于逢春，周正宏

卒中包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和出血性卒中，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，其中致死率位居我國第一[1]。卒中后常出現(xiàn)各種各樣的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為失眠、過度睡眠、異態(tài)睡眠、不寧腿綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征等。卒中患者合并睡眠障礙不僅會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，而且影響神經(jīng)功能康復(fù)，甚至增加卒中復(fù)發(fā)與死亡率。反之，各種睡眠障礙也會(huì)增加卒中的發(fā)病率。但是目前國內(nèi)外對(duì)卒中患者的睡眠障礙關(guān)注度仍較低，對(duì)睡眠障礙的治療也不夠積極。梳理卒中與睡眠障礙方面的研究以深刻認(rèn)識(shí)兩者之間的內(nèi)在關(guān)系，對(duì)防治卒中有著重要的意義。

1 簡述睡眠與覺醒機(jī)制研究

自從有史以來，人類就對(duì)睡眠與夢產(chǎn)生了極大的興趣，而真正推動(dòng)睡眠醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的動(dòng)力，還在于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，可以說在睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，不同時(shí)期所取得的若干重大發(fā)現(xiàn)與進(jìn)步，加深了對(duì)睡眠本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，從而促進(jìn)了睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

回顧人類對(duì)睡眠-覺醒機(jī)制的研究已有100多年的歷史。人們從神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、分子生物學(xué)等方面研究睡眠-覺醒機(jī)制，對(duì)睡眠-覺醒機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐步深入。最早期的解剖學(xué)研究是20世紀(jì)30年代中期比利時(shí)神經(jīng)電生理學(xué)家布雷默（Bremer）采用上位離斷腦（cerveau isole）方式研究睡眠，即從延髓與脊髓之間橫斷貓腦，貓睡眠-覺醒周期保持良好；從腦橋中部橫斷貓腦，貓70%～90%的時(shí)間處于覺醒狀態(tài)；從四疊體中部橫斷貓腦，貓則處于永久的睡眠狀態(tài)。此研究證明延髓至中腦的腦干中存在調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的中樞，且腦干上部對(duì)覺醒起著重要作用，腦干下部對(duì)維持睡眠是必要的[2]。當(dāng)然這只是對(duì)睡眠-覺醒機(jī)制解剖學(xué)的粗淺認(rèn)識(shí)。1949年意大利的電生理學(xué)家馬魯吉（Moruzzi）和馬貢（Magoun）通過電刺激腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起覺醒反應(yīng)，從而證明腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在覺醒中的重要作用[3]。

現(xiàn)代研究進(jìn)一步證實(shí)腦內(nèi)一些核團(tuán)及神經(jīng)遞質(zhì)共同參與睡眠-覺醒周期的調(diào)控。研究證實(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)睡眠的神經(jīng)元位于腹外側(cè)視前區(qū)（ventrolateral preoptic area，VLPO）及正中視前核（meidan preoptic nucleus，MnPO）。此外，有兩條促進(jìn)覺醒的主要激活途徑。第一條是由腦干被蓋背外側(cè)核（laterodorsal tegmental nucleus，LDTN）和腦橋被蓋網(wǎng)狀核（pedunculopontine nucleus，PPT）通過乙酰膽堿激活丘腦中繼核和網(wǎng)狀核，繼而將信號(hào)傳遞至大腦皮質(zhì)。第二條是由來自不同神經(jīng)核團(tuán)的信號(hào)首先激活外側(cè)下丘腦和基底前腦，然后激活大腦皮質(zhì)。這些神經(jīng)核團(tuán)起源于上位腦干和下丘腦后部的單胺能神經(jīng)元，包括：結(jié)節(jié)乳頭體核（tuberomammillary nucleus，TMN）的組胺能神經(jīng)元、腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（ventral periaqueductal gray matter，vPAG）的多巴胺能神經(jīng)元、背側(cè)脊核（dorsal raphe ucleus，DRN）的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)元和藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）的去甲腎上腺素能神經(jīng)元[4]。解剖學(xué)示蹤研究也提示，從VLPO和MnPO向后側(cè)及外側(cè)下丘腦以及腦干頭端存在多個(gè)覺醒調(diào)節(jié)組織及系統(tǒng)，包括：TMN組胺能神經(jīng)元、中縫核（dorsal raphe nucleus，DRN）5-羥色胺能神經(jīng)元和藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）去甲腎上腺素能神經(jīng)元等。TMN、DRN及LC同時(shí)也發(fā)出纖維投射至VLPO和MnPO，從而形成促睡眠核團(tuán)與促覺醒核團(tuán)之間的相互制約與平衡[5]。1998年發(fā)現(xiàn)來自外側(cè)下丘腦食欲素能神經(jīng)元分泌的食欲素（orexin）在睡眠-覺醒調(diào)節(jié)中起重要作用，有促進(jìn)覺醒的作用[6]。此外，一些激素（促皮質(zhì)激素釋放激素、促甲狀腺素釋放激素、α黑色素細(xì)胞釋放激素、生長釋放激素等）、肽類（血管活性腸肽）、淋巴因子白細(xì)胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6、腺苷、前列腺素D2等也參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)[7]。

