李晶晶，佟旭，曹亦賓

卒中具有發(fā)病率高、復發(fā)率高、致殘率高的特點。其中缺血性卒中大約占全部卒中的70%。目前國內(nèi)外臨床指南推薦急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)病4.5 h內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是治療最有效的措施[1-2]，且溶栓越早，血管再通率越高，風險越小，預后越好[3-4]。但由于嚴格的治療時間窗限制，導致目前國內(nèi)外溶栓現(xiàn)狀仍不容樂觀。本文結(jié)合國內(nèi)外的最新研究進展，分析缺血性卒中靜脈溶栓治療的院前及院內(nèi)延誤現(xiàn)狀、阻礙因素及相應的改進措施。

1 國內(nèi)外靜脈溶栓現(xiàn)狀

2008年的歐洲急性卒中協(xié)作研究（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅲ，ECASS-Ⅲ）結(jié)果顯示AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓與臨床結(jié)局及預后良好明顯相關，被國內(nèi)外指南廣泛認可和推薦[5-6]，中國急性缺血性卒中溶栓應用及監(jiān)測研究（Thrombosis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）證實[7]，國內(nèi)AIS患者發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓有效性和安全性的標準劑量為0.9 mg/kg，最大不超過90 mg，出血風險相對較低。

一項對美國98家醫(yī)院6867例急診患者調(diào)查顯示，僅有3.0%～8.5%的AIS患者能在3 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療[8]。美國加州一項研究納入373例AIS患者，3 h內(nèi)溶栓率僅為4.3%[9]。歐美卒中治療中心報告發(fā)病3 h內(nèi)的溶栓率為4.1%～6.3%。澳大利亞一項研究收集了2009-2010年的數(shù)據(jù)，顯示發(fā)病4.5 h內(nèi)到達醫(yī)院的AIS患者中，14.7%的患者接受了溶栓[10]，其他國外社區(qū)和多中心研究溶栓監(jiān)測報告的比例均達8%左右[11-14]。相比之下，我國的溶栓治療率遠遠低于國外的水平。中國十一五期間中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫（National Stroke Registry，CNSR）的數(shù)據(jù)顯示，2007年9月-2008年8月我國132個城市14 702例患者因AIS入院，其中181例行rt-PA靜脈溶栓治療，溶栓率僅為1.6%[15]。中國腦卒中醫(yī)療質(zhì)量評估協(xié)作組（Group of the China Quality Evaluation of Stroke Care and Treatment，QUEST）于2006年7月-12月對4783例缺血性卒中患者進行調(diào)查，其中發(fā)病3 h內(nèi)到達醫(yī)院的1019例（21.3%）中，只有91例（1.9%）接受了溶栓治療[16]。

綜上可見，雖然靜脈給予rt-PA溶栓是治療AIS最有效的方法，但因為時間窗限制，致使全球在時間窗內(nèi)溶栓率都很低。時間就是大腦，如何有效減少溶栓前的時間延誤，成為國內(nèi)外研究的熱點問題。

2 治療延誤的含義及時間劃分

治療延誤是指從患者癥狀發(fā)生到接受神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生系統(tǒng)評價并展開相應診治的時間，包括院前和院內(nèi)延誤兩個部分。院前延誤指從癥狀發(fā)生到送達醫(yī)院急診的時間，可進一步劃分為決定延誤和運送延誤，決定延誤是指從癥狀發(fā)生到?jīng)Q定就醫(yī)時間，運送延誤指從決定就醫(yī)到送達醫(yī)院時間。院前延誤使很多患者沒能及時送達醫(yī)院。院內(nèi)延誤指到達急診至神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師予以相應治療的時間，院內(nèi)延誤使部分在時間窗內(nèi)到達醫(yī)院的患者未能及時接受溶栓治療。相對而言，院內(nèi)延誤主要影響因素包括院內(nèi)綠色通道的組織情況及醫(yī)師對卒中急診的認識反應能力[17]。

