宋飛鳳 吳承龍

頭頸部腫瘤放療后腦血管變化的研究進展

宋飛鳳 吳承龍

頭頸部腫瘤（HNC）患者放療后發(fā)生的腦血管改變越來越受到重視。隨著生存期的延長，這些患者更容易經(jīng)歷由于腦內(nèi)大血管包括頸總動脈和頸內(nèi)動脈的狹窄引起的缺血性腦卒中。但是，腦血管病變常在放療結束后經(jīng)過一段長潛伏期才會出現(xiàn)，大部分患者因為早期無癥狀，而忽視了缺血性腦卒中的重要性。而一旦發(fā)生放療后的腦血管后遺癥，則會嚴重影響患者后期的生活質量。

1　 血管病變機制

放療后血管改變的病理生理機制至今尚未明確。早在1963年，Lamberts等［1］發(fā)現(xiàn)放射可以使兔子的頸動脈發(fā)生變化，其中包括了血管壁脂質的滲入，噬脂細胞的沉積，內(nèi)膜動脈硬化斑塊的形成，彈性纖維的結構化改變以及肌纖維發(fā)生纖維變性。Muzaffa等［2］在第一個研究放療對頸動脈血管壁影響的前瞻性試驗中發(fā)現(xiàn)HNC患者在放療1年后頸動脈壁明顯增厚。放療后血管的病理表現(xiàn)包括：（1）血管滋養(yǎng)管的閉塞引起缺血，彈性纖維、肌纖維被纖維組織取代，導致了局部的狹窄。（2）內(nèi)膜增厚，包括脂質的沉積、斑塊的形成、中膜的變薄、外膜的纖維化［3］。這種放療引起的動脈粥樣硬化不同于普通的動脈粥樣硬化。對血管滋養(yǎng)管的損傷和隨之發(fā)生的血管壁缺血性損傷被認為是區(qū)別兩者之間的形態(tài)學特征［4］。Pereira等［5］在研究前列腺癌（PC）患者、HNC患者放療后頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）和血管粘附分子-1 （VCAM-1）時發(fā)現(xiàn)完成放射治療后平均42d，HNC患者IMT有增長，而VCAM-1卻只在PC患者中降低。而在6個月以后，兩者卻均未發(fā)生重要的變化。HNC患者放療后IMT增長是血管壁早期對放射的急性反應，而VCAM-1的未變化則提示HNC患者放療后的損傷中，局部的反應才是最主要的。但現(xiàn)在也有學者認為放療對頸動脈的損傷最初是以炎癥反應過程為主，一開始損傷內(nèi)皮細胞，然后再發(fā)生中膜和外膜的狹窄和纖維化［6］。放療引起的頸動脈狹窄，其機制可能包含了多方面的因素，若僅對其中一方面加以干預，效果不佳。一些聯(lián)合的方法比如將減少炎癥反應和抑制信號傳遞相結合，可能會更有效［7］。但至今放療對血管損傷及機體對損傷的反應及隨之發(fā)生的改變，其具體機制還未明確。

2　 影響因素

2.1 時間間隔 HNC患者放療完成后至頸部血管病變發(fā)生的潛伏期不確定。Hoving等［8］在小鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn)，放射引起的動脈粥樣硬化損傷最早出現(xiàn)在放射結束后4周，而新斑塊的形成則出現(xiàn)在放射后第22周。也有一些前瞻性研究發(fā)現(xiàn)放療完成至IMT增加的時間為1～30年［9］。Pereira等［5］在對19個鼻咽癌（NPC）患者（平均年齡55歲，放療平均劑量66Gy）進行6個月的追蹤后發(fā)現(xiàn)，其IMT并未發(fā)生重要的增長。盡管早期也有卒中發(fā)生，但是這種早期發(fā)生的卒中與放療引起的IMT增長沒有關系，而可能是與腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)、存在腦血管危險因素、放療引起的短暫的急性炎癥反應等因素綜合相關［10］。

2.2 年齡 隨著年齡的增加，在未接受放療的人群中，發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性也增加。而在放療后頸動脈狹窄的患者中卻有相反結果。在年齡＞50歲的放療患者中，年齡越大，動脈粥樣硬化損傷越輕，而當年齡＜41歲時，年齡和動脈粥樣硬化損傷嚴重程度成正比關系［11］。

2.3 血管粥樣硬化危險因素 傳統(tǒng)的血管粥樣硬化危險因素如糖尿病、高脂血癥、吸煙等加速了粥樣硬化的過程。但是，這些傳統(tǒng)的危險因素，已經(jīng)被報道在頸動脈放療后的血管事件中未發(fā)揮重要的作用［12，13］。相反，Silverberg等［14］在人群病例對照實驗中均發(fā)現(xiàn)高膽固醇可能加速了放療后頸動脈的粥樣硬化過程。而低密度脂蛋白水平可能可以作為預測狹窄風險的因子。而同時患有糖尿病的放療患者發(fā)生中風的危險性也會隨之增加。RT能夠引起血管內(nèi)皮損傷，加速動脈粥樣硬化過程，這種加速獨立于其他的血管粥樣硬化危險因素，尤其在放療后＞10年的時間比較明顯。但也可能是因為腫瘤、糖尿病、高血壓、吸煙等［15］因素使腫瘤患者在放療前已經(jīng)成為頸動脈狹窄的高危人群，放療只是加速這些高危人群的血管事件發(fā)生的過程，而不能夠作為獨立危險因素。