有關(guān)睡眠與覺醒機(jī)制方面的腦化學(xué)研究取得了顯著的進(jìn)展。1963年，莫尼耶（Monnier）用電刺激丘腦睡眠中樞引起家兔睡眠可能產(chǎn)生某種誘導(dǎo)睡眠的內(nèi)源物質(zhì)，通過神經(jīng)體液傳遞引起家兔腦電圖（electroencephalogram，EEG）的δ波明顯增加，出現(xiàn)慢波睡眠[8]。1972年，莫尼耶終于確定了電刺激睡眠中樞產(chǎn)生的誘導(dǎo)δ睡眠（慢波睡眠）的物質(zhì)是一種9肽，稱為“δ-誘導(dǎo)睡眠肽”（delta sleep inducing peptide，DSIP）[9]。這是迄今為止唯一搞清了化學(xué)結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性睡眠物質(zhì)。但是有關(guān)DSIP的研究仍在進(jìn)行中，而其基因及可能作用的受體仍是個(gè)謎。

2 卒中后相關(guān)睡眠障礙

卒中是由腦部血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致以局部神經(jīng)功能缺失為特征的一組疾病。包括顱內(nèi)和顱外動(dòng)脈、靜脈及靜脈竇的疾病，但以動(dòng)脈疾病為多見。卒中可以使腦組織受損，其損害可以累及睡眠-覺醒相關(guān)結(jié)構(gòu)，包括：額葉底部、眶部皮質(zhì)、視上核、中腦被蓋部、藍(lán)斑核、中縫核、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)抑制區(qū)及上行網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)等。當(dāng)腦組織損害時(shí)可引起相應(yīng)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子等失衡，如5-HT、褪黑素、乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）、前列腺素D2（prostaglandin，PGD2）、IL-1β、IL-6等。而當(dāng)腦內(nèi)NA和5-HT含量下降時(shí)，可出現(xiàn)情緒障礙，如焦慮抑郁情緒[10]，隨之而來的會(huì)伴隨睡眠障礙。

