閆慧玲 王宇暉 李亞妤 倪軍 俞東容★

顯微鏡下多血管炎腎損害患者的臨床病理特征分析

閆慧玲 王宇暉 李亞妤 倪軍 俞東容★

目的 分析顯微鏡下多血管炎（MPA）腎損害患者的臨床和病理特征，初步探討該病的預(yù)后。方法 回顧性分析2009年8月至2014 年12月MPA腎損害患者34例的臨床、病理資料及治療轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 34例患者平均年齡56.71歲。23例患者伴有肺部受累，所有患者均有腎臟累及，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、血肌酐高、貧血、血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高。30例患者有腎臟穿刺資料，腎臟穿刺病理檢查可見新月體形成、腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死、腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化等，大部分患者免疫熒光提示無或少量免疫復(fù)合物沉積，仍有少數(shù)患者合并IgA、IgG沉積。所有患者均接受激素及免疫抑制劑治療，完全或部分緩解21例，總體緩解率61.76%；另外13例進(jìn)展至慢性腎衰竭。結(jié)論 顯微鏡下多血管炎多見于老年患者，腎臟受累多見。激素及免疫抑制劑能有效抑制病情，然而腎損害嚴(yán)重者腎功能預(yù)后差。

顯微鏡下多血管炎 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 新月體腎炎

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA），韋格納肉芽腫（WG）和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss）。在我國(guó)MPA最常見的一種血管炎類型，其發(fā)病率5～7/100萬人［1］。該病常起病急、病死率高，Watts RA等［2］報(bào)道血管炎患者不治療的病死率達(dá)80%～90%。本文回顧性分析34例MPA患者臨床及病理資料，報(bào)道如下。

1　 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2009年8月至2014年12月本院核周型p-ANCA及髓過氧化物酶（MPO）檢查陽(yáng)性，伴MPA腎損害患者34例。男16例，女18例；年齡14～79歲，平均年齡（56.71±14.68）歲。病程0.25～48個(gè)月，平均（7.32±10.79）個(gè)月。

1.2 治療方法 所有患者均接受激素、免疫制劑治療，分為誘導(dǎo)緩解和維持治療。誘導(dǎo)治療采用潑尼松龍0.8～1mg/（kg·d），4～6周后逐步減量，重癥患者如細(xì)胞性新月體為主的新月體性腎炎、小血管纖維素樣壞死和肺出血使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，300～500mg/次，3次為1個(gè)療程，沖擊1～2個(gè)療程，環(huán)磷酰胺在應(yīng)用激素1～2周后開始。維持緩解期繼續(xù)口服激素聯(lián)合規(guī)律環(huán)磷酰胺脈沖，硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯（驍悉）等治療。對(duì)腎功能急劇惡化，血肌酐＞500μmol/L患者推薦臨時(shí)血透治療。經(jīng)治療21例患者腎功能達(dá)完全或部分緩解，總體緩解率61.76%，另外13例患者逐漸進(jìn)展至慢性腎衰竭，需長(zhǎng)期透析治療。

