收稿日期:2015-06-12)

Corresponding author:Huang Hongguang, Email:huanghongguangcn@aliyun.com

基金項目：湖南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研計劃(B2007173)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.019

通訊作者：黃紅光，Email:huanghongguangcn@aliyun.com