Ferre通過對(duì)卒中患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)[11]，不同腦組織受損會(huì)出現(xiàn)不同的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。幕上卒中常表現(xiàn)為總睡眠時(shí)間、慢波睡眠、快眼動(dòng)睡眠和非快眼動(dòng)睡眠時(shí)間減短，睡眠效率降低；受損同側(cè)或雙側(cè)大腦睡眠紡錘波、鋸齒波減少。幕下卒中因受損部位不同睡眠結(jié)構(gòu)受損不同：①雙側(cè)腦橋被蓋正中旁受損表現(xiàn)為快眼動(dòng)睡眠和非快眼動(dòng)睡眠時(shí)間減短，以前者為著；K復(fù)合波、睡眠紡錘波、睡眠頂尖波消失。②腦橋被蓋腹側(cè)受損表現(xiàn)為快眼動(dòng)睡眠和非快眼動(dòng)睡眠時(shí)間減短，以前者為著。腦橋被蓋受損（閉鎖綜合征）睡眠結(jié)構(gòu)則無明顯變化。③腦橋中腦連接處、中縫核受損表現(xiàn)為非快眼動(dòng)睡眠時(shí)間顯著減少，快眼動(dòng)睡眠時(shí)間保留。④丘腦旁正中受損表現(xiàn)為慢波睡眠消失，快眼動(dòng)睡眠時(shí)間保留，并出現(xiàn)異?？煅蹌?dòng)睡眠。⑤腦橋下部受損表現(xiàn)為慢波睡眠消失，快眼動(dòng)睡眠時(shí)間保留，并出現(xiàn)異?？焖偎呋蜻x擇性的快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間減少。⑥中腦被蓋、腦橋延髓連接處受損表現(xiàn)為快眼動(dòng)睡眠時(shí)間增加。⑦中腦受損表現(xiàn)為快眼動(dòng)睡眠和非快眼動(dòng)睡眠時(shí)間顯著增加。

臨床試驗(yàn)顯示卒中患者睡眠障礙高發(fā)，Pasic等[12]及孫陽等[13]的研究發(fā)現(xiàn)卒中患者睡眠障礙發(fā)病率分別為78%及64.8%，其睡眠障礙包括失眠、睡眠呼吸暫停、打鼾等，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通成人睡眠障礙的發(fā)病率（失眠26.2%，睡眠呼吸暫停2%～7%）[14-15]。然而，當(dāng)前此領(lǐng)域尚缺乏大樣本的流行病學(xué)研究，顯然卒中患者的睡眠問題還未得到足夠的重視。

2.1 卒中與失眠 失眠是人群中常見病與多發(fā)病，失眠患者是否會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)呢？來自中國臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究回答了這個(gè)問題。此研究納入21 438例失眠患者和64 314例非失眠患者，進(jìn)行長達(dá)4年的隨訪，且所有被觀察者之前無卒中、睡眠呼吸暫停等疾病。研究結(jié)果顯示：失眠人群的卒中患病風(fēng)險(xiǎn)比非失眠人群高54%[矯正發(fā)病率指數(shù)（incidence rate ratio，IRR）1.54，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.38～1.72]。其中18～34歲年齡組的卒中患病風(fēng)險(xiǎn)最高（IRR8.06）[16]。反之，失眠又是最常見的卒中后睡眠障礙表現(xiàn)之一。其發(fā)病機(jī)制可能是當(dāng)腦干背側(cè)或頂蓋部、旁正中或者丘腦及皮層下存在病灶時(shí)，5-HT、NA等神經(jīng)遞質(zhì)失衡，從而導(dǎo)致失眠[17]。也有研究認(rèn)為，失眠是由于下丘腦前部與網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)喙部連接中斷，中止覺醒能力受到損害，而影響睡眠啟動(dòng)[18]。此外，一項(xiàng)全國多中心研究顯示約30%的卒中患者發(fā)病2周出現(xiàn)抑郁，1年的累計(jì)卒中后抑郁患病率高達(dá)42%[19]。事實(shí)上抑郁也是引起失眠的重要原因。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測提示重度抑郁患者睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[7]：①睡眠持續(xù)障礙：睡眠潛伏期延長，睡眠中覺醒時(shí)間增加和早醒；②慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）缺乏：比例和時(shí)間都減少，分布也異常[第一個(gè)非快速眼動(dòng)（non-rapid eye movement，NREM]期慢波活動(dòng)相對(duì)于第二個(gè)NREM期的有減少）；③快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠異常：REM睡眠潛伏期（從睡眠開始到出現(xiàn)第一個(gè)REM睡眠）明顯縮短、REM活動(dòng)增加、REM密度增加。因此，由于腦組織受損及神經(jīng)遞質(zhì)失衡等原因最終導(dǎo)致失眠。

