王詩(shī)怡，范一宏，呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，浙江 杭州310006

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類反復(fù)發(fā)作的腸道慢性非特異性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)、克羅恩病(Crohn's disease，CD)和未定型腸炎。亞洲作為低發(fā)地區(qū)，近年來發(fā)病率有大幅增加的趨勢(shì)。最新的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，亞洲地區(qū)IBD 發(fā)病率為1.37 例/10 萬人［1］，盡管這個(gè)發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，但由于其病程的遷延反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，近年來備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。IBD 發(fā)病機(jī)制迄今未明，但目前認(rèn)為自身腸道黏膜的免疫紊亂是重要的發(fā)病因素之一［2］。傳統(tǒng)的氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑已被證明對(duì)誘導(dǎo)緩解有效，但長(zhǎng)期應(yīng)用副作用大，復(fù)發(fā)率高，且有相當(dāng)一部分患者的病情依然無法得到控制。因此，近年來生物制劑的出現(xiàn)為IBD 的治療提供了一種全新的、有效的治療方法。以下僅從臨床使用角度，對(duì)IBD 生物治療過程中的不良反應(yīng)作一概述，并探討其可行的防治策略。

1 生物制劑治療IBD 的臨床研究及其療效

從生物制劑開始應(yīng)用到現(xiàn)今的十余年來，其在IBD 治療中的應(yīng)用已經(jīng)積累了大量的實(shí)驗(yàn)資料和臨床經(jīng)驗(yàn)。生物制劑旨在針對(duì)炎癥發(fā)生過程中的關(guān)鍵步驟進(jìn)行抗細(xì)胞因子的治療，從而實(shí)現(xiàn)IBD 炎癥控制和維持緩解兩方面的作用。如目前在臨床上應(yīng)用最多的單克隆抗體抗TNF-α 單抗(tumor necrosis factor alpha inhibitors，TNFi)就是通過抑制TNF-α 這一由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的炎癥介質(zhì)，從而達(dá)到減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的目的。目前應(yīng)用于IBD 治療的生物制劑主要有3 種:英夫利昔單抗(infliximb，IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADA)和塞妥珠單抗(certolizumab pegol，CZP)。

目前，多項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)觀察已證實(shí)，生物制劑對(duì)大部分IBD 患者(包括兒童)能起到長(zhǎng)期維持緩解、促進(jìn)黏膜組織愈合、降低住院率與手術(shù)率的作用。

2 生物制劑治療IBD 的潛在風(fēng)險(xiǎn)及防治策略

不可否認(rèn)，仍有部分患者在長(zhǎng)期使用生物制劑的過程中因發(fā)生不良反應(yīng)或療效降低而被迫停藥。因此，生物制劑長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性問題應(yīng)引起臨床醫(yī)師的足夠重視。生物制劑的安全性問題主要可以分為近期不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

2.1 近期不良反應(yīng)

2.1.1 輸液反應(yīng):由于IFX 為基因重組人鼠嵌合體，且其使用途徑為靜脈注射，故較易發(fā)生免疫介導(dǎo)的輸液反應(yīng)，最近發(fā)布的TREAT 研究顯示約有3%的患者會(huì)發(fā)生這種不良反應(yīng)［3］。按其發(fā)生的時(shí)間，輸液反應(yīng)可分為急性型和遲發(fā)型兩類。急性輸液反應(yīng)通常發(fā)生于藥物輸注期間和停止2 h 內(nèi)，以頭痛和關(guān)節(jié)炎為最主要表現(xiàn)，胸悶、惡心、皮疹等癥狀也時(shí)有發(fā)生。遲發(fā)型輸液反應(yīng)多發(fā)生于給藥后的3 ～14 d 內(nèi)，表現(xiàn)為肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢、面部水腫、四肢水腫等血清病樣反應(yīng)。

