李文淵，葉 超

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，浙江 杭州310000;2.浙江大學(xué)傳染病國家重點實驗室

門靜脈高壓是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一［1］，常表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張(或合并破裂出血)，是肝硬化臨床表現(xiàn)最致命的并發(fā)癥，死亡率高達10% ～15%［2］。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是目前國際公認的測定門靜脈壓力的有效措施，其與肝硬化食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險密切相關(guān)［3］。研究［4］顯示，當(dāng)HVPG 下降到12 mmHg 以下或較基線水平下降20%，可以顯著減少首次出血和再出血的風(fēng)險，提高生存率。非選擇性β 受體阻斷劑(nonselective beta-blocker，NSBB)是目前推薦使用的降低門靜脈壓力的主要藥物，傳統(tǒng)使用的NSBB 如普萘洛爾在臨床上廣泛用于靜脈曲張出血或再出血［5］?？ňS地洛作為第三代的NSBB 具有更好的降低門靜脈壓力的作用［6］。本研究旨在通過系統(tǒng)評價對卡維地洛與普萘洛爾在降低門靜脈高壓患者血流動力學(xué)方面療效及安全性進行比較。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索如下數(shù)據(jù)庫:Medline、Embase、Cochrane library、Cochrane controlled trial registry、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索時間為各庫建庫至2014年5 月。英文檢索的關(guān)鍵詞為“Propranolol、Carvedilol、portal hypertension、random* trail”等。中文檢索的關(guān)鍵詞為“普萘洛爾、心得安、卡維地洛、門靜脈高壓、隨機對照”等。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準:(1)文獻是關(guān)于普萘洛爾與卡維地洛治療肝硬化門脈高壓患者的隨機對照試驗(RCT);(2)所有研究對象均是肝硬化門脈高壓患者(肝靜脈壓力梯度HVPG ＞10 mmHg 或伴有食管靜脈曲張);(3)文獻以HVPG 作為判斷治療效果的標準。排除標準:(1)非RCT 研究;(2)無必需的基本數(shù)據(jù)或基本數(shù)據(jù)不全面;(3)有重復(fù)發(fā)表的文獻取最新最全面的報道。

1.3 文獻的質(zhì)量評價及資料提取 通過以下幾個方面來評價文獻質(zhì)量:(1)隨機序列的產(chǎn)生;(2)分配的隱藏;(3)是否為盲法;(4)撤出與退出的描述;(5)意向性分析等［7-8］。資料的提取包括所有研究對象的基本信息、納入及排除標準、普萘洛爾與卡維地洛給藥的劑型劑量，及結(jié)局觀察時間及指標等。所有資料由2名評論員分別獨立進行評價和提取，交叉核對，如有意見分歧，通過討論或咨詢第3 位評論員解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Meta 分析專用軟件Revman 5.2 進行統(tǒng)計學(xué)處理。采用相對危險度(RR)作為二分類變量的評價指標，采用加權(quán)均數(shù)差值(weighted mean difference，WMD)，95%的可信區(qū)間(CI)對單位相同的連續(xù)變量進行評估。并進行異質(zhì)性檢驗，若各研究效應(yīng)同質(zhì)，則使用固定效應(yīng)模型;若各研究效應(yīng)不同質(zhì)，則使用隨機效應(yīng)模型。對各研究做敏感性分析及偏倚分析，若存在亞組可能，進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的特點 通過計算機檢索共得到英文文獻30 篇，中文文獻7 篇。根據(jù)納入和排除標準，通過閱讀全文，納入6 篇RCT 文獻進行分析［9-14］。其中英文文獻5 篇，中文文獻1 篇。仔細分析全文后，發(fā)現(xiàn)Hobolth 等［13］2014 年發(fā)表的一篇文獻的研究數(shù)據(jù)是其2012 年發(fā)表的研究數(shù)據(jù)的子數(shù)據(jù)，故予以排除，最終納入5 篇文獻進行分析［9-12，14］。5 篇入選文獻均為完全隨機設(shè)計，所有文獻都是關(guān)于普萘洛爾和卡維地洛治療肝硬化門靜脈高壓的對照研究，均以血流動力學(xué)改變(特別是HVPG)作為療效觀察的指標。其中有1篇文獻觀察急性療效［9］(結(jié)局時間為60 min)，另有2篇文獻觀察長期療效［結(jié)局時間分別為(11 ±4. 1)周［10］和1 個月［14］，2 篇文獻既觀察了急性療效(90 min)也觀察了長期療效(1 周)［11］和(92. 7 ±13. 6)d［12］］。共計3 個急性療效觀察試驗和4 個長期療效觀察試驗納入分析。根據(jù)觀察結(jié)點的時間長短進行急性/長期亞組分析。所有納入文獻的基本信息如表1所示。