2.2 卒中與睡眠增多 睡眠增多是指由于覺醒通路受損或夜間睡眠破壞而引起的總睡眠時(shí)間增多，也是卒中后常見的睡眠障礙。Harris等總結(jié)了213例急性卒中患者資料發(fā)現(xiàn)，21%患者存在卒中后淡漠，5.6%的患者存在卒中后睡眠增多[20]。導(dǎo)致睡眠增多的常見卒中受損部位是丘腦、中腦或腦橋上部，少數(shù)情況也發(fā)生于尾狀核、腦橋下部、延髓內(nèi)側(cè)和大腦半球。由于正常腦組織受到破壞，一方面阻斷了網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，另一方面中樞神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子，如5-HT、褪黑素、PGD2、IL-6等失衡導(dǎo)致睡眠增多。此外，研究證實(shí)：卒中后嗜睡還與心理應(yīng)激、生活環(huán)境改變、伴隨疾病等多種因素有關(guān)，而日間嗜睡可引起或加重焦慮、抑郁等癥狀，同時(shí)加重高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，不利于康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生不良影響[21]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的血清及腦脊液中orexin-A含量降低，orexin是下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)肽，在協(xié)調(diào)睡眠-覺醒周期方面有重要作用，分為orexin-A及orexin-B，其中orexin-A是維持清醒狀態(tài)的重要物質(zhì)。因此，orexin-A的缺乏則會(huì)導(dǎo)致覺醒狀態(tài)的產(chǎn)生和維持障礙[22-23]。

2.3 卒中與睡眠時(shí)間 人類的睡眠時(shí)間因年齡的不同而不同，通常成年人的睡眠時(shí)間為6～8 h，隨著年齡的增長睡眠時(shí)間會(huì)縮短。近年來，睡眠時(shí)間與心腦血管病的關(guān)系備受關(guān)注，美國行為危險(xiǎn)因素監(jiān)視系統(tǒng)（Behavioural Risk Factor Surveillance System，BRFSS）對(duì)31 358例的人群進(jìn)行分析，結(jié)果顯示睡眠時(shí)間小于6 h及大于10 h人群心腦血管病的發(fā)病率明顯增加，即睡眠時(shí)間過長與過短均與心腦血管疾病相關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間過短及不充足的睡眠與肥胖、糖尿病、高血壓及高血脂密切相關(guān)[24]。而另一個(gè)納入15項(xiàng)前瞻性研究的meta分析[25]，包括474 684例患者，隨訪6.9～25年后發(fā)生卒中事件3478例，結(jié)果顯示睡眠時(shí)間過短（5 h）及過長（9 h）均與卒中發(fā)病相關(guān)，優(yōu)勢比（odds ratio，OR）值分別是1.15及1.65。因此，睡眠時(shí)間過短及過長被認(rèn)為是心腦血管病的可能預(yù)測因子。

2.4 卒中與快眼動(dòng)睡眠期行為障礙 快動(dòng)眼期行為異常（rapid eye movement behavior disorder，RBD）是卒中后常見的異態(tài)睡眠，是指在快動(dòng)眼睡眠期中出現(xiàn)的與夢境相關(guān)的異常行為，通常以暴力行為為主并可對(duì)床伴或自己造成傷害。中國香港一項(xiàng)研究顯示，在119例急性腦梗死患者中，RBD的發(fā)病率為10.9%，其中腦干梗死患者中RBD的發(fā)病率為22.2%，經(jīng)過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)腦干梗死是預(yù)測RBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。至今關(guān)于RBD的發(fā)病機(jī)制還不明確，但既往的動(dòng)物及人類試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦干外側(cè)背蓋核及腦橋核的膽堿能神經(jīng)元受損及腦橋被蓋部藍(lán)斑核的去甲腎上腺素神經(jīng)元受損與快眼動(dòng)睡眠期的肌張力障礙有關(guān)[27]。

