蔣令修 梁宇 陳文武 薛孟周

[摘要] 目的 探討急性基底節(jié)腦出血患者炎癥因子水平與腦組織水腫的相關(guān)性。 方法 選擇2014年1月～2015年5月急性腦出血患者96例為研究對象，分別在入院時、發(fā)病后24 h、發(fā)病后72 h檢測患者血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平，并行頭顱CT檢查，觀察患者腦水腫情況。分析患者血清炎性因子與腦水腫的相關(guān)性。 結(jié)果 患者在入院24 h IL-4、IL-6、IL-8水平最高，72 h時有所下降（P<0.01）；但I(xiàn)L-10在入院后水平持續(xù)上升，在72 h時水平最高（P<0.01）?；颊咴谌朐簳r無水腫，在24 h時水腫量最大，隨后有所下降（P<0.01）。相關(guān)性分析IL-4與水腫量呈顯著正相關(guān)的關(guān)系（r=0.319，P<0.05）；IL-6與水腫量呈顯著正相關(guān)的關(guān)系（r=0.282，P<0.05）；IL-8與水腫量呈顯著正相關(guān)的關(guān)系（r=0.302，P<0.05）；IL-10與水腫量呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系（r=-0.331，P<0.05）。 結(jié)論 急性腦出血患者血清IL-4、IL-6、IL-8水平與患者血腫周圍腦組織水腫程度呈正相關(guān)的關(guān)系，而IL-10與其有顯著負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 急性基底節(jié)腦出血；炎性因子；腦水腫；白介素-4；白介素-6；白介素-8；白介素-10

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）34-0025-03

Relationship between IL-4， IL-6， IL-8 and IL-10 with brain edema in patients with acute basal ganglia hemorrhage

JIANG Lingxiu1 LIANG Yu2 CHEN Wenwu1 XUE Mengzhou1

1.Neurology Department， the First Affiliated Hospital of He'nan University， Kaifeng 475001， China； 2.Respiratory Department， the First Affiliated Hospital of He'nan University， Kaifeng 475001， China

[Abstract] Objective To discuss relationship between IL-4， IL-6， IL-8 and IL-10 with brain edema in patients with acute basal ganglia hemorrhage. Methods A total of 96 cases with acute basal ganglia hemorrhage from Jan 2014 to May 2015 were selected as subjects. IL-4， IL-6， IL-8 and IL-10 levels at admission， 24 h after the onset and 72 h after onset were detected， and CT was taken to observe brain edema. Relationship between IL-4， IL-6， IL-8 and IL-10 with brain edema in patients with acute basal ganglia hemorrhage was analyzed. Results IL-4， IL-6 and IL-8 levels were the highest at 24h after the onset， and 72h was declined（P<0.01）； But IL-10 level was the highest at 72 h after onset（P<0.01）. At admission， all cases were without brain edema， and brain edema was the most serious at 24 h after the onset， and then was declined（P<0.01）. Correlation analysis results showed that： IL-4 showed positive correlation with brain edema（r=0.319，P<0.05）； IL-6 showed positive correlation with brain edema（r=0.282， P<0.05）； IL-8 showed positive correlation with brain edema（r=0.302， P<0.05）； IL-10 showed negative correlation with brain edema（r=-0.331， P<0.05）. Conclusion Serum IL-4， IL-6 and IL-8levels in patients with acute basal ganglia hemorrhage show positive correlation with brain edema， and IL-10 level shows negative correlation with brain edema.

