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[關鍵詞] 膿毒癥；烏司他?。粌绕ぜ毎?/p>

中圖分類號：R54；R978.1

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2015）06-0486-03

doi10.3969/j.issn.1009-816x.2015.06.17

膿毒癥是指明確或可疑感染引起的全身炎癥反應綜合征，是目前ICU的主要死亡原因之一。目前廣泛認為其發(fā)生發(fā)展與炎癥介質的大量釋放、凝血系統(tǒng)過度激活密切相關，因此，抗炎治療是在該疾病治療中的重要環(huán)節(jié)。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，可以抑制多種蛋白酶的活性，減少各種炎性因子的生成和釋放，從而抑制炎癥反應。近年來國內外一些臨床研究表明烏司他丁可以降低膿毒癥患者的死亡率，但是具體的作用機制尚不清楚。內皮細胞作為抵御炎癥反應侵襲的第一道屏障，在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，本文將針對烏司他丁對膿毒癥患者內皮細胞的可能保護機制作一綜述。

1 對炎癥反應的影響

膿毒癥發(fā)展過程中機體免疫系統(tǒng)會釋放如TNF-隊IL-6、IL-4、降鈣素原、C一反應蛋白等的炎性介質，這些炎癥介質一方面相互作用形成復雜的互動關系，導致“炎癥瀑布效應”，加快膿毒癥的發(fā)展進程；另一方面，炎性因子及介質直接或間接作用于內皮細胞，使粘附分子表達增強，導致血管內皮細胞和凝血功能障礙，機體氧代謝障礙。方強等研究顯示烏司他丁可以減少炎性因子的釋放，同時還可以增加抗炎因子IL-10的表達。與常規(guī)治療組相比，加用烏司他丁后，可以觀察到TNF-a在48h內即明顯下降，IL-6的濃度亦有明顯下降，同時IL-10則明顯升高；烏司他丁組28d死亡率（28.6%）明顯低于常規(guī)治療組的死亡率（57.1%）。IL-10可以抑制多種細胞因子和趨化因子，如IL-6、TNF-a及血小板活化因子（platelet activat-ing factor， PAF）等。烏司他丁能抑制IL-6、IL-8等炎性細胞因子過度釋放，從而調節(jié)機體免疫反應，由此減輕致病原引起的機體炎癥反應。

2 對內皮細胞的影響

2.1 粘附分子細胞黏附在感染、膿毒性休克等病理生理過程中起著重要的作用。生理狀態(tài)下內皮細胞幾乎不表達黏附分子，而在膿毒癥過程中，在內毒素等刺激下可表達多種黏附分子，通過這些黏附分子，使得被激活的炎癥細胞與內皮細胞黏附，穿過內皮向炎癥部位趨化游走，并可以損傷內皮細胞導致內皮細胞的通透性增加，導致組織器官的損傷。在炎癥反應中，白細胞及內皮細胞被激活，細胞間粘附分子（I-CAM-1）表達明顯增加，且ICAM-1的升高又反過來促進了白細胞及內皮細胞的活化及兩者之間的粘附反應，白細胞黏附于血管內皮表面，形成微小栓子，阻塞毛細血管，導致微循環(huán)障礙。黏附分子表達數(shù)量的改變是黏附作用調節(jié)的一個重要方面，烏司他丁可以抑制ICAM-1的表達，減緩炎癥細胞與內皮細胞的黏附，減輕血管內皮細胞的損傷。

2.2 內皮細胞生長因子（VEGF）血管VEGF屬于免疫球蛋白超基因家族，主要由間質、基質和上皮來源的細胞通過旁分泌的形式作用于內皮細胞而分泌，直接作用于內皮細胞的生長因子，具有增加微血管通透性等作用。研究發(fā)現(xiàn)VEGF水平與膿毒癥病情嚴重程度密切相關，該研究通過對59例嚴重膿毒癥患者血清VEGF動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)嚴重膿毒癥患者血清VEGF水平較健康者明顯升高，并且死亡組較生存組VEGF濃度亦有明顯增加。有研究顯示烏司他丁可以下調VEGF的表達數(shù)量，抑制微血管通透性的增高，可以降低膿毒癥過程中的微血管損害；研究中可以看到陽性對照組VEGF[（201.31±57.62） pg/ml]表達明顯高于烏司他丁治療組[（123.68±25.05）pg/mll，陽性對照組微血管通透性明顯高于烏司他丁組（P<0.05）。