防治:早年的ACCENT Ⅰ研究顯示，體內(nèi)產(chǎn)生抗IFX 抗體(antibodies to infliximab，ATI)的患者藥物輸注反應(yīng)發(fā)生率(38%)遠(yuǎn)大于未產(chǎn)生ATI 的患者(24%)，但并不增加這類患者嚴(yán)重輸液反應(yīng)(包括呼吸急促、喘鳴及低血壓)的發(fā)生率，同時(shí)提示間斷治療的患者比規(guī)律性用藥者更易產(chǎn)生ATI。先前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，聯(lián)用IFX 及硫唑嘌呤的效果優(yōu)于兩藥單用［4］，最近的一份薈萃分析進(jìn)一步表明，聯(lián)合用藥不僅有著更好的臨床應(yīng)答，且ATI 的產(chǎn)生也明顯減少［5］?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，國(guó)內(nèi)外研究及指南已提出多種有效治療策略，主要包括:(1)采用程序性維持治療，共用免疫抑制劑;(2)預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素口服;(3)一旦發(fā)生輸液反應(yīng)，可按照以下思路進(jìn)行治療:急性者應(yīng)立即停止輸注，并給予氯馬斯汀2 mg 聯(lián)合25 mg 潑尼松龍，或200 mg 氫化可的松治療［6］。而發(fā)生遲發(fā)型輸液反應(yīng)的患者則予抗組胺片治療，也可加用對(duì)乙酰氨基酚。

2.1.2 注射部位反應(yīng):由于ADA 與CZP 自身的免疫源性及皮下注射的給藥途徑，在使用過程中極易發(fā)生注射部位反應(yīng)(injection site reactions，ISRs)。其中以ADA 更為常見，發(fā)生率約4%［7］，而CZP 的ISRs 發(fā)生率約3%［8］，主要表現(xiàn)為局部輕中度紅斑、瘙癢、刺痛或水腫。

防治:對(duì)于大多數(shù)注射部位反應(yīng)無需特殊處理即可緩解。若有必要可嘗試使用冰袋局部降溫、外涂激素或更換注射部位。對(duì)于反復(fù)發(fā)生ISRs 并迫切需要生物制劑治療的患者，有采用脫敏療法成功耐受的報(bào)道［9］。

2.2 遠(yuǎn)期不良反應(yīng)

2.2.1 感染:TNFi 在抑制炎癥的同時(shí)也對(duì)機(jī)體體液和細(xì)胞免疫、天然免疫的一些分子起抑制作用，因此有增加感染發(fā)生的危險(xiǎn)。關(guān)于生物制劑引發(fā)的感染問題主要包括嚴(yán)重細(xì)菌感染、機(jī)會(huì)感染兩個(gè)方面。

在嚴(yán)重細(xì)菌感染方面，學(xué)術(shù)界目前的意見尚不統(tǒng)一。一般認(rèn)為，生物制劑與其他免疫抑制劑相比并不增加感染風(fēng)險(xiǎn)，而與疾病的嚴(yán)重程度、麻醉止痛劑的使用及共用激素這三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素密切相關(guān)［4］。另有報(bào)道［10］指出，年齡是不可忽視的因素。一項(xiàng)多中心的病例對(duì)照研究顯示，老年(≥65 歲)IBD 患者應(yīng)用生物制劑發(fā)生嚴(yán)重感染的幾率為11%，這一結(jié)果顯著高于低齡組(2.6%)及老年非生物制劑治療組(0.5%)。

機(jī)會(huì)性感染一般發(fā)生在免疫力低下的人群，可涉及幾乎全身所有器官，其中最多見的是呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染。最近的一項(xiàng)薈萃分析［11］指出，應(yīng)用TNFi 治療可使應(yīng)用患者各種機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約1 倍。一些機(jī)會(huì)菌引起的感染，如卡式肺孢子蟲病、組織胞漿菌病、軍團(tuán)菌病、曲霉病在臨床上均有報(bào)道［12］。值得注意的是，應(yīng)用TNFi 有激發(fā)潛在肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)生的平均時(shí)間約為距首次輸注123 d，且多表現(xiàn)為肺外結(jié)核(＞50%)并常有播散過程。其機(jī)制可能與TNFi 抑制肉芽腫的形成有關(guān)。此外，TNFi還可以通過增加特異T 細(xì)胞反應(yīng)，從而促進(jìn)乙肝病毒的復(fù)制繼而增加HBV 的表達(dá)，可表現(xiàn)為乙肝的再激活，甚至引起暴發(fā)型肝炎［13］。

