張磊楠　田然　劉震宇　沈珠軍　方全　張抒揚

作者單位: 100730 北京，中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院心內科

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·綜述·

端粒復合體與冠心病的研究進展

張磊楠田然劉震宇沈珠軍方全張抒揚

作者單位: 100730 北京，中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院心內科

【摘要】端粒復合體由端粒DNA、端粒相關蛋白、端粒酶共同構成，是維持染色體DNA穩(wěn)定的重要結構。多種心血管危險因素和不良生活方式均可造成端?？s短加快，而健康的生活方式及他汀類藥物則可減緩端?？s短。在細胞、動物等研究基礎上，多項端粒復合體與冠心病相關的臨床研究，闡明了端粒復合體功能失調在冠心病的發(fā)生、發(fā)展、預后中起到的重要作用。冠心病患者外周血白細胞端粒長度明顯縮短，端粒長度短是心血管事件再發(fā)的一個獨立的危險因素，具有預測心血管事件預后的價值。目前，針對端粒長度縮短與冠心病相關的機制、端粒相關蛋白與冠心病的相關性以及白細胞亞群的研究等方面尚有研究空間。

【關鍵詞】冠狀動脈疾?。欢肆?；端粒相關蛋白；端粒酶

冠心病是嚴重威脅人類健康的疾病。端粒復合體是位于細胞染色體末端的保護結構，包括端粒DNA、端粒相關蛋白和端粒酶。端粒復合體可以保持基因組穩(wěn)定，防止基因組降解、重組、融合。近期研究顯示，端粒復合體功能失調在冠心病的發(fā)生、發(fā)展、預后當中起到重要作用。本文就端粒復合體與冠心病的相關研究進展作一綜述。

1端粒復合體的構成及作用

1.1端粒DNA

端粒DNA由TTAGGG串聯(lián)重復序列構成，在人體內長度為9～15 kb。每次細胞分裂都會進行染色體的復制，由于DNA聚合酶不能完整復制線性染色體3′ 端，每次DNA復制端粒都會縮短30～150 bp。當端粒DNA長度縮短達到臨界值時，細胞會進入凋亡通路，導致機體的衰老[1]。因此，端粒在細胞衰老中起到重要作用，端粒DNA變短可以作為潛在的衰老的生物標志物。

1.2端粒相關蛋白

傳統(tǒng)的端粒相關蛋白，即Shelterin復合體，包括端粒重復序列結合蛋白1、2(TRF1、2)，TRF2結合蛋白1(RAP1)，TRF相關核因子2(TIN2)，TIN2結合蛋白(TPP1)，端粒保護蛋白1(POT1)。另一個新近發(fā)現(xiàn)的端粒帽復合體由三個蛋白構成：CTC1、STN1、TEN1(合稱CST)。

端粒相關蛋白對于維持端粒的穩(wěn)定性有重要作用。TRF1、TRF2結合端粒區(qū)雙鏈DNA，POT1結合端粒區(qū)3′ 端DNA單鏈。TIN2與TRF1、2結合，同時募集TPP1-POT1復合體，在不同的Shelterin組分之間架起橋梁。TPP1募集POT1，使POT1與單鏈DNA3′ 端富G鏈區(qū)結合。TPP1還可將端粒酶募集到染色體末端。RAP1通過TRF2結合到端粒DNA上[2]。端粒酶參與端粒延伸之后，TPP1和STN1發(fā)生相互作用，CST復合體被募集到延伸后的3′ 末端，從而保護新生成的3′ 端，同時使端粒酶停滯，并募集DNA聚合酶，介導另一條鏈的填充。目前對于CST復合體研究相對較少，作用機制尚不清晰[3]。

端粒相關蛋白還具有參與細胞信號通路轉導、調節(jié)基因表達等端粒外作用，如RAP1可以與亞端粒區(qū)結合從而沉默該位點，與某些非編碼序列結合，防止其斷裂重組。RAP1可以參與胰島素分泌、過氧化酶體增殖激活受體信號通路、生長激素通路等重要通路的基因調節(jié)[4]。在NF-κB通路中也起到關鍵作用[5]。

