徐前程 查磊 陳尚華 劉小彬 ★

β受體阻滯劑對膿毒性心肌損傷保護作用的研究進展

徐前程 查磊 陳尚華 劉小彬 ★

感染引起的全身炎癥反應是一種多系統(tǒng)疾病，當病原體侵入宿主導致全身性感染后，炎癥等防御機制被激活，部分患者隨著時間的推移可完全清除病原微生物，不留后遺癥，但部分患者因持續(xù)存在的全身炎癥反應綜合征（SIRS）導致多器官功能障礙綜合征MODS的產(chǎn)生［1］。

1　 膿毒癥特點

早期膿毒癥的特點是兒茶酚胺水平的持續(xù)升高，主要源自自主神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸道、淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞［2］，代償性的增加各臟器的灌注，但也因此增加心肌能量需求。隨著膿毒癥的進展能量的供應不足，自適應機制激活，細胞減少能量需求，得以在休眠狀態(tài)下生存，隨著感染的控制，心肌細胞收縮功能重新恢復，通常發(fā)生在 7～10d后［3］。

2　 膿毒癥引起心功能不全的臨床證據(jù)

心功能不全是被公認為膿毒癥患者器官衰竭的表現(xiàn)之一，據(jù)統(tǒng)計在膿毒性休克患者中60%出現(xiàn)感染相關性心功能不全（SIMD），主要是以射血分數(shù)改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的左心室功能抑制，在疾病的早期階段，心臟超聲檢查示LVEF＞ 55%提示為膿毒癥［4］。通常所說的感染性休克為高排低阻型，心輸出量明顯增加，對于這種情況是否存在心肌抑制，答案是否定的，因持續(xù)的內(nèi)源性和藥理作用下腎上腺素刺激心臟強烈收縮導致心輸出量增加，在實驗室條件下，可觀察到收縮力的減弱，例如在培養(yǎng)的心肌細胞和體外模型的離體心臟灌流中［5］。研究顯示膿毒癥患者存在舒張功能障礙。Landsberg等［6］報道262例嚴重感染和感染性休克患者的超聲心動圖表現(xiàn)，再次發(fā)現(xiàn)非幸存者可見LV舒張末期容積和SVI降低。

3　 SIMD發(fā)生的可能機制

3.1 兒茶酚胺分泌過度刺激 SIMD的發(fā)病機制已廣泛研究［2］，其機制是由于在心肌細胞水平上腎上腺素受體下調(diào)和受體后信號通路抑制導致對腎上腺素反應的減弱［7］，Shao等［8］亦研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺過度釋放可通過β2-Gi通路，導致心肌運動功能低下。

3.2 鈣離子的轉(zhuǎn)運障礙 膿毒癥引起的心肌功能障礙的另一機制是通過改變細胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運，膿毒癥模型顯示可降低ryanodine受體（RYR）密度和活性，改變肌漿網(wǎng)鈣再攝?。?］。此外，胞質(zhì)內(nèi)較高的鈣離子濃度可激活鈣依賴性蛋白激酶類，可引起細胞膜通透性增大，肌纖維蛋白的裂解，最終表現(xiàn)為心臟功能障礙。雖然鈣離子濃度超標，但膿毒癥時仍伴有鈣離子敏感性下降，可發(fā)現(xiàn)磷酸化水平缺失［10］。

3.3 基因的改變 嚴重的感染導致心肌細胞遺傳編碼的改變，感染6h后使用液體復蘇的腹膜炎大鼠模型，確定527個轉(zhuǎn)錄基因的顯著下調(diào)或上調(diào)。 Dos Santos等［11］證明有iNOS的依賴性胎兒亞型收縮蛋白等相關蛋白基因的表達。

3.4 線粒體損傷 膿毒癥心肌線粒體功能受損，出現(xiàn)呼吸功能紊亂，主要表現(xiàn)為呼吸鏈中多個復合體活性降低，使有氧代謝率明顯下降，最終導致ATP合成降低，心肌細胞等全身細胞的功能障礙。Piquereau等［12］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時可通過啟動受損線粒體某些基因（PARK2、BNIP3L和BNIP3），通過這些基因編碼的蛋白參與自噬機制。

4　 β受體阻滯劑的保護作用

從上述的心肌細胞自適應及防護機制來看，目前的治療準則必須受到挑戰(zhàn)，應提出新的治療方法，外源性使用β受體激動劑刺激心臟對多器官功能障礙患者可能是不適合的，事實上，使用多巴酚丁胺提高氧輸送至正常值以上通常是無益的，可能更加有害，研究顯示適當?shù)逆?zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療可以最大化的減少外源性刺激導致腎上腺素能的釋放，從而避免加重心臟負擔［13］。