2.5 卒中與不寧腿綜合征及周期性腿動(dòng) 不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是指在安靜中一種難以描述的肢體感覺異常，必須通過運(yùn)動(dòng)來緩解，嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量。人群發(fā)病率為7.3%，且女性為男性的2倍[28]。研究發(fā)現(xiàn)85%～95%的RLS患者合并夜間睡眠中周期性腿動(dòng)（periodic leg movements，PLMs）[29]。一項(xiàng)長達(dá)10年的前瞻性社區(qū)人群對(duì)照研究顯示RLS與非RLS比較，卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高67%（矯正OR 1.67，95%CI 1.07～2.60，P=0.024）[30]。反之，研究發(fā)現(xiàn)卒中后患者更易合并RLS及PLMs，并且被認(rèn)為RLS及PLMs是卒中的結(jié)果。Lee[31]觀察了137例缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)RLS的患病率為12.4%，且發(fā)生在卒中后的1～4 d。進(jìn)一步分析，出現(xiàn)RLS的患者病灶多位于皮層下，包括基底節(jié)、放射冠、腦橋、內(nèi)囊、丘腦，只有一例為皮層病灶。另有研究通過對(duì)幕上腦梗死的患者進(jìn)行PLMs的觀察發(fā)現(xiàn)，合并卒中的患者PLMs多位于病灶對(duì)側(cè)，而未合并卒中的患者多數(shù)為雙側(cè)周期性腿動(dòng)。因此，提示皮層或皮層下病變使脊髓的抑制功能受損可能是導(dǎo)致PLMs的原因[32]?；仡橰LS的發(fā)病機(jī)制考慮為非黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺神經(jīng)元（如：間腦、視上核和視交叉多巴胺神經(jīng)元）受損[33]，因此卒中患者的病理損害導(dǎo)致的RLS及PLMs也可以說是卒中的臨床表現(xiàn)之一，應(yīng)該引起醫(yī)生的重視。