[Key words] Acute basal ganglia hemorrhage； Inflammatory cytokines； Brain edema；IL-4；IL-6；IL-8；IL-10

急性腦出血是臨床常見病，而血腫周圍腦組織水腫是導(dǎo)致患者病情持續(xù)加重的重要原因。急性腦出血后，血腫對周圍腦組織的壓迫作用，大量炎性因子的釋放等，均參與周圍腦組織水腫，腦細(xì)胞進(jìn)一步損害，加重患者病情，影響患者預(yù)后[1，2]。腦出血后的炎癥反應(yīng)較出血性損傷更為明顯，腦出血后5～72 h，血腫周圍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素、氧自由基等，加重腦損傷。本研究對96例急性腦出血患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討急性腦出血患者炎性因子與血腫周圍組織水腫的關(guān)系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2015年5月在我院治療的急性腦出血患者96例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭顱CT證實，均為基底節(jié)腦出血，并且出血未突破進(jìn)入腦室；患者循環(huán)功能及呼吸功能穩(wěn)定；發(fā)病至入院在6 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有手術(shù)史者，近期有外傷或腦卒中史或TIA發(fā)作史、心臟病病史者，入院時合并感染或近2周有感染，凝血機(jī)制異常、血管畸形等而導(dǎo)致的腦出血，伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤的患者。共納入96例患者，其中男51例，女45例，年齡39～79歲，平均（57.9±12.5）歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會同意。

1.2 檢測指標(biāo)

分別于患者入院、24 h、72 h采集肘靜脈血3 mL，放置3 h，1500轉(zhuǎn)/min離心10 min，取上清用于檢測IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 腦組織水腫量計算

分別于患者入院、24 h、72 h進(jìn)行頭顱CT檢查。血腫體積：長×寬×層數(shù)×層厚×π/6。長為血腫面積最大的最長徑，寬為同一層面與長徑相垂直的徑長，層面數(shù)是所有含血腫層面數(shù)，層厚1 cm。腦水腫體積與血腫體積計算方法相似。選擇含有血腫的最大的水腫面積層面，測量長、寬，計算總病灶體積。腦水腫體積為總病灶體積與腦血腫體積之差。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t及方差分析檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時間點(diǎn)患者血清炎性因子水平

患者在入院24 h IL-4、IL-6、IL-8水平最高，72 h時有所下降（P<0.01）；但I(xiàn)L-10在入院后水平持續(xù)上升，在72 h時水平最高（P<0.01）。見表1。

表1 不同時間點(diǎn)患者血清炎性因子水平（n=96，x±s，ng/L）

2.2 不同時間點(diǎn)水腫情況比較

患者在入院時無水腫，在24 h時水腫量最大（18.3±6.0）mL，72 h為（14.9±4.2）mL，不同時間點(diǎn)比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（F=508.690，P<0.01）。發(fā)病24 h與72 h比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.549，P<0.01）。

2.3 相關(guān)性分析

IL-4與水腫量呈顯著正相關(guān)的關(guān)系（r=0.319，P<0.05）；IL-6與水腫量呈顯著正相關(guān)的關(guān)系（r=0.282，P<0.05）；IL-8與水腫量呈顯著正相關(guān)的關(guān)系（r=0.302，P<0.05）；IL-10與水腫量呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系（r=-0.331，P<0.05）。

3 討論

腦出血后可出現(xiàn)多種嚴(yán)重的繼發(fā)癥狀，包括腦水腫、顱內(nèi)壓增高、腦疝等，與患者預(yù)后具有密切的關(guān)系，其中腦水腫是腦出血后神經(jīng)元受到第二次打擊的中心環(huán)節(jié)，也是腦出血后繼發(fā)性腦損傷的主要原因，通過惡化腦組織的血供和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂等加重神經(jīng)細(xì)胞損傷[3-5]。腦出血后血腫周圍腦組織水腫成為腦出血致死致殘的關(guān)鍵因素及病理基礎(chǔ)[6，7]。研究顯示在腦出血后1～4 h，大約有2/3的患者頭顱CT血腫周圍有低密度病灶，而這種低密度邊緣是血塊回縮所致。目前學(xué)者普遍認(rèn)為，流體靜力壓、血塊凝縮是腦出血超早期血腫周圍水腫的主要原因，而并不是真正意義上的腦水腫。實驗已經(jīng)證實，凝血酶、活化的白細(xì)胞、Hb等參與血腦屏障的破壞過程。腦出血后存在炎癥反應(yīng)，并且炎癥反應(yīng)較出血性損傷更為明顯。腦出血后6 h，多形核白細(xì)胞在小血管內(nèi)聚集，2 d后在腦實質(zhì)內(nèi)浸潤。發(fā)病后5～72 h，血腫周圍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素、氧自由基等，加重腦損傷。

