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高尿酸血癥與心房顫動(dòng)

劉瑤張海澄

100044北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；心房顫動(dòng)；臨床研究

The association between hyperuricemia and atrial fibrillationLiuYao，ZhangHaicheng

DepartmentofCardiology，People′sHospitalofPekingUniversity，Beijing100044，China

【Key words】Hyperuricemia;Atrial fibrillation;Clinical trail

心房顫動(dòng)是一種常見(jiàn)的心律失常，是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以快速無(wú)序的顫動(dòng)波，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂。最近，越來(lái)越多的研究結(jié)果表明血尿酸水平與心房顫動(dòng)有著密切的關(guān)系。

1血尿酸水平與心房顫動(dòng)相關(guān)性的流行病學(xué)研究

2011年Tamariz等[1]進(jìn)行了一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，評(píng)估在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究中血尿酸是否能作為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的指標(biāo)。結(jié)果顯示，在校正各種因素之后，血尿酸是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)比HR為1.16(95%CI:1.06～1.26，P<0.001)，不同種族和性別之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)?？偟膩?lái)說(shuō)，血尿酸升高是心房顫動(dòng)的一個(gè)高危因素，尤其是在黑人或者女性當(dāng)中更為明顯。

2013年Tekin等[2]研究了慢性心力衰竭患者的血尿酸水平與心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系。共入組了363例患有慢性心力衰竭的患者，其中78例合并心房顫動(dòng)，其余285例患者為正常竇性節(jié)律。研究發(fā)現(xiàn)合并心房顫動(dòng)的患者血尿酸水平高于無(wú)心房顫動(dòng)的患者(P<0.05)。并且在比較超聲心動(dòng)圖參數(shù)包括射血分?jǐn)?shù)、左房直徑、左室收縮末直徑、左室舒張末直徑后發(fā)現(xiàn)，合并心房顫動(dòng)的患者比無(wú)心房顫動(dòng)的患者以上參數(shù)明顯增高?？偟膩?lái)說(shuō)，合并心房顫動(dòng)會(huì)增高血尿酸水平，并且對(duì)于缺血性心力衰竭來(lái)說(shuō)，血尿酸水平與心房顫動(dòng)獨(dú)立相關(guān)。

其后，在2013年，Valbusa等[3]研究了血尿酸水平與患有2型糖尿病的患者心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系。隨機(jī)入選了400例2型糖尿病門(mén)診患者，入選時(shí)均無(wú)心房顫動(dòng)，共隨訪(fǎng)10年。每個(gè)患者每年進(jìn)行一次標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖，所有心房顫動(dòng)的診斷均由同一位心內(nèi)科醫(yī)師做出。10年內(nèi)研究者共收集到42例心房顫動(dòng)事件(累計(jì)發(fā)生率為10.5%)。血尿酸水平的升高是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素(OR：2.42，95%CI：1.8～3.4，P<0.0001)。在校正了年齡、性別、BMI、高血壓、慢性腎臟疾病、心電圖指標(biāo)之后，并未影響之前的結(jié)果(校正后OR：2.44，95%CI：1.6～3.9，P<0.0001)。結(jié)果表明，即使校正了多種臨床上心房顫動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，血尿酸水平升高依舊與患有Ⅱ型糖尿病的患者心房顫動(dòng)發(fā)生率升高有著密切的關(guān)系。

Chao等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)研究高尿酸、左房大小以及新發(fā)心房顫動(dòng)之間聯(lián)系的研究。在全國(guó)性的隊(duì)列研究中，患有高尿酸血癥的患者較無(wú)高尿酸血癥的患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率更高(前者為2.1%，后者為1.7%；P<0.001)。Cox回歸分析結(jié)果顯示，高尿酸血癥為新發(fā)心房顫動(dòng)的一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素，HR值為1.191(95%CI：1.098～1.292，P<0.001)。該研究認(rèn)為高尿酸血癥可能會(huì)是心房顫動(dòng)發(fā)生的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。