3 院前延誤

3.1 院內(nèi)延誤現(xiàn)狀 國外有研究報道，患者院前延遲時間中位數(shù)為2.5～7.9 h。Morris等[18]對美國721例AIS患者的研究中院前延誤時間中位數(shù)為2.6 h。Kim等[19]對韓國首爾500例AIS患者調(diào)查顯示，院前延遲時間中位數(shù)為7.9 h。Jin等[20]在我國62家不同級別的醫(yī)院調(diào)查結(jié)果顯示，6102例AIS患者院前延遲時間中位數(shù)為15 h。王亞冰等[21]收集北京15家三甲醫(yī)院1029例急性腦血管病數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，院前延遲時間的中位數(shù)為10.42 h。雖然院前延誤時間不盡相同，但總體而言，我國的院前延誤時間明顯長于國外。

3.2 院前延誤的影響因素 時間就是大腦，近年來許多研究對院前延誤的影響因素進行了相關探討。Rossnagel等[22]對德國4家醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡與院前延誤有關，即隨著年齡增長，患者院前延誤時間縮短[比值比（odds ratio，OR）0.99，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.98～0.99]。Yanagida等[23]在日本的研究顯示使用急救車（OR 3.26，95%CI 1.86～5.79）與院前延誤時間有關。畢齊、張茁等[24]的調(diào)查顯示，患者的生活方式、醫(yī)療狀況、知曉是否為高危個體、發(fā)病地點、居住地點、發(fā)病地點到醫(yī)院的距離是影響其院前延誤的因素。國內(nèi)杜建蓉和榮秀華[25]對成都某三級醫(yī)院卒中患者入院延遲原因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25%的患者因費用問題而延遲就診。QUEST登記分析了我國62家醫(yī)院卒中院前延誤情況，通過多因素分析顯示曾在當?shù)蒯t(yī)院就診、在家中起病、轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)院以及糖尿病史是院前延誤的主要因素[20]。另外，研究表明[26-27]既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動等）及臨床特征（卒中類型、發(fā)病癥狀、疾病嚴重程度等）也是患者院前延遲的重要影響因素?；谠呵把诱`受多種因素的影響，有專家認為不同國家和地區(qū)之間的橫向比較可能沒有實際意義，應結(jié)合本地區(qū)院前延誤的主導因素進行分析，從而探討適合本地區(qū)的醫(yī)療救助模式。

3.3 減少院前延誤的主要干預措施

3.3.1 完善急救體系，充分發(fā)揮急救車在院前轉(zhuǎn)運中的作用 國內(nèi)外研究均表明呼叫急救醫(yī)療系統(tǒng)（emergency medical service，EMS）可以減少患者就診途中耗時，為接受靜脈溶栓治療贏得寶貴的時間。美國的研究顯示使用EMS與不使用EMS兩組間2 h內(nèi)到達急診的患者比例差異有統(tǒng)計學意義[18]。CNSR數(shù)據(jù)庫顯示[15]我國急性腦血管病患者只有18.9%采用了呼叫EMS方式到達急診。北京神經(jīng)病學學會學術沙龍腦血管病協(xié)作組進行的大規(guī)模流行病學調(diào)查顯示[24]，僅有27.2%的腦血管病患者發(fā)病后通過救護車運送到醫(yī)院。采用EMS系統(tǒng)可以使AIS患者盡早到達醫(yī)院急診，縮短發(fā)病到治療的時間[28]。EMS系統(tǒng)所起的作用不僅僅是快速轉(zhuǎn)運患者，更重要的是急救車上的專業(yè)醫(yī)護人員能對AIS患者做出早期評價及篩選，并依據(jù)患者的病情變化給予基本的醫(yī)療救護，從而也避免了將患者轉(zhuǎn)入不具備溶栓能力的社區(qū)醫(yī)院，從而最大限度地爭取更多的治療時間。