防治:我們認(rèn)為，在使用生物制劑前首先應(yīng)對(duì)患者的一般情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，如患者的體質(zhì)、年齡、免疫功能、基礎(chǔ)疾病、用藥情況等。此外輔助檢查如:HBV 兩對(duì)半、HBV DNA、抗HCV、HIV 抗體、結(jié)核菌素皮內(nèi)試驗(yàn)(TST)或T-SPOT 試驗(yàn)、胸片均必不可少。

對(duì)于生物制劑激發(fā)潛在肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)有關(guān)專家共識(shí)意見中提出的以下策略值得借鑒［14］:(1)胸部X 線片提示活動(dòng)性肺結(jié)核或結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性者必須予正規(guī)抗結(jié)核治療，并確定治愈后才可使用IFX;(2)胸部X 線片提示陳舊性肺結(jié)核、結(jié)合菌素試驗(yàn)陽(yáng)性、T-spot.TB 陽(yáng)性或近期有結(jié)核病接觸史，但可排除活動(dòng)性結(jié)核病者，應(yīng)先治療隱匿性肺結(jié)核后再使用IFX，并在使用過程中繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防性治療(異煙肼治療2 個(gè)月后開始使用IFX，并繼續(xù)合用異煙肼4 個(gè)月)，也可在開始使用IFX 時(shí)同時(shí)使用預(yù)防性治療(開始使用IFX 起合用異煙肼6 個(gè)月);(3)既往有結(jié)核病史已接受標(biāo)準(zhǔn)治療并確定治愈者可直接開始IFX 治療。此外，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮TST 及T-SPOT 假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴(yán)重疾病或是正在使用免疫抑制劑的患者。

關(guān)于合并HBV/HCV 的IBD 患者該如何合理使用TNFi 制劑，國(guó)內(nèi)外研究者已提出多種有效的防治策略。現(xiàn)普遍認(rèn)為IFX 可以使?jié)摲诘牟《拘愿窝壮霈F(xiàn)活動(dòng)，因此活動(dòng)期病毒性肝炎應(yīng)被列為TNFi 使用的禁忌證。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，F(xiàn)uchs 等［15］提出的合并HBV 患者應(yīng)用TNFi 決策意見有較大的臨床參考價(jià)值(見圖1)。而對(duì)于合并HCV 的患者防治原則如下［16］:(1)TNFi 使用前進(jìn)行肝功能評(píng)估，檢測(cè)項(xiàng)目包括ALT、AST、ALP、TBil、GGT、白蛋白、血小板和抗HCV，如抗HCV 陽(yáng)性者則需檢測(cè)HCV-RNA;(2)失代償期肝硬化不推薦TNFi 治療;(3)每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次肝功能水平。

圖1 HBV 患者應(yīng)用TNFi 臨床決策Fig 1 Clinical decision of TNFi application among HBV patients

2.2.2 惡性腫瘤:TNF-α 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有一定的抑制作用，因此，長(zhǎng)期使用TNFi 是否會(huì)增加淋巴瘤或其他惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)值得關(guān)注的問題。目前認(rèn)為，應(yīng)用這類藥品并不會(huì)增加實(shí)體瘤的發(fā)生率。Peyrin-Biroulet 等［17］進(jìn)行的一項(xiàng)包含3 995 例CD 患者的薈萃分析表明，與對(duì)照組相比，TNFi 治療組的腫瘤發(fā)生率未見明顯升高。一項(xiàng)歷時(shí)9 年的長(zhǎng)期多中心配對(duì)研究也顯示，在304 例接受IFX 單抗治療的CD 患者中有12 例(12/304，3.95%)發(fā)生惡性腫瘤，其發(fā)生率與未經(jīng)IFX 單抗治療的患者并無明顯差異(12/287，4.18%)［18］。