1.3 腎臟病理檢查 包括光鏡下腎小球及腎間質(zhì)的病變及免疫熒光檢查。分別統(tǒng)計(jì)光鏡下腎小球總數(shù)，硬化腎小球（球性硬化、節(jié)段性硬化）數(shù)目，新月體（細(xì)胞、纖維細(xì)胞、纖維新月體）數(shù)目；腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥浸潤(rùn)及間質(zhì)纖維化程度，根據(jù)病變面積分為輕度（病變面積＜25%總面積）；中度（占總面積25%～49%）；重度（占總面積50%～75%）；極重度（占總面積＞75%）。免疫熒光檢測(cè)腎組織IgA、IgG、IgM、C3、C4、Clq沉積的強(qiáng)度及部位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料用（±s）表示，用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 （1）非特異性表現(xiàn)：多數(shù)患者起病呈非特異性表現(xiàn)，主要包括：消化道癥狀（惡心、嘔吐）13例，乏力12例，發(fā)熱7例，胸悶、胸痛3例，腹痛2例，頭痛2例，肌肉痛1例，關(guān)節(jié)痛1例，皮疹1例。（2）腎臟及肺部表現(xiàn)：5例患者以呼吸道受累為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為咳嗽咳痰，其中痰中帶血2例；10例患者以腎臟受累為首發(fā)癥狀，雙下肢浮腫伴泡沫尿8例，肉眼血尿2例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 34例患者均提示P-ANCA 伴MPO陽(yáng)性。33例患者尿檢紅細(xì)胞（1+～4+）/ HP；所有患者均伴有蛋白尿，平均24h尿蛋白定量（2.08±1.56）g，其中23.5%（8/34）患者尿蛋白定量＞3.5g；入院時(shí)平均血肌酐水平（488.06±304.94）μmol/L，50%（17/34）患者起病時(shí)血肌酐＞500μmol/ L；平 均 血 漿 白 蛋 白（32.00±5.18）g/L，eGFR （16.32±11.17）ml/min，血紅蛋白（81.65±16.37）g/L，血沉（77.58±44.37）mm/h，血CRP（1.95±2.99）mg/L。腎臟B超檢查提示雙腎未見明顯縮小或萎縮，皮質(zhì)厚度未見明顯變??；平均雙腎大?。?0.46±1.00）cm，皮質(zhì)厚度（1.24±0.14）cm。23例患者胸部CT檢查提示存在滲出性病變，其中8例伴有肺間質(zhì)性病變，4例伴有胸腔積液。

2.3 腎臟病理 光鏡下腎小球的病變主要表為新月體形成及腎小球局灶節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死。所有患者均有新月體形成，新月體比例范圍從31%～90%不等，平均（65.98±17.66）%，其中細(xì)胞性新月體占（23.50±24.79）%；纖維細(xì)胞性新月體占（37.71±24.46）%，纖維性新月體（4.77±8.75）%。25例患者（83.33%）新月體比例＞50%，診斷為新月體腎炎；另外新月體比例＜50%的患者，2例診斷為增生硬化性腎炎，其硬化腎小球主要因新月體纖維硬化所致，其余3例患者診斷為局灶壞死性腎小球腎炎伴新月體形成，新月體比例分別為42%、31%、44%。19例患者（63.33%）腎小球可見毛細(xì)血管袢節(jié)段性纖維素樣壞死，壞死區(qū)可見包氏囊粘連、斷裂，周圍伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，Masson染色顯示纖維素樣壞死區(qū)呈嗜品紅。腎小球硬化比例0%～97%，平均（41.87±21.43）%，其中球性硬化（18.49±15.65）%，腎小球節(jié)段性硬化（24.11±18.57）%。免疫熒光提示大部分患者腎小球無或極少量免疫復(fù)合物沉積，其中合并IgA腎?。◤?qiáng)度1+～2+）3例、膜性腎?。↖gG 2+）1例、糖尿病腎?。↖gG 1+）1例。光鏡下可見腎間質(zhì)均伴有不同程度病變。腎小管萎縮：輕度8例、中度13例、重度9例；間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)：輕度3例、中度12例、重度15例；間質(zhì)纖維化：輕度8例、中度11例、重度11例。

3　 討論

MPA是一種自身免疫性疾病，可累及全身多臟器及器官，如腎臟、肺部、皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道等，腎臟及肺部是最常見的兩個(gè)受累臟器，約15%～45%患者合并肺部受累，影像學(xué)檢查可見滲出性病變，嚴(yán)重時(shí)可伴有咯血。80%～90%患者伴有腎臟受累，常呈急進(jìn)性腎炎表現(xiàn)。該病多見于老年患者，起病年齡常＞50歲，但也有青少年發(fā)病報(bào)道，本資料中2例青少年患者發(fā)病，分別為14歲和19歲。該病臨床表現(xiàn)多樣，累及腎臟時(shí)主要表現(xiàn)為短期內(nèi)血肌酐升高，蛋白尿及血尿，貧血，血沉及血CRP升高，上述指標(biāo)多提示活動(dòng)性病變?；颊咧委熐暗难◆礁吣I功能恢復(fù)越差，臨床研究發(fā)現(xiàn)MPA患者經(jīng)治療1年后的血肌酐水平與治療前的血肌酐呈正相關(guān)［3，4］；大量尿蛋白也是MPA患者腎功能預(yù)后不良的因素［5，6］，機(jī)制包括蛋白尿可引起腎小球足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的損傷，加重了腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展。持續(xù)性蛋白尿還可增加MPA患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［6］。多數(shù)患者常伴有貧血，與腎功能進(jìn)展及咳血程度不匹配的嚴(yán)重貧血是其貧血的臨床特征。引起貧血的主要原因是微血管病性溶血性貧血［7］，還包括慢性炎癥刺激導(dǎo)致紅細(xì)胞生成被抑制，以及血尿及肺泡滲血等引起的紅細(xì)胞破壞。