2.6 卒中與睡眠呼吸暫停綜合征 近年來關(guān)于卒中與睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）的研究很多，并證實(shí)了卒中與SAS之間的密切關(guān)系。其中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）可引起氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)過度活躍、夜間陣發(fā)性高血壓，進(jìn)一步引起內(nèi)皮功能紊亂，高血壓，葡萄糖和脂質(zhì)代謝失調(diào)，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)心血管事件（如：突然死亡、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心力衰竭、卒中、TIA）的發(fā)生。一項(xiàng)大型薈萃分析[34]納入1731項(xiàng)研究，其中5項(xiàng)研究涉及OSAS與卒中關(guān)系，共8435例患者，結(jié)果顯示OSAS是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，SAS也是卒中的并發(fā)癥。一項(xiàng)meta分析納入29項(xiàng)研究[35]，對(duì)2343例卒中患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（sleep apnea hypopnea index，AHI）＞5占72%，AHI＞20占38%，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）僅占7%。說明卒中患者SAS患病率增高，而且以O(shè)SAS為主。進(jìn)一步研究證實(shí)，合并OSAS的卒中患者改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分是未合并OSAS患者的1.2倍，1個(gè)月內(nèi)死亡率增高5.3倍。合并中、重度SAS的卒中患者預(yù)后不良，包括神經(jīng)功能恢復(fù)不良，住院時(shí)間長，遠(yuǎn)期死亡率增高[36-39]。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于OSAS與非心源性缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的研究，針對(duì)227例合并OSAS的卒中患者進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示OSAS與非心源性卒中復(fù)發(fā)事件相關(guān)，并為獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40]。既然SAS與卒中密切相關(guān)，并且是卒中發(fā)生或不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，那么針對(duì)SAS治療，是否可改變其不良結(jié)局呢？回答這個(gè)問題尚需進(jìn)一步的大樣本、多中心的研究。人們期盼已久的全球多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、干預(yù)性研究，持續(xù)正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥預(yù)防心血管疾病研究（Continuous Positive Airway Pressure Treatment of Obstructive Sleep Apnea to Prevent Cardiovascular Disease，SAVE）研究涉及全球有7個(gè)國家，97家研究分中心，共納入2717例患者，平均隨訪3.7年。其研究結(jié)果發(fā)表在2016年新英格蘭雜志上，研究結(jié)論提示對(duì)于患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停及確診心血管疾病的患者而言，與常規(guī)治療相比，CPAP聯(lián)合常規(guī)護(hù)理治療并不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生[41]。這一陰性結(jié)果并未給CPAP治療療效畫上句號(hào)。更多的相關(guān)研究還在進(jìn)行中，包括:瑞典的持續(xù)正壓通氣治療冠狀動(dòng)脈疾病和睡眠呼吸暫停研究（Continuous Positive Airway Pressure Treatment in Coronary Artery Disease and Sleep Apnea，RICCADSA）（NCT00519597）、西班牙的持續(xù)正壓通氣治療冠狀動(dòng)脈疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停研究（Continuous Positive Airway Pressure in Patients With Acute Coronary Syndrome and Obstructive Sleep Apnea，ISAACC）（NCT01335087）、荷蘭的（Treatment of obstructive sleep apnea and rehabilitation outcome in stroke，TOROS）研究（NTR3412）、德國的持續(xù)正壓通氣治療睡眠呼吸暫停對(duì)急性卒中患者神經(jīng)功能改善研究（Reversal of the Neurological Deficit in Acute Stroke With the Signal of Efficacy Trial of Auto BPAP to Limit Damage From Suspected Sleep Apnea，Reverse-STEAL）研究（NCT01812993）、多中心的自適應(yīng)伺服通氣治療心力衰竭患者中樞性睡眠呼吸暫停研究（Treatment of Predominant Central Sleep Apnea by Adaptive Servo Ventilation in Patients With Heart Failure，SERVE-HF）研究（NCT00733343）、心力衰竭患者自適應(yīng)伺服通氣治療研究（Effect of Adaptive Servo Ventilation on Survival and Hospital Admissions in Heart Failure，ADVENTHF）研究（NCT01128816）等，上述研究均是針對(duì)合并有心腦血管病事件的SAS患者進(jìn)行CPAP干預(yù)性治療研究，我們期待相關(guān)研究結(jié)果的早日問世，可以為卒中治療提供更多的臨床證據(jù)，或許未來對(duì)SAS的治療將成為卒中預(yù)防及治療的新靶點(diǎn)。

3 卒中與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征指南推薦

2008年歐洲卒中組織缺血性卒中和TIA發(fā)作治療指南[42]建議用連續(xù)氣道正壓通氣治療睡眠障礙性呼吸，如睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）（Ⅲ級(jí)推薦，優(yōu)良臨床實(shí)踐）。2014年美國心臟協(xié)會(huì)和美國卒中協(xié)會(huì)缺血性卒中和TIA預(yù)防指南[43]建議進(jìn)行睡眠呼吸暫停的檢測，因?yàn)樽渲谢騎IA的患者發(fā)生睡眠呼吸暫停的比例較高（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。2013年美國成人阻塞性睡眠呼吸暫停治療臨床指南推薦[44]推薦1：所有超重和肥胖OSAS患者應(yīng)該減輕體重（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。推薦2：持續(xù)正壓通氣（continue positive airway pressure，CPAP）是OSAS的首選治療（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。推薦3：對(duì)于傾向于下頜前移裝置（mandibular advancement devices，MADs）或CPAP治療副作用較多的OSAS患者，MADs可作為CPAP的替代治療（低推薦，低級(jí)別證據(jù)）。2014年國內(nèi)阻塞性睡眠呼吸暫停與卒中診治專家共識(shí)指出[45]：①預(yù)防及治療OSA以預(yù)防卒中，包括病因治療、改變生活方式、CPAP、下頜前移裝置、外科手術(shù)等；②卒中患者發(fā)生呼吸暫停時(shí)的干預(yù)，包括急性期時(shí)睡眠體位指導(dǎo)及干預(yù)、無創(chuàng)CPAP通氣、下頜前移裝置；非急性期：生活方式指導(dǎo)；長期CPAP應(yīng)用。建議：①將篩查與評(píng)估是否存在OSA列為OSA高危人群、心腦血管病患者及糖脂代謝紊亂患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目；②跨學(xué)科協(xié)作開展會(huì)診及研究。2014年缺血性腦卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南提到[43]：睡眠呼吸暫停是缺血性卒中可控制的危險(xiǎn)因素。危險(xiǎn)因素控制-呼吸睡眠暫停：①鼓勵(lì)有條件的醫(yī)療單位對(duì)缺血性卒中或TIA患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。②使用CPAP可以改善合并睡眠呼吸暫停的卒中患者的預(yù)后，可考慮對(duì)這些患者進(jìn)行CPAP治療（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