但目前TNFi 與硫唑嘌呤長(zhǎng)期聯(lián)用將增加淋巴組織增生性惡性腫瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤發(fā)生率這一觀點(diǎn)已比較明確［19］。一項(xiàng)包含8 905 例患者的薈萃分析表明，接受TNFi 治療的CD 患者非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率約是當(dāng)?shù)卣Ｈ巳旱? 倍，且其中大多數(shù)接受過與免疫抑制劑的聯(lián)合治療［20］。

防治:為謹(jǐn)慎起見，目前仍將惡性腫瘤(包括現(xiàn)癥和既往史)作為生物制劑使用的禁忌證，治療期間需注意監(jiān)測(cè)，若有腫瘤發(fā)生跡象(如體質(zhì)量減輕、乏力、厭食等)要立即停藥。尤其應(yīng)注意皮膚及淋巴結(jié)檢查，以防新近出現(xiàn)的皮膚癌及淋巴瘤，一般來說TNFi治療期間及停止后的1 年內(nèi)應(yīng)每6 個(gè)月檢查一次，往后每年1 次長(zhǎng)期隨訪［21］。同時(shí)應(yīng)避免青少年長(zhǎng)期聯(lián)合使用生物制劑與硫唑嘌呤。

2.2.3 皮膚反應(yīng):皮膚反應(yīng)是生物制劑治療過程中最常見的不良反應(yīng)，一項(xiàng)超過14 年的單中心隊(duì)列研究顯示，在734 例接受IFX 治療的IBD 患者中，有150 例發(fā)生了皮膚反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)20%［22］。其主要反應(yīng)包括注射部位的局部反應(yīng)、輸液反應(yīng)的皮膚表現(xiàn)、皮膚感染、銀屑病及非黑色素皮膚癌。其他不良反應(yīng)如狼瘡樣綜合征、多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合征則較為少見［23］。

IFX 既可治療銀屑病又可誘發(fā)無病史者新發(fā)銀屑病，甚至使原有銀屑病患者的皮損加重。這種矛盾性的結(jié)論原因尚不清楚。一般認(rèn)為，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞可通過其分泌產(chǎn)物干擾素α 誘發(fā)銀屑病。正常情況下TNF-α 可使該細(xì)胞處于低表達(dá)狀態(tài)，而TNFi 制劑正是阻斷了這一調(diào)控通路從而促使銀屑病的發(fā)生或使銀屑病惡化［24］。Ko 等［25］復(fù)習(xí)了17 年間由TNFi 引發(fā)或加重的127 例銀屑病患者中，其中70 例(55.1%)、22例(17.3%)分別由IFX、ADA 所致。發(fā)病類型尤以掌跖膿皰型銀屑病為最多(40. 5%)，其次為斑塊型(33.1%)。從首次用藥到出現(xiàn)銀屑病平均時(shí)間為10.5個(gè)月。

防治:對(duì)于輕度銀屑病者(皮損≤5%體表面積)可繼續(xù)使用TNFi，對(duì)于皮損處局部用藥即可;若皮損面積＞5%體表面積或發(fā)生掌跖膿皰型銀屑病，則可切換到另一種TNFi 并采取局部封閉，口服甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A 酸等治療;若并發(fā)嚴(yán)重或進(jìn)展期銀屑病，則應(yīng)立即停用TNFi 并進(jìn)行系統(tǒng)化的銀屑病治療［26］。

總體而言，皮膚反應(yīng)的并發(fā)癥表現(xiàn)是多種多樣的，有時(shí)甚至還可能與IBD 的腸外表現(xiàn)相混淆(如結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等)，臨床醫(yī)師應(yīng)注意鑒別。輕微的皮膚病變一般通過局部治療即可緩解，如在注射位置貼敷4 ℃的冰袋，抑或局部的激素涂搽都可以起到很好的局部緩解作用;而對(duì)于嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，則應(yīng)立即停用生物制劑。

2.2.4 血液系統(tǒng)并發(fā)癥:TNFi 很少發(fā)生血液系統(tǒng)并發(fā)癥，主要涉及貧血、全血細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、溶血性貧血、再生障礙性貧血及血液的高凝狀態(tài)，也可出現(xiàn)脾腫大或脾梗死。