MPA患者腎臟病理的典型表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢節(jié)段性纖維素樣壞死及新月體形成。新月體早期為細(xì)胞性，1～2周即可轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維細(xì)胞性、纖維性新月體，最終轉(zhuǎn)變?yōu)橛不I小球。而腎小球節(jié)段性硬化多為腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死引起的瘢痕。本資料中大部分患者新月體形態(tài)以細(xì)胞性及纖維細(xì)胞性新月體為主，腎小球可見節(jié)段性纖維素樣壞死，提示急性活動(dòng)性病變?yōu)橹?，是使用激素沖擊及免疫制劑治療的有力指征。但也有部分患者在確診時(shí)已呈慢性病變，表現(xiàn)為纖維性新月體為主，腎小球硬化，腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化程度高，這些患者已失去治療的最佳時(shí)機(jī)。

MPA患者免疫熒光提示多無或少量免疫復(fù)合物沉積，但近年已有較多報(bào)道提示原發(fā)性小血管炎可伴有IgA腎病及膜性腎?。?］。趙明輝等［9］提出免疫復(fù)合物型ANCA相關(guān)性血管炎，一般對(duì)強(qiáng)化免疫抑制治療反應(yīng)較好。而本資料中經(jīng)強(qiáng)化免疫治療后，3例伴IgA腎病患者及1例伴糖尿病腎病患者腎功能均好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，而1例膜性腎病最終腎功能未恢復(fù)。

該病由于起病急驟，部分患者可在短期內(nèi)進(jìn)展至腎衰竭，轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆∽円蕾囃肝?，故治療時(shí)機(jī)尤為重要，一旦誤診、漏診極易耽誤病情而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)可疑患者應(yīng)及早行ANCA及腎臟穿刺病理檢查以提高早期診斷率。對(duì)于急性活動(dòng)性病變免疫抑制治療效果相對(duì)理想，但對(duì)于慢性病變?yōu)橹鞯幕颊邉t效果較差。

1 趙明輝.原發(fā)性小血管炎腎損害//王海燕，李曉玫，趙明輝，等.腎臟病學(xué).第三版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2008.1343～1356.

2 Watts RA， Scott DG. Epidemiology of the vasculitides. Curr Opin Rheumatol， 2003，15： 11～16.

3 de Lind van Wijngaarden RA， Hauer HA， Wolterbeek R， et al. Clinical and histologic determinants of renal outcome in ANCA-associated vasculitis： A prospective analysis of 100 patients with severe renal involvement. J Am Soc Nephrol，2006，17：2264～2274.

4 Tanna A， Guarino L， Tam FW， et al.Long-term outcome of antineutrophil cytoplasm antibody-associated glomerulonephritis： evaluation of the international histological classification and other prognostic factors. Nephrol Dial Transplant，2014.

5 Franssen CF， Stegeman CA， Kallenberg CG， et al. Antiproteinase 3- and antimyeloperoxidase-associated vasculitis.Kidney Int，2000，57： 2195～2206.

6 Guillevin L， Durand-Gasselin B， Cevallos R， et al. Microscopic polyangiitis： clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum， 1999，42：421～430.

7 Dziuban EJ，Castle VP，Haftel HM. Microscopic polyangiitis in an adolescent presenting as severe anemia and syncope. Rheumatol Int，2011， 31：1507～1510.

8 毛俐嬋，方一卿，程曉霞，等.伴有免疫復(fù)合物沉積的ANCA相關(guān)性小血管炎患者臨床及腎臟病理分析.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，11：206～209.

9 趙明輝，于凈，劉玉春，等.100例新月體腎炎的免疫病理分型及臨床病理分析.中華腎臟病雜志，2001，17：294～297.

310000 杭州市中醫(yī)院腎內(nèi)科
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