3.3.2 提高公眾教育，及早發(fā)現(xiàn)卒中的早期危險警報 王亞冰等[21]通過對北京等15個城市卒中患者院前延誤時間分析發(fā)現(xiàn)，卒中患者中72.2%對卒中知識有不同程度的了解，但只有23.1%的患者知道卒中后需要馬上去醫(yī)院接受治療。中國臺灣Chang等[29]研究表明，76%患者不知道需要緊急醫(yī)療幫助。國外有研究顯示，患者及家屬對卒中的一般常識、對其癥狀的描述和解釋會直接影響他們選擇到醫(yī)院就診的時機，尤其影響早期就診（癥狀發(fā)生后3 h內(nèi)）的比例。因此，應通過新聞媒體、廣播、義診、發(fā)送傳單等各種方式，推廣早期卒中信號識別工具，教育患者當出現(xiàn)單一或多個卒中表現(xiàn)時需要即刻撥打EMS電話，以避免錯過溶栓的時間窗。衛(wèi)生行政部門與醫(yī)療機構應加強宣傳力度，提高患者的早期診治率，減少就診延誤。

4 院內(nèi)延誤

4.1 院內(nèi)延誤現(xiàn)狀 美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南推薦應將患者到達醫(yī)院急診至靜脈溶栓用藥的時間（door-to-needle time，DNT）控制在60 min之內(nèi)，但只有一小部分患者能在規(guī)定的時間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療。有研究顯示，發(fā)病3 h內(nèi)接受溶栓的患者每延遲給藥10 min，可增加1%的致殘性[30]。因此，如何有效地縮短DNT，提高溶栓率成為國內(nèi)外臨床研究亟待解決的問題。芬蘭的赫爾辛基模式中DNT的中位數(shù)僅為20 min，澳大利亞墨爾本模式為25 min，美國價值流分析（Value Stream Analysis，VSA）模式為39 min[31-33]。王伊龍等[34]對我國7城市卒中患者急診溶栓情況分析發(fā)現(xiàn)患者溶栓前平均院內(nèi)等待時間為167 min。CNSR研究顯示DNT中位數(shù)為115 min。

美國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，接受溶栓治療的AIS患者約26.6%DNT≤60 min，東歐地區(qū)統(tǒng)計約38%的患者DNT≤60 min[18，35]。我國僅有16%的AIS患者在發(fā)病3 h內(nèi)被送至醫(yī)院，僅有9%的患者在這一時間窗內(nèi)溶栓，而同期在美國開展“跟著指南走”的醫(yī)院中，發(fā)病2 h內(nèi)到達急診的AIS患者中，其平均靜脈rt-PA溶栓率已經(jīng)提高到70%[36]。可見我國的院內(nèi)延誤時間明顯高于歐美國家。針對這一問題，我國推出了多學科規(guī)范化卒中溶栓項目，其核心目標是計劃在“十二五”期間將DNT≤60 min的患者比例從目前的7%提高到20%，符合時間窗的AIS患者溶栓率從9%提高到20%，實現(xiàn)急性缺血性卒中的“雙20”目標。

4.2 院內(nèi)延誤的影響因素 美國國立神經(jīng)病學與卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）要求患者到達急診至卒中團隊醫(yī)生接診時間＜15 min；患者到達急診至獲得影像結(jié)果時間＜45 min；DNT＜60 min。中國7城市卒中患者急診溶栓情況分析發(fā)現(xiàn)國內(nèi)急診接診到獲得檢查[計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）]平均中位時間為40 min[34]，加拿大卒中登記接診至獲得CT檢查的平均中位時間為31 min[37]，我國與其所需的時間無明顯差異。加拿大卒中登記顯示檢查到溶栓的平均中位時間為50 min，而我國城市研究資料表明獲得檢查至給予溶栓的時間（中位時間為120 min）較國外其他中心顯著延長，患者或家屬主觀拒絕比例較高，占18.2%[34]。加拿大卒中登記研究中未溶栓原因調(diào)查顯示，患者或家屬拒絕比例僅占了0.8%[37]。黃小欽等[38]的一項研究顯示，我國發(fā)病6 h內(nèi)入院而未溶栓的患者中，家屬拒絕占27.3%，原因可能與我國醫(yī)患關系緊張以及家屬缺乏對溶栓治療的了解、擔心出血風險而猶豫不決有關。歐美等發(fā)達國家對于符合溶栓條件的患者直接納入靜脈溶栓治療而不需要花費過多的時間向家屬溝通解釋。