2.3 血管性血友病因子（von willebrand factor， vWF）：vWF是一個大分子血漿糖蛋白，主要來源于血管內皮細胞，其血清濃度變化能夠特異性地反映血管內皮細胞功能的損傷。內皮細胞受到炎癥因子及炎癥介質等化學刺激時，vWF分泌到血液，其濃度變化與內皮細胞受損程度呈正相關，是內皮功能損傷的一個敏感指標。有研究顯示在膿毒癥患者血清vWF水平升高，并且vWF濃度變化的程度可能與膿毒癥的預后有密切關系。彭環(huán)慶等研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可以下調膿毒癥患者vWF水平，研究通過檢測56例膿毒癥患者外周血vWF的水平，常規(guī)治療組（102.6±31.3）明顯高于烏司他丁組（80.6±26.3），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。由于患者體內影響vWF濃度的因素比較多，機制復雜，為了進一步驗證烏司他丁對vWF濃度的影響，該實驗利用膿毒癥患者血清作用于體外培養(yǎng)的血管內皮細胞并觀察烏司他丁的干預作用，結果表明烏司他丁組培養(yǎng)上清液中vWF濃度下降。

2.4 血栓性調節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）：TM是分布于血管內皮細胞表面的一種由575個氨基酸和5個主要基團組成的膜蛋白。TM具有依賴APC途徑的抗炎及抗凝作用，當血管內皮細胞受到損傷時，可以作為監(jiān)測血管內皮細胞功能的重要分子標志物。研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可以降低膿毒癥TM水平，研究利用盲腸結扎穿孔術制備膿毒癥模型，隨機分為假手術組、模型組、烏司他丁組，結果提示烏司他丁組TM水平[（428.0±10.5）μg/L]低于模型組[（598.0±13.5）μg/L]，高于假手術組[（303.0±11.5）μg/L]。

2.5 循環(huán)內皮細胞（circulating endothelial cells，CEC）：CEC指能夠在外周血中測得的血管內皮細胞。CEC在正常人血中數(shù)量極少，在炎癥、腫瘤、心血管等血管受到損傷的疾病中，CEC數(shù)量明顯增加。在膿毒癥發(fā)展過程中，血管內皮細胞受到內毒素、炎癥因子如TNF-a等因素的刺激后，內皮細胞受損、凋亡加速，脫落至血液。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥早期應用烏司他丁可以降低循環(huán)內皮細胞的數(shù)量，延緩內皮細胞活化和損傷，進而對內皮細胞有一定程度的保護作用。

3 對凝血功能的影響

在生理條件下EC主要表現(xiàn)有抗凝及抗血栓形成的特性，并通過表達各種抗凝物質而抗凝。已證實在膿毒癥或者膿毒性休克時，在炎癥介質刺激下，內皮細胞則表現(xiàn)為促進止血、血栓形成及加強炎癥反應等使凝血系統(tǒng)被激活。膿毒癥的早期釋放大量炎性介質，如：脂多糖、血栓素A2、IL-6及TNF。中性粒細胞和單核細胞被激活，釋放巨噬細胞分子-1、淋巴細胞功能相關抗原一l等，經內皮細胞膜上的ICAM-1及血管細胞粘附分子等使白細胞和內皮細胞粘附，同時促進內皮細胞表達和釋放組織因子，經外源性凝血途徑激活凝血系統(tǒng)。受損的內皮細胞會引起血小板粘附聚集和釋放，加劇凝血反應及血栓形成，導致組織缺血缺氧，最終發(fā)展為多器官功能障礙綜合征。烏司他丁對廣譜蛋白酶均有抑制作用，如胰蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶等；還具有抑制炎癥介質釋放，抗纖溶作用，保護血管內皮細胞及血小板功能，減輕全身炎癥反應。近年來研究顯示烏司他丁具有抗纖溶、抑制血小板聚集及激活，可以維持血管正常舒縮功能及內皮細胞的完整性，延緩膿毒癥的進展。

綜上所述，內皮細胞活化、損傷在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，已有報道烏司他丁對膿毒癥內皮細胞有保護作用，但烏司他丁對膿毒癥內皮細胞保護作用的機制比較復雜，目前仍缺乏大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床研究來明確其具體保護機制。endprint