2014年Chuang等[5]觀(guān)察了臺(tái)灣血壓正常的老年人群高尿酸血癥與心房顫動(dòng)發(fā)病率之間的關(guān)系。共有1 485例年齡大于65歲的老年受試者入選該研究。共收集了90例心房顫動(dòng)事件，其中包括44例男性和46例女性。在高血壓正常受試者中，高尿酸血癥與心房顫動(dòng)的發(fā)病率呈正相關(guān)，年齡校正后的HR為2.65，95%CI：1.05～6.69。但在高血壓受試者(收縮壓大于等于130 mmHg或舒張壓大于85 mmHg、使用降血壓藥物)中，HR值僅為1.20，95%CI：0.74～1.94。研究得出結(jié)論，認(rèn)為在血壓正常的老年人群中，高尿酸血癥與心房顫動(dòng)的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。

Nyrnes等[6]在挪威進(jìn)行了一項(xiàng)基于大人口樣本的前瞻性隊(duì)列研究，入選了6 308例受試者，患者平均隨訪(fǎng)10.8年。研究目的主要是為了調(diào)查在一個(gè)大樣本的隊(duì)列研究中，血尿酸水平與心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系。Cox回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了心血管危險(xiǎn)因素以及伴隨疾病等因素之后，不論性別，血尿酸與心房顫動(dòng)相關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示血尿酸每增加91 mmol/L，心房顫動(dòng)的發(fā)生率都會(huì)增加，在女性風(fēng)險(xiǎn)比HR為1.40(95%CI：1.14～1.73)；男性HR為1.17(95%CI：1.02-1.36)。血尿酸水平最高的四分位數(shù)組與最低的四分位數(shù)組相比，女性發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了76%，男性增加了49%。這項(xiàng)研究結(jié)果表明不論性別，血尿酸水平增高與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有聯(lián)系。

不僅國(guó)外有血尿酸與心房顫動(dòng)之間聯(lián)系的研究，國(guó)內(nèi)也有類(lèi)似的研究。賈先慧等[7]為了研究血尿酸水平用于預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)發(fā)生及治療效果中的作用，對(duì)照組隨機(jī)選取來(lái)馬鞍山十七冶醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康人160例，觀(guān)察組選擇因心房顫動(dòng)來(lái)院治療的患者180例，其中符合陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性心房顫動(dòng)三種心房顫動(dòng)類(lèi)型的患者各60例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組血尿酸水平為(428.13±123.76)mmol/L，明顯高于對(duì)照組(307.15±97.64)mmol/L(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素Logistic回歸分析顯示，尿酸(OR：1．371，P<0.01)和LVEF(OR：2.414，P<0.01)是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；經(jīng)藥物及電復(fù)律控制后觀(guān)察組血尿酸水平均明顯低于治療前(P<0.05)。研究認(rèn)為血尿酸水平是心房顫動(dòng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與心房顫動(dòng)預(yù)后密切相關(guān)。

2血尿酸水平對(duì)心房顫動(dòng)射頻消融后復(fù)發(fā)的影響

不僅血尿酸水平與心房顫動(dòng)的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，血尿酸水平還影響著射頻消融后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。

2013年He等[8]在中國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于血尿酸水平與射頻消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)之間聯(lián)系的研究。研究共入組了330例已診斷為陣發(fā)性心房顫動(dòng)的患者，所有患者根據(jù)射頻消融之前血尿酸水平由低到高分為四組，共隨訪(fǎng)了9.341±3.667個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸水平最低的四分位數(shù)組到最高的四分位數(shù)組的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率分別為16%、26.4%、28.3%、29.3%(P=0.014)。Cox回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了各種因素之后，血尿酸水平最高的四分位數(shù)組與最低的四分位數(shù)組相比，心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)比HR為2.804，95%CI：1.466～5.362，P=0.002。根據(jù)以上結(jié)果，作者得出結(jié)論認(rèn)為升高的術(shù)前血尿酸水平與增高的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率相關(guān)。