1.3端粒酶

端粒酶包含催化亞基(端粒酶逆轉錄酶，telomerase reverse transcriptase, TERT)和RNA亞基(端粒酶RNA組分，telomerase RNA component, TERC)。TERT可以催化端粒DNA合成以維持端粒長度。生殖細胞、干細胞、多種腫瘤細胞的端粒酶活性高，可以避免細胞衰老；多數(shù)體細胞則端粒酶活性很低，甚至不能檢出。但外周血中淋巴細胞、冠狀動脈斑塊部位的中性粒細胞具有較強端粒酶活性，可以進行檢測[6]。

TERT除了維持端粒長度以外，還可以影響染色體結構，促進靜止的干細胞激活；參與Wnt-β catenin信號通路調節(jié)，從而影響血管形成、心肌肥厚、心力衰竭、衰老等過程；在細胞氧化應激壓力重時，可以轉位到線粒體，促進細胞凋亡；具有RNA依賴的RNA酶活性，可以在線粒體中與RNA剪切核蛋白的RNA組分形成復合體，產(chǎn)生siRNA，從而影響相關基因的轉錄水平[7-8]。

2端粒DNA長度的測定與調節(jié)

2.1端粒DNA長度的測定

目前認為端粒變短可以作為潛在的衰老的生物標志物，端粒DNA長度在衰老相關疾病的研究中可能起到重大作用。目前最常見測定方法為測定外周血白細胞端粒長度，因為材料易得且便于測定。由于內皮細胞和白細胞的端粒長度具有一致性，所以可以利用白細胞端粒長度來代表血管系統(tǒng)衰老程度。

末端限制序列法是測定端粒長度的金標準，實驗結果穩(wěn)定，變異系數(shù)在0.02左右。不僅可以測定平均端粒長度，還可以反映出端粒最短的白細胞的比例，缺點則是需要的DNA量大。實時定量PCR法較為實用，結果變異系數(shù)在0.04左右，所需DNA少，測定速度快，可以進行大規(guī)模測定[9]?？v向研究中，由于存在部分細胞端粒酶活性增加、不同類型白細胞的端粒長度不同、測定誤差等因素，15%～25%患者端粒DNA長度會發(fā)生延長。在Heart and Soul研究中，608 位冠心病患者測定了基線和6年后的端粒長度，發(fā)現(xiàn)平均白細胞端粒長度縮短0.2 kb，但僅有一半患者發(fā)生了端粒縮短[10]。

2.2端粒DNA長度的調節(jié)

端粒DNA位于染色體上，其長度受到遺傳因素、機體內源性因素、環(huán)境因素的共同調節(jié)。

遺傳因素方面，與端粒結構維持相關的基因突變可以影響白細胞端粒長度。研究發(fā)現(xiàn)TERT、TERC、NAF1、OBFC1、RTEL1、ZNF208、ACYP2、WRN基因均參與端粒結構維持，同時可以影響白細胞端粒長度[11-12]。其中WRN基因突變導致的WRN綜合征是通過家系研究發(fā)現(xiàn)的，患者可表現(xiàn)為早衰、心肌梗死、較早出現(xiàn)腫瘤[12]。此外，CXCR4可通過對于白細胞的趨化作用來影響造血干細胞的端粒長度乃至于白細胞的端粒長度[13]；NAD依賴蛋白去乙?；竤irtuin(SIRT)1-7家族蛋白促進存活，抗壓力，促進長壽，SIRT位點與白細胞端粒長度成正比[14]；ACE酶多態(tài)性、ACE系統(tǒng)活性也與白細胞端粒長度相關[15]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，受精卵形成時父親年齡越大，其后代白細胞端粒長度越長，具體機制尚不明確[16]。

內源性因素方面，年齡增加是端?？s短的主要原因。人的一生中，端粒在出生時最長，在青春期前快速縮短，之后緩慢縮短。新生兒中，男女端粒長度并無區(qū)別。炎癥和氧化應激都加劇端?？s短。端粒酶、雌激素、內源性抗氧化劑(超氧化物歧化酶)則均能維持端粒長度[17]。