4 總結(jié)

卒中與睡眠障礙密切相關(guān)，有些睡眠障礙既是卒中的危險(xiǎn)因素，也是其并發(fā)癥。及時(shí)識(shí)別并治療睡眠障礙，以期待預(yù)防卒中或改善卒中患者的預(yù)后是一個(gè)值得守望的故事。

1 陳竺. 全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告[M]. 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：11-17.

2 Bremer F. Cerveau 'isole' et physiologie du sommeil[J]. C RSeances SocBiol Fil，1929，102：1235-1241.

3 Moruzzi G，Magoun HW. Brain stem reticular formation and activation of the EEG[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1949，1：455-473.

4 Saper CB，Scammell TE，Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms[J]. Nature，2005，437：1257-1263.

5 Saper CB，F(xiàn)uller PM，Pedersen NP，et al. Sleep state switching[J]. Neuron，2010，68：1023-1042.

6 Saper CB. The neurobiology of sleep[J]. Continuum，2013，19：19-31.

7 Meir HK，Thomas R，William CD. Principles and practice of sleep medcine[M]. 4版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：141-147.

8 Romanowski W，Monnier M. Effect of GABA and of thiosemicarbazide on the electrical activity of the rabbit brain[J]. Acta Physiol Pol，1962，13：399-406.

9 Monnier M，Schoenenberger GA. Some physicalchemical properties of the rabbit's "sleep hemodialysate"[J]. Experientia，1972，28：32-33.

10 史玉泉. 實(shí)用神經(jīng)病學(xué)[M]. 2版. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1994：1125.

11 Ferre A，Ribó M，Rodríguez-Luna D，et al. Strokes and their relationship with sleep and sleep disorders[J]. Neurologia，2013，28：103-118.

12 Pasic Z，Smajlovic D，Dostovic Z，et al. Incidence and types of sleep disorders in patients with stroke[J]. Med Arh，2011，65：225-227.

13 孫陽，董文翊. 腦卒中患者的睡眠障礙及其相關(guān)因素分析[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33：744-746.

14 Ohayon MM，Riemann D，Morin C，et al. Hierarchy of insomnia criteria based on daytime consequences[J]. Sleep Med，2012，13：52-57.

15 Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea[J]. Proc Am Thorac Soc，2008，5：136-143.

16 Wu MP，Lin HJ，Weng SF，et al. Insomnia subtypes and the subsequent risks of stroke：report from a nationally representative cohort[J]. Stroke，2014，45：1349-1354.

17 Palom?ki H，Berg A，Meririnne E，et al. Complaints of poststroke insomnia and its treatment with mianserin[J]. Cerebrovasc Dis，2003，15：56-62.

18 Jouvet M. The role of monoamines and acetylcholine containing neurons in the regulation of the sleep waking cycle[M]. Berlin：Heidelberg，Springer，1972：166-307.

19 Zhang T，Wang C，Liu L，et al. A Prospective cohort study on Incidence and Outcome of Patients with Post-Stroke Depression（PRIOD）[J]. Neurological Research，2010，32：347-352.

20 Harris AL，Elder J，Schiff ND，et al. Post-stroke apathy and hypersomnia lead to worse outcomes from acute rehabilitation[J]. Transl Stroke Res，2014，5：292-300.