Berk等［14］評價β受體阻滯劑對犬膿毒癥模型的影響，研究顯示非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾可顯著提高犬的生存率，甚至當內(nèi)毒素注射開始后60min再使用普萘洛爾也可阻止第二階段低血壓出現(xiàn)的時間及血壓下降的幅度，從而減少液體的要求，且動脈血氧分壓在普萘洛爾組更好，病理切片評分顯示在此組動物的肺損傷評分亦較輕。而Schmitz等［15］在小鼠盲腸結(jié)扎穿孔模型中顯示負面結(jié)果，在這項研究中，使用β受體阻滯劑治療是在手術開始時使用，此時有可能損害復蘇初期階段，另一種解釋是非選擇性的β受體阻滯劑抑制β2受體，此受體被認為是有心臟保護作用的，從而產(chǎn)生有害的結(jié)果。

Shao等［8］選擇β1受體阻滯劑艾司洛爾用于膿毒癥大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)艾司洛爾組大鼠心率、血壓和TNF水平較對照組明顯降低，動脈血乳酸水平并未增加，24h后，心率維持在較低的水平，心臟舒張期明顯延長，每搏量增加，氧利用效率增加，在單獨的免疫組織化學實驗，作者發(fā)現(xiàn)膿毒癥動物β1受體密度顯著減少，使用β1受體阻滯劑可鈍化這種反應并增加受體的數(shù)量?？梢缘贸鼋Y(jié)論是在體外實驗中β受體阻滯劑可以下調(diào)腎上腺素能通路，保護心臟功能。 Hagiwara等［16］使用一高選擇性、超短半衰期β1受體阻滯劑蘭地洛爾處理LPS誘導的膿毒癥小鼠模型，使用體外灌注技術評價心臟功能，研究組較對照組顯示出良好的收縮與舒張功能，尸檢結(jié)果亦顯示，研究組肺損傷評分較對照組亦明顯減輕。

5　 展望

目前標準建議提高膿毒癥休克患者外周組織氧輸送，給予液體復蘇、血管加壓素、α1腎上腺素能受體激動劑可恢復膿毒癥的早期器官灌注，但相同的治療方案對后期可能是有害的。減少內(nèi)源性和外源性腎上腺素的刺激，對于危重患者的管理是合理的，特別是在急性和慢性疾病間過渡至關重要，β受體阻滯劑在這方面治療被認為是一個有價值的選擇，然而，在膿毒癥的患者使用受體阻滯劑成為臨床常規(guī)治療前，還需進一步研究。

1 Rudiger A， Stotz M， Singer M. Cellular processes in sepsis.Swiss Med Wkly，2008， 138：629～634.

2 Jones A E， Craddock P A， Tayal V S， et al. Diagnostic accuracy of left ventricular function for identifying sepsis among emergency department patients with nontraumatic symptomatic undifferentiated hypotension. Shock， 2005， 24（6）： 513～517.

3 Cariou A， Pinsky M R， Monchi M， et al. Is myocardial adrenergic responsiveness depressed in human septic shock？ Intensive care medicine， 2008， 34（5）： 917～922.

4 Vieillard-Baron A， Caille V， Charron C， et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Critical care medicine，2008， 36（6）： 1701～1706.

5 Suzuki T， Morisaki H， Serita R， et al. Infusion of the β-adrenergic blocker esmolol attenuates myocardial dysfunction in septic rats. Critical care medicine， 2005， 33（10）： 2294～2301.

6 Landesberg G， Gilon D， Meroz Y， et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. European heart journal， 2012，33（7）： 895～903.

7 Callahan L A， Supinski G S. Downregulation of diaphragm electron transport chain and glycolytic enzyme gene expression in sepsis. Journal of Applied Physiology， 2005， 99（3）： 1120～1126.

8 Shao Y， Redfors B， T?ng M S， et al. Novel rat model reveals important roles of β-adrenoreceptors in stress-induced cardiomyopathy. International journal of cardiology， 2013， 168（3）： 1943～1950.

9 Cohen R I， Wilson D， Liu S F. Nitric oxide modifies the sarcoplasmic reticular calcium release channel in endotoxemia by both guanosine-3'，5'（cyclic） phosphate-dependent and independent pathways. Critical care medicine， 2006， 34（1）： 173～181.

10 Flynn A， Mani B C， Mather P J. Sepsis-induced cardiomyopathy： a review of pathophysiologic mechanisms. Heart failure reviews， 2010，15（6）： 605～611.

11 dos Santos C C， Gattas D J， Tsoporis J N， et al. Sepsis-induced myocardial depression is associated with transcriptional changes in energy metabolism and contractile related genes： A physiological and gene expression-based approach. Critical care medicine， 2010， 38（3）： 894～902.