環(huán)境因素方面，各種心血管危險因素和不良生活方式均可造成端粒縮短加快。成年男性較之同年齡女性端粒長度更短[18]。Flemish研究觀察到吸煙者比不吸煙者端粒更短[19]。與普通人群相比，每天吸一包煙者吸煙一年相當于端粒DNA額外減少5對堿基[20]。每日飲酒量越大，白細胞端粒長度越短[21]。雙胞胎研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女性的端粒長度比體重正常的同胞姐妹平均短240個堿基，相當于生物學年齡8.8年[20]。精神壓力、幼年受到軀體虐待、抑郁會導致白細胞端粒長度縮短、端粒酶活性降低[22-24]。精神壓力、焦慮抑郁都會增加氧化應激，從而縮短白細胞端粒長度。

體力勞動、某些營養(yǎng)素及藥物則可以減慢端粒長度的縮短。一項雙胞胎研究發(fā)現(xiàn)，體力勞動強度高者白細胞端粒長度較之體力勞動強度低的同胞更長[25]。動物實驗中已發(fā)現(xiàn)運動可以上調主動脈內皮細胞、循環(huán)單核細胞的端粒酶活性，增加TRF2在血管的表達，減少血管凋亡調節(jié)因子的表達。NO合酶和TERT活性也會增加，以抵抗內皮壓力[26]。然而，新近發(fā)表的納入37項研究的Meta分析表明，體力勞動強度和端粒長度變化的關系尚不能確定[27]。此外，增加海洋來源ω-3脂肪酸、增加血維生素C、D、E濃度，可能具有抗氧化或是抗炎作用，與端粒縮短速度減慢相關[28]。他汀可以減緩端粒縮短、減少短端粒的中年男性患冠心病的風險[29]。

3端粒復合體和冠心病相關基礎研究

3.1體外細胞學實驗

使用他汀孵育可以上調人培養(yǎng)內皮細胞中的TRF2水平，可以增強內皮祖細胞的遷移活性。直接在人培養(yǎng)大動脈內皮細胞內引入TRF2也可使得細胞壽命延長，同時抑制細胞衰老。同型半胱氨酸孵育可以加快人培養(yǎng)內皮細胞端粒DNA縮短速度。抗氧化劑N -乙酰半胱氨酸可以通過阻礙TERT的核外轉運和端粒酶活性下調，延遲人培養(yǎng)內皮細胞的衰老。阿司匹林則可以阻礙人培養(yǎng)內皮細胞ROS增加和端粒酶活性下調[30]。

韓娟萍等[31]研究了內皮祖細胞增殖、遷移和黏附能力與端粒酶活性的關系，發(fā)現(xiàn)從冠心病患者分離的內皮祖細胞增殖、遷移、黏附能力較非冠心病患者下降，端粒酶活性也較非冠心病者降低。說明冠心病患者內皮祖細胞功能減弱，可能與其端粒酶活性降低有關。

3.2動物實驗

小鼠進行Tert敲除后，繁殖5代出現(xiàn)高血壓、左室功能下降，每代端粒長度都有所縮短[32]。然而，由于小鼠的脂蛋白結構與人類不同，所含高密度脂蛋白水平高、低密度脂蛋白水平低，同時鼠生存期短，小鼠模型并不能很好地模擬人類的動脈粥樣硬化、冠心病過程。Apo e敲除的小鼠則可較好的模擬人動脈粥樣硬化的損傷，如果同時給高脂飲食，冠狀動脈損傷會加重。但是，Tert和Apo e雙敲除的小鼠動脈粥樣硬化損傷程度比單純Apo e敲除的小鼠輕，可見小鼠模型的研究結果直接向人類類推存在一定困難[33]。

3.3人血管組織

在血管組織活檢中，端粒長度縮短與動脈粥樣硬化的存在相關。大隱靜脈和乳內動脈很少存在粥樣硬化，故血管壁細胞的端粒長度比大動脈標本更長。斑塊部位內皮細胞表達的β半乳糖苷酶水平更高，比對照細胞端粒更短[34]。