IL-4主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4對于B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞均有免疫調(diào)節(jié)作用，參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)[8，9]。IL-4能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞刺激因子、粒細(xì)胞刺激因子的分泌，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[10，11]。IL-4還能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞向病灶遷移聚集。在本次研究中，納入研究的患者入院時在發(fā)病后6 h內(nèi)，但患者的IL-4水平就已經(jīng)顯著升高，研究顯示IL-4水平與腦損傷的程度呈正向相關(guān)的關(guān)系。在本次研究中，患者在入院后24 h，IL-4水平達(dá)到高峰，隨后有所下降，患者IL-4水平與腦組織水腫程度呈正相關(guān)的關(guān)系。IL-6是由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞，神經(jīng)元等也可產(chǎn)生。IL-6誘導(dǎo)分泌型免疫球蛋白的合成及分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化增殖及分化，能夠趨化單核巨噬細(xì)胞[12，13]。在本研究中，腦出血患者發(fā)病后24 h IL-6水平達(dá)到最高，隨后出現(xiàn)下降，而IL-6水平與患者腦水腫程度呈顯著正相關(guān)的關(guān)系。IL-8具有激活、吸引中性粒細(xì)胞的作用，中性粒細(xì)胞與IL-8接觸后，發(fā)生形態(tài)變化，定向游走，并釋放一些活性物質(zhì)，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞損傷或者殺菌的作用。缺血、缺氧、損傷等均可作為刺激信號，生成多種炎癥反應(yīng)蛋白mRNA。IL-8是重要的中性粒細(xì)胞趨化因子，促進(jìn)表細(xì)胞的聚集、粘附、浸潤，產(chǎn)生酶類、活性物質(zhì)、自由基等，導(dǎo)致腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜損害，誘發(fā)血管源性水腫的發(fā)生及神經(jīng)元損傷[14-16]。在本次研究中，在入院時，患者IL-8水平就顯著升高，在24 h達(dá)到高峰，隨后有所下降，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者血清IL-8水平與腦水腫程度呈顯著正相關(guān)的關(guān)系。IL-10主要由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-10能夠阻礙基因轉(zhuǎn)錄抑制IL-1、IL-6及TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子的合成及活性，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶水平。大量研究顯示，IL-10具有保護(hù)神經(jīng)組織的作用。另外，IL-10的非抗炎特性，包括調(diào)節(jié)腦脊液中凋亡蛋白、調(diào)節(jié)神經(jīng)元對興奮氨基酸毒性的敏感性、抑制NOS的合成等，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用。既往研究顯示，腦出血患者血清IL-10水平升高，本次研究結(jié)果也顯示，患者在入院時，IL-10水平就開始升高，并且隨著時間延長其水平持續(xù)升高，在72 h時最高。并且相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IL-10與患者的腦水腫情況有顯著的負(fù)相關(guān)的關(guān)系。IL-10是強(qiáng)有力的炎癥抑制因子及免疫抑制因子，能夠抑制炎癥發(fā)展過程中的多個環(huán)節(jié)。

綜上所述，急性腦出血患者血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平顯著升高，而IL-4、IL-6、IL-8水平與患者腦出血后血腫周圍腦組織水腫程度呈顯著正相關(guān)的關(guān)系，IL-10呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，說明炎性反應(yīng)參與腦組織水腫過程，而IL-10具有保護(hù)作用。

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（收稿日期：2015-09-30）