21 劉迎春，滕向東，吳德云，等. 腦卒中后睡眠障礙相關(guān)因素分析[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10：421-423.

22 Baier PC，Hallschmid M，Seeck-Hirschner M，et al. Effects of intranasal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy[J]. Sleep Med，2011，12：941-946.

23 Kotan D，Deniz O，Aygul R，et al. Acute cerebral ischaemia：relationship between serum and cerebrospinal fluid orexin-A concentration and infarct volume[J]. J Int Med Res，2013，41：404-409.

24 Altman NG，Izci-Balserak B，Schopfer E，et al. Sleep duration versus sleep insufficiency as predictors of cardiometabolic health outcomes[J]. Sleep Med，2012，13：1261-1270.

25 Cappuccio FP，Cooper D，D'Elia L，et al. Sleep duration predicts cardiovascular outcomes：a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. Eur Heart J，2011，32：1484-1492.

26 Tang WK，Hermann DM，Chen YK，et al. Brainstem infarcts predict REM sleep behavior disorder in acute ischemic stroke[J]. BMC Neurol，2014，14：88.

27 Boeve BF，Silber MH，Saper CB，et al. Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease[J]. Brain，2007，130：2770-2788.

28 Allen RP，Bharmal M，Calloway M. Prevalence and disease burden of primary restless legs syndrome：results of a general population survey in the United States[J]. Mov Disord，2011，26：114-120.

29 Rye DB，Trotti LM. Restless legs syndrome and periodic leg movements of sleep[J]. Neurol Clin，2012，30：1137-1166.

30 Elwood P，Hack M，Pickering J，et al. Sleep disturbance，stroke，and heart disease events：evidence from the Caerphilly cohort[J]. J Epidemiol Community Health，2006，60：69-73.

31 Lee SJ，Kim JS，Song IU，et al. Poststroke restless legs syndrome and lesion location：anatomical considerations[J]. Mov Disord，2009，24：77-84.

32 Kang SY，Sohn YH，Lee IK，et al. Unilateral periodic limb movement in sleep after supratentorial cerebral infarction[J]. Parkinsonism Relat Disord，2004，10：429-431.

33 Medeiros CA，de Bruin PF，Paiva TR，et al. Clinical outcome after acute ischaemic stroke：the influence of restless legs syndrome[J]. Eur J Neurol，2011，18：144-149.

34 Krumholz HM，Spertus JA. cardiovascular quality and outcomes annual report[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2012，5：e28-32.

35 Johnson KG，Johnson DC. Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients：a meta-analysis[J]. J Clin Sleep Med，2010，6：131-137.

36 Mansukhani MP，Bellolio MF，Kolla BP，et al. Worse outcome after stroke in patients with obstructive sleep apnea：an observational cohort study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20：401-405.

37 Yaggi HK，Concato J，Kernan WN，et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death[J]. N Engl J Med，2005，353：2034-2041.

38 Kaneko Y，Hajek VE，Zivanovic V，et al. Relationship of sleep apnea to functional capacity and length of hospitalization following stroke[J]. Sleep，2003，26：293-297.

39 Spriggs DA，F(xiàn)rench JM，Murdy JM，et al. Snoring increases the risk of stroke and adversely affects prognosis[J]. Q J Med，1992，83：555-562.

40 周正宏，于逢春. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與非心源性缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系探討[J]. 中國卒中雜志，2013，8：697-702.

41 McEvoy RD, Antic NA, Heeley E, et al, CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea[J]. N Engl J Med,2016,375:919-931.

42 European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee，ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J]. Cerebrovasc Dis，2008，25：457-507.

43 Kernan WN，Ovbiagele B，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45：2160-2236.

44 Qaseem A，Holty JE，Owens DK，et al. Management of obstructive sleep apnea in adults：A clinical practice guideline from the American College of Physicians[J]. Ann Intern Med，2013，159：471-483.

45 阻塞性睡眠呼吸暫停與卒中診治專家共識(shí)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停與卒中診治專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志，2014，53：657-664.