急診不能對患者進行快速正確評估及簡易干預，對于卒中癥狀、卒中治療及卒中溶栓時間依賴性認識不足；不健全的急性卒中管理系統(tǒng)，如缺乏隨時準備的急性卒中團隊、缺乏適合溶栓患者緊急神經(jīng)影像學及必要檢驗的臨床路徑等；卒中團隊醫(yī)師對實施溶栓的不確定性；偏遠地區(qū)及社區(qū)醫(yī)院通常沒有溶栓條件，符合溶栓條件的患者需要再轉(zhuǎn)運；科室間缺乏無縫銜接，需要等待檢驗結(jié)果、卒中監(jiān)護病房的溶栓準備上費時，上述因素都可能導致院內(nèi)的延誤而影響患者的溶栓治療。

4.3 院內(nèi)延誤的干預措施 目前國際復蘇學會將腦血管病急救流程概況為7D生存鏈[39]，包括Detection（發(fā)現(xiàn)）、Dispatch（派遣）、Delivery（轉(zhuǎn)運）、Door（門-急診）、Data（收集資料）、Decision（臨床決策）、Drug（藥物治療）。該條生存鏈必須緊密銜接，任何一環(huán)時間消耗過多都會導致整體時間延遲。對于AIS，歐美國家縮短DNT大致方法包括以下幾個方面：對急診醫(yī)務人員進行卒中識別及干預措施的培訓；組建院內(nèi)卒中團隊；簡化和優(yōu)化干預流程[40]。德國Behrens等[41]研究顯示，對急診室醫(yī)務人員進行規(guī)范化診療流程的培訓可以顯著減少院內(nèi)延誤時間，增加急性卒中患者接受溶栓治療比例。Kim等[42]發(fā)現(xiàn)將卒中單元緊急呼叫系統(tǒng)與急救系統(tǒng)相連接能使患者的溶栓率從6.5%增加到14.3%，院內(nèi)延誤時間顯著縮短。我國各級醫(yī)院都存在著嚴重的院內(nèi)延遲，因此如何減少院內(nèi)延誤時間、提高靜脈溶栓率顯得迫在眉睫。2007年AHA/ASA指南強烈推薦各地區(qū)構建初級卒中中心，同時推薦和鼓勵構建高級卒中中心及獨立評價卒中中心。李偉等[43]發(fā)現(xiàn)通過完善卒中綠色通道使重慶地區(qū)在溶栓時間窗內(nèi)到院的AIS患者接受rt-PA靜脈溶栓率由0提升到了74.3%，達到了質(zhì)的飛躍。腦血管病中心的建立及簡化AIS的救治流程能夠縮短AIS患者時間窗內(nèi)的溶栓治療時間[44]。因此，提高急診醫(yī)師早期識別適合溶栓的患者，?？漆t(yī)師的專業(yè)技能的培訓，加強卒中單元建設，加強影像、檢驗、外科、神經(jīng)內(nèi)科等多學科的協(xié)作，組建特殊的護理團隊，建立完整、高效率的卒中綠色通道，健全社會保障醫(yī)療體系，加強醫(yī)患雙方對溶栓治療的正確認識從而縮短院內(nèi)延誤時間，可為患者提供及時有效的治療。

綜上所述，目前國內(nèi)外仍把rt-PA靜脈溶栓作為治療AIS的首選方案。增加在時間窗內(nèi)的就診患者人數(shù)，縮短院前及院內(nèi)延誤時間顯得緊迫而十分必要，加強公眾教育，在人群中廣泛開展對早期卒中的識別，同時強化醫(yī)院內(nèi)部對卒中的救護體系，建立卒中綠色通道并實施標準化診療流程等措施都可以有效降低AIS患者的院前和院內(nèi)延誤，從而提高溶栓的比例，改善患者的預后。

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【點睛】本文對導致我國急性缺血性卒中患者靜脈溶栓率低下的院前、院內(nèi)延誤現(xiàn)狀和原因進行了綜述，并總結(jié)改進的可能措施。