在之后的1年Canpolat等[9]也進(jìn)行了類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)，探究了血尿酸水平與射頻消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。共收錄了363例受試者[平均年齡(53.5±11.2)歲，男性占52.6%]，平均隨訪(fǎng)了(19.2±6.1)個(gè)月，總共收集了68例受試者在射頻消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)。血尿酸水平最低的四分位數(shù)組到最高的四分位數(shù)組的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率分別為2.9%、7.4%、11.8%、77.9%(P<0.001)。Cox回歸分析結(jié)果也與之前1年的研究類(lèi)似。盡管無(wú)法排除其他混雜因素的影響，該研究者仍認(rèn)為在射頻消融之前越高的血尿酸水平與之后越高的心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率相關(guān)。

3高尿酸血癥致心房顫動(dòng)的可能機(jī)制

尿酸是人類(lèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，先由次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，之后再由黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，兩個(gè)反應(yīng)的催化酶是黃嘌呤氧化還原酶，該酶可被別嘌呤醇抑制。在大多數(shù)物種中，尿酸還可以進(jìn)一步被尿酸氧化酶代謝為尿囊素。而人類(lèi)由于基因的缺陷而缺乏尿酸氧化酶，因此，人類(lèi)的血尿酸水平明顯高于其他大多數(shù)哺乳動(dòng)物。大部分尿酸是從尿中排出，整個(gè)過(guò)程涉及腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管重吸收等過(guò)程。

血尿酸與心房顫動(dòng)之間的聯(lián)系可以用氧化應(yīng)激來(lái)解釋。在糖尿病和代謝綜合征中，尿酸是一個(gè)代表氧化應(yīng)激和炎癥、內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)。在有氧條件下，尿酸能夠直接與NO 結(jié)合產(chǎn)生不穩(wěn)定的過(guò)氧化亞硝酸鹽，此產(chǎn)物可協(xié)同羥自由基對(duì)心房肌纖維產(chǎn)生氧化修飾，同時(shí)活性氧的增加，使肌細(xì)胞中肌酸激酶減少，從而損害心房肌纖維的能量供應(yīng)，最終導(dǎo)致心房重構(gòu)以及心房顫動(dòng)。但是血尿酸是否經(jīng)其他途徑影響心房顫動(dòng)，或是存在某些遺傳因素的影響，尚需我們進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4治療高尿酸血癥的藥物對(duì)心房顫動(dòng)的作用

痛風(fēng)治療主要使用秋水仙堿以及黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑如別嘌呤醇。Singhal等[10]發(fā)現(xiàn)秋水仙素可使衰竭的心臟心房重構(gòu)逆轉(zhuǎn)以及抑制心房顫動(dòng)的發(fā)生。

雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明嘌呤代謝在心房顫動(dòng)發(fā)生中起著一定的作用，但是具體機(jī)制尚未明確。秋水仙素對(duì)治療痛風(fēng)的作用機(jī)理也并未明確。另一方面，高血尿酸反映上調(diào)黃嘌呤氧化酶活性，這也導(dǎo)致了活性氧(ROS)的增加，最終可能會(huì)引發(fā)心臟組織損傷。眾所周知，別嘌呤醇改善血管內(nèi)皮功能，降低血壓，并對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者有著明顯抗腦缺血作用，這些影響可能是由于減少活性氧水平所致。

綜上所述，我們可以推測(cè)抗痛風(fēng)藥物在一定程度上可以抑制心房顫動(dòng)的發(fā)生，但是具體的機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

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(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016-01-28)

Corresponding author:Zhang Haicheng，Email: zhc@263.net.cn

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.002

通訊作者：張海澄，電子信箱：zhc@263.net.cn

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