表1 納入文獻的基本信息Tab 1 Summarized information of included studies

2.2 納入文獻的方法質(zhì)量學(xué)評價 納入的5 篇文獻均采用完全隨機設(shè)計，有2 篇文章有恰當(dāng)?shù)碾S機序列產(chǎn)生的描述，有2 篇文章提到了隨機方法的隱藏，除1篇中文文獻外，其余4 篇文獻均采用了單盲或雙盲的方法，并采用意向性分析，所有文獻都對受試者的撤出或退出進行了描述，并有基線比較(見表2)。

表2 納入文獻的方法質(zhì)量學(xué)評價Tab 2 Research quality assessment of included studies

2.3 結(jié)局指標的分析 該5 篇入選文獻均以血流動力學(xué)指標的改變作為療效的判斷依據(jù)，分別觀察了基線水平和療程結(jié)束時的HVPG、平均動脈壓(MAP)、體循環(huán)血管阻力(SVR)、平均肺動脈壓(MPAP)、右房壓(RAP)等多個指標。

2.3.1 基線水平:卡維地洛組所有受試者的HVPG 基線均值為19.1 mmHg(17.6 ～20.6 mmHg)，普萘洛爾組的HVPG 基線均值為19.2 mmHg(16.6 ～20.4 mm-Hg)，兩組HVPG 基線水平基本相同。

2.3.2 使用藥物治療后HVPG 較基線下降的幅度(%):卡維地洛組HVPG 較基線下降均值(%)為23.2(19.0 ～28.2)，普萘洛爾組為16.0(12.0 ～23.0)。各組發(fā)生HVPG 應(yīng)答的人數(shù)和比例見表3。

表3 納入文獻的主要結(jié)果分析Tab 3 Clinical data of the included studies

2.3.3 根據(jù)觀察結(jié)點時間不同，分為急性和長期兩個亞組來進行Meta 分析:兩個亞組分析均顯示了較好的同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為P =0.78 和0.99，I2=0%)，急性組兩種藥物治療后HVPG 較基線下降水平比較的WMD 為6.47，95%CI:2.10 ～10.85，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0. 05)，長期組WMD 為7. 45，95%CI:6.19 ～8.71(P ＜0.05)?？傮wWMD 為7.38，95%CI:6.17 ～8.59，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(固定效應(yīng)模型，合并后P 值＜0.00001)。提示與普萘洛爾相比，卡維地洛具有更好的降低門靜脈高壓的效果。合并后異質(zhì)性檢驗顯示P=0.67，I2=0%，提示各研究同質(zhì)性較好，無明顯異質(zhì)性(見圖1)。

2.3.4 不良事件分析:直立性低血壓是描述較多的一種不良反應(yīng)，有3 篇文章提到共有14 例(14/65)服用卡維地洛的患者出現(xiàn)直立性低血壓，9 例(9/60)服用普萘洛爾的患者出現(xiàn)這種癥狀(P =0.37)［10-12］。其他不良反應(yīng)包括需要使用利尿劑［10，12］、氣促［10，12］、腦?。?0］等。卡維地洛組共計有6 例(6/65)退出試驗，普萘洛爾組有8 例(8/60)退出試驗［10-12］，所有不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.4 發(fā)表偏倚的評估 利用Revman 軟件對收集到文獻做Funnel plot 倒漏斗圖，顯示漏斗兩側(cè)基本對稱，無明顯發(fā)表偏倚(見圖2)。

3 討論

在過去的30 多年中，關(guān)于預(yù)防食管胃底靜脈破裂藥物的研究從未停歇，如血管緊張素受體的抑制劑、選擇性的β 受體阻滯劑、硝酸酯類、α 受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體的拮抗劑等，但這些藥物均未表現(xiàn)出比NSBB 更為有效的優(yōu)越性。隨機試驗和成本效益分析都顯示NSBB 是預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選藥物，受到國內(nèi)外指南的推薦［15］。作為一種傳統(tǒng)的NSBB，普萘洛爾在很長一段時間都被認為是降低門脈壓力最主要的藥物，而卡維地洛作為一種新型的NSBB，除了β 受體的阻滯功能外兼具α1 受體拮抗功能，α1受體主要分布在血管平滑肌上，該受體的阻斷使得肝內(nèi)血流量減少，從而進一步降低門脈壓力。而卡維地洛的β 受體拮抗作用也是普萘洛爾的2 ～4 倍，所以其可以更加有效持久地降低HVPG。隨著研究的不斷推進，越來越多的研究著眼于比較普萘洛爾和卡維地洛降低HVPG 的效果及其安全性等，本研究通過系統(tǒng)評價，以期比較卡維地洛和普萘洛爾在降低門脈高壓療效及安全性方面的優(yōu)劣。