2.4 腫瘤類型、放射劑量 放療后的神經(jīng)、頸部血管后遺癥主要跟放療劑量相關，而不是腫瘤類型。不同的腫瘤放療需要不同的放射劑量，過小則腫瘤細胞不能完全控制。Kin等［16］和Steele等［17］分別發(fā)現(xiàn)引起霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的患者、乳腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌患者放療后發(fā)生重要腦血管事件的劑量為35～40Gy、50～80Gy。鼻咽癌患者控制原發(fā)腫瘤以及被侵犯的淋巴結的累計劑量需達到74Gy，所有接受放射治療的NPC患者均已經(jīng)達到了能夠引起缺血性腦卒中的界限值。Hull等［18］和Graus等［19］研究發(fā)現(xiàn)低劑量（38Gy、41Gy）也能夠引起頸動脈血管事件發(fā)生。只是其引起的腦血管意外的發(fā)生可能還需要一個更長的潛伏期。劑量與是否發(fā)生腦血管意外，以及潛伏期之間的關系至今尚未清楚，還需更多樣本、更深入的研究。

3　 頸部血管檢查

HNC患者放療后，對其頸部血管的常規(guī)檢查監(jiān)測能夠早期發(fā)現(xiàn)IMT增長、斑塊的形成等血管改變。從而可以提早介入，預防腦卒中的發(fā)生。這對處于高危血管事件的患者是十分有益的。

4　 干預措施

對HNC患者放療后進行常規(guī)超聲檢查，是為了及時發(fā)現(xiàn)這些患者的頸動脈病變，從而提早預防腦血管事件的發(fā)生。超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄程度＞50%的患者，可以早期應用抗血小板藥物，包括阿司匹林及氯吡格雷。也可以提早服用他汀類穩(wěn)定斑塊治療。在狹窄較嚴重的患者中，頸動脈血管造影及支架術（CAS）和內(nèi)膜切除術（CEA）已經(jīng)成為比較普遍接受的低侵入性的選擇，兩者實施安全性高，至少能夠帶來短期的獲益。Winkelaar等［24］得出只有當頸動脈狹窄≥50%時、有癥狀的患者實施CEA，才能從手術中獲益。而Dorresteijn等［25］和Mell等［26］認為HNC患者放療后有嚴重的頸動脈狹窄（＞70%）時，則需要CAS或者CEA。CEA、CAS、搭橋各有優(yōu)缺點，具體如何選擇除了根據(jù)患者的病情以外，還需要結合患者自身的意愿，選擇對患者來說最合適的方法。但是Marcel等［27］曾發(fā)現(xiàn)對于HNC放療后發(fā)生頸動脈狹窄的患者，主要的危險因素不是中風，而是再次或者新發(fā)惡性腫瘤。所以臨床醫(yī)生不僅要對患者血管情況進行評估，也應該評估此時患者的全身情況，包括是否有腫瘤再發(fā)或新發(fā)情況，對血管的處理對患者來說是否獲益。

5　 總結

HNC患者放療后發(fā)生腦血管病變的內(nèi)在機制尚不清楚，但是一旦發(fā)生腦血管意外，則會嚴重影響患者生活質量。應結合HNC患者實際情況和意愿，選擇合適的干預措施。盡管現(xiàn)在已有較多研究，但是還需要進行更大樣本量、更長追蹤期的前瞻性研究，去發(fā)現(xiàn)HNC患者放療后發(fā)生腦血管后遺癥的機制、影響因素，特點等，探索如何延長這些患者放射后的生存期，提高生活質量。

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310000 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（宋飛鳳）312000 浙江省紹興市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（吳承龍）
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Wilbers等［20］在對48個接受過頭頸部放療的不同腫瘤來源的患者經(jīng)過7年的追蹤期后，發(fā)現(xiàn)放療后的頸總動脈和未放射的頸總動脈其平均IMT增長分別為0.11mm和0.02mm。而追蹤人群7年后的中風發(fā)生率是普通人群中風發(fā)生率的6倍。Lorenz等［21］的Meta分析則顯示了頸總動脈IMT每增長0.10mm，其中風的危險性增加了1.18倍。兩者的區(qū)別在于Lorenz包含了更大的樣本容量，Wilbers的研究對象則不包括已經(jīng)有癥狀的患者。早期（6個月內(nèi)）IMT的改變可能是放療引起的血管急性水腫。由于放療可能會引起原有頸部血管斑塊內(nèi)的血管重建、斑塊急性破裂出血或者新斑塊的形成等［22］，故推薦超聲測量IMT和頸動脈斑塊相結合作為常規(guī)的非侵入性檢查方法。放療引起的頸動脈斑塊在分布上呈現(xiàn)不典型、彌散的特點。不同于普通動脈硬化常累及頸總動脈分叉處，在放療引起的血管損傷中，近端、遠端的頸總動脈和遠端的頸內(nèi)動脈常包含其中。斑塊的分布主要與局部放射相關，頸總動脈上一個獨立的動脈粥樣硬化損傷與放療病史相結合常提示此斑塊與放療損傷相關。Fokkema等［23］從微觀角度觀察到放療引起的動脈損傷比普通的動脈粥樣硬化更加纖維化，這種斑塊雖然發(fā)展更快，但很可能比普通斑塊更少引起腦血管意外。如果通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)一些斑塊特征，比如低回聲、不規(guī)則、潰瘍形成等，提示斑塊不穩(wěn)定，此時患者處于高危的腦血管意外的風險中。