12 Piquereau J， Godin R， Deschênes S， et al. Protective role of PARK2/ Parkin in sepsis-induced cardiac contractile and mitochondrial dysfunction. autophagy， 2013， 9（11）： 1837～1851.

13 Dünser M W， Hasibeder W R. Sympathetic overstimulation during critical illness： adverse effects of adrenergic stress. Journal of intensive care medicine， 2009， 24（5）： 293～316.

14 Berk J L， Hagen J F， Beyer W H， et al. The treatment of endotoxin shock by beta adrenergic blockade. Annals of surgery， 1969， 169（1）： 74.

15 Schmitz D， Wilsenack K， Lendemanns S， et al. β-Adrenergic blockade during systemic inflammation： impact on cellular immune functions and survival in a murine model of sepsis. Resuscitation， 2007， 72（2）： 286～294.

16 Hagiwara S， Iwasaka H， Maeda H， et al. Landiolol， an ultrashort-acting β1-adrenoceptor antagonist， has protective effects in an LPS-induced systemic inflammation model. Shock， 2009， 31（5）： 515～520.

17 Schmittinger C A， Dünser M W， Haller M， et al. Combined milrinone and enteral metoprolol therapy in patients with septic myocardial depression. Critical Care， 2008， 12（4）： R99.

18 Galbois A， Das V， Thabut D， et al. Beta-blockers have no effect on outcomes in patients with cirrhosis and severe infections. Hepatology，2011， 53（4）： 1412～1413.

19 Christensen S， Johansen M B， T?nnesen E， et al. Preadmission betablocker use and 30-day mortality among patients in intensive care： a cohort study. Crit Care， 2011， 15（2）： R87.

20 Macchia A， Romero M， Comignani P D， et al. Previous prescription of β-blockers is associated with reduced mortality among patients hospitalized in intensive care units for sepsis. Critical care medicine，2012， 40（10）： 2768～2772.

21 Morelli A， Ertmer C， Westphal M， et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock： a randomized clinical trial. JAMA， 2013， 310（16）： 1683～1691.

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相對于動物實驗顯示出的良好前景，β受體阻滯劑在膿毒性休克患者臨床治療中仍然存在不一致的結(jié)果。Schmittinger等［17］治療膿毒性休克患者，使用液體復蘇（去甲腎上腺素、米力農(nóng)），出現(xiàn)休克后＜48h美托洛爾通過腸內(nèi)的途徑添加，目標心率65-95次/min，研究發(fā)現(xiàn)SV有所增加，CI較穩(wěn)定，血壓有所上升，血管活性藥物需求下降，然而，有部分患者去甲腎上腺素及米力農(nóng)劑量有所增加。Galbois等［18］回顧分析68例因嚴重膿毒癥或膿毒癥休克收住ICU的肝硬化患者，分為使用β受體阻滯劑組（n=42） 和對照組（n=26），兩組患者6個月的總體病死率無差異，但在轉(zhuǎn)出ICU的患者中，使用β受體阻滯劑組6個月內(nèi)病死率更高。

Christensen等［19］采用隊列研究，統(tǒng)計1999年至2005年期間的8087例年齡＞45歲的成人患者，入ICU前長期服用β受體阻滯劑（＞125d），采用邏輯回歸統(tǒng)計分析入ICU后30d的病死率明顯低于對照組（OR 0.74，95% CI0.63～0.87，P＜0.05），提示入ICU前使用β受體阻滯劑可以減少病死率。另一項研究是由Macchia A等［20］回顧分析2003年至2008年意大利ICU 9465例被診斷為膿毒癥的成年患者（年齡＞40歲），發(fā)現(xiàn)長期使用β受體阻滯劑組會使病死率下降［（188/1061，17.7%）vs（1857/8404，22.1%），（P＜0.05）］。

由Morelli A等［21］主導的關于艾司洛爾對快心室率感染性休克患者預后影響的一隨機對照研究，艾司洛爾組給予持續(xù)泵入艾司洛爾，維持心率在80～94次/min，研究結(jié)果顯示，艾司洛爾組較對照組明顯降低28d病死率（49.4% VS 80.5%，P＜0.01），降低去甲腎上腺素使用量（-0.11 mmol/L VS -0.1mmol/L，P=0.003），增加動脈血乳酸清除率（-0.1mmol/L VS 0.1mmol/L，P=0.007），降低后續(xù)液體的需求量（3975ml/24h VS 4425ml/24 h，P＜0.001），增加每搏心臟射血指數(shù)（3ml/m2VS 1ml/m2，P=0.02），顯示對膿毒性休克患者使用艾司洛爾良好的安全性和實用價值。