4端粒復合體和冠心病相關臨床研究

目前針對端粒長度和冠心病的相關性研究繁多，外周血白細胞端粒長度與冠心病發(fā)病風險明確呈負相關[35]。冠心病患者與年齡、性別匹配的健康個體相比，外周血白細胞端粒長度明顯縮短，其數(shù)值約相當于生物學年齡的11.3年[36]。目前認為，針對冠心病患者不同亞群細胞的端粒相關研究可增加對冠心病病因的認識。內皮祖細胞是修復損傷內皮損傷的關鍵細胞，其衰老可促進動脈粥樣硬化、冠心病的發(fā)生。較之正常對照，早發(fā)冠心病患者外周血中內皮祖細胞數(shù)量少、端粒長度短，端粒酶活性低[37]。一項針對有心肌梗死病史患者的研究發(fā)現(xiàn)，既往心肌梗死患者較正常對照的骨髓造血細胞遷移能力差，且骨髓細胞與血淋巴細胞的端粒長度差值更大[38]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，同齡冠心病患者和健康對照相比，不同亞群的白細胞的端粒長度與造血祖細胞相比相差0.5 kb，CD8+ T細胞的差距更大，為1 kb，且與CMV感染有關。這提示冠心病可能與CMV感染有一定關系[39]。針對STEMI患者進行進一步研究，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影前后CMV感染激活的特異CD8 T細胞數(shù)目迅速減少，且端粒長度較正常對照縮短，這一作用可能與PD-1相關，由此提示冠心病可能與免疫系統(tǒng)衰老相關[40]。

端粒長度在特定人群中也具有預測心血管事件預后的價值。對于曾患急性冠狀動脈綜合征的50～75歲男性患者，端粒長度短是心血管事件再發(fā)的一個獨立的危險因素[41]。

5展望

目前針對外周血白細胞端粒DNA長度與冠心病的危險因素、發(fā)病、預后的相關性研究很多，屬于冠心病臨床研究的熱點，但是缺乏相關的機制研究，以闡明端粒長度縮短是如何與冠心病產(chǎn)生聯(lián)系的[42]。端粒相關蛋白結合于端粒DNA上，對于端粒復合體穩(wěn)定性起到重要作用。針對端粒相關蛋白的研究多局限于腫瘤、血液病等領域，在冠心病等衰老相關疾病中研究相對較少。不同亞群的白細胞具有不同功能，針對白細胞亞群的研究可能更容易從機制上揭示端粒復合體在冠心病發(fā)病中的作用機制。

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(本文編輯：周白瑜)

Research advances in telomere complex and coronary heart diseaseZhangLeinan，TianRan，LiuZhenyu,ShenZhujun,FangQuan,ZhangShuyang

ClinicalMedicalSchool,ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollege，Beijing100730，China(ZhangLN);ChineseAcademyofMedicalSciences，PekingUnionMedicalCollege，DepartmentofCardiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，Beijing100730，China(TianR，LiuZY,ShenZJ,FangQ,ZhangSY)

【Abstract】Telomere complex is composed of telomere DNA, telomere-binding proteins and telomerase, which is an important structure to maintain the stability of chromosome DNA. A variety of cardiovascular risk factors and unhealthy lifestyle can lead to accelerated telomere shortening, and healthy lifestyle and statins can slow down the telomere shortening. On the basis of cell and animal researches, a lot of clinical researchesontelomere complex associated with coronary heart disease have elaborated that the role that telomere complex dysfunction plays in the occurrence, development and prognosis of coronary heart disease. In patients with coronary heart disease, the telomere length in peripheral leukocyte is shortened. A short telomere length is an independent risk factor incardiovascular event recurrence, and has the value topredict the outcome of cardiovascular events. At present, there are fewstudies about the mechanism of telomere length shortening and its relation ofcoronary heart disease, the correlation between telomere-binding proteins and coronary heart disease, and also lack this kind studyin leukocyte subsets.

【Key words】Coronary artery disease；Telomere;Telomere-binding proteins;Telomerase

(收稿日期:2015-06-15)

Corresponding author:Zhang Shuyang, Email: shuyangzhang103@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.018

通訊作者:張抒揚， 電子信箱: shuyangzhang103@163.com