圖1 卡維地洛與普萘洛爾治療肝硬化門脈高壓HVPG 下降水平的森林圖Fig 1 Forest plot of Carvedilol compared with Propranolol for HVPG reduction in cirrhosis patients with portal hypertension

圖2 納入5 項研究的漏斗圖Fig 2 Funnel plot of 5 included studies

本篇Meta 分析結(jié)果表明，卡維地洛具有更好的降低HVPG 的效果。無論是短期療效還是長期療效的判斷，所有納入文獻報道的HVPG 下降到12 mmHg 以下或較基線水平下降20%的人數(shù)，也是卡維地洛組明顯優(yōu)于普萘洛爾組(72/128 vs 33/111)。所有納入的研究均顯示了卡維地洛的優(yōu)越性，敏感性分析也并未發(fā)現(xiàn)各研究間明顯異質(zhì)性。本篇Meta 分析納入的5篇文獻總體質(zhì)量較高，得出結(jié)論可信度較好，雖并未十分詳細地描述不良事件，但都對納入試驗者的撤出有明確描述，所提及的不良事件，特別是直立性低血壓、氣促、使用利尿劑等，普萘洛爾組與卡維地洛組之間的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示普萘洛爾與卡維地洛在降低門靜脈高壓的療效安全性相當(dāng)，而卡維地洛具有更為有效地降低HVPG 的作用。

普萘洛爾作為目前研究最成熟也是應(yīng)用最廣泛的NSBB，仍然只能達1/2 ～2/3 的降低門脈壓力的效果。部分患者使用普萘洛爾后，在收縮內(nèi)臟血管的同時也增加了側(cè)支循壞的阻力，從而抵消了其降低門靜脈血流的作用，導(dǎo)致有1/3 ～1/2 的門靜脈高壓患者服用普萘洛爾治療后無效。目前認為第三代NSBB 卡維地洛是一種更為安全有效的降低門脈高壓的藥物。因為卡維地洛及普萘洛爾均具有非選擇性的β 受體阻滯功能，所以他們都有降低MAP 和心率的作用，卡維地洛α 和β 受體阻滯的協(xié)同作用，其MAP 下降的程度較普萘洛爾組更大。

在此次Meta 分析中，我們納入了評估藥物11 周長期療效的RCT。發(fā)現(xiàn)卡維地洛組患者的血漿容量及質(zhì)量都顯著增加，而普萘洛爾組的受試者并未出現(xiàn)此種情況。因為腹水大量增加和踝關(guān)節(jié)水腫問題而加大利尿劑劑量的患者在卡維地洛組有7 例，而在普萘洛爾組只有2 例。這種情況與普萘洛爾聯(lián)合哌唑嗪的效果類似［16］，都是因為鈉潴留的增加而導(dǎo)致了水腫的產(chǎn)生，在數(shù)周后可以得到緩解［9-10］。在兩個關(guān)于靜脈曲張破裂出血［17］及再出血［18］的預(yù)防的RCT 中，發(fā)現(xiàn)腹水的增加或踝關(guān)節(jié)水腫并無意義。研究發(fā)現(xiàn)低劑量的卡維地洛(12.5 mg/d)即可有效地降低HVPG，又不易造成水鈉潴留。而在用于治療普萘洛爾無效的門脈高壓患者上，即使給予≥25 mg/d 的卡維地洛也并不會增加腹水負擔(dān)［19］。

總之，本次Meta 分析顯示，無論是短期還是長期(1 周～3 個月)療效的判斷，卡維地洛都比普萘洛爾有著更好的降低HVPG 的效果。然而一些患者出現(xiàn)的水鈉潴留等問題，目前尚缺乏有效的隨機對照試驗針對這一臨床問題的比較。另外，目前也有2 個RCT研究在預(yù)防靜脈曲張破裂出血方面卡維地洛發(fā)揮了與結(jié)扎相類似的效果［20］，而在再出血的預(yù)防上，其與納多洛爾聯(lián)合單硝酸異山梨的效果相當(dāng)［18］。在普萘洛爾治療失敗的患者中，約有56%可以通過卡維地洛來實現(xiàn)血流動力學(xué)應(yīng)答。

綜上所述，卡維地洛是治療肝硬化門脈高壓的極具潛力的藥物，但其不良反應(yīng)特別是低血壓和水鈉潴留等需要更加嚴密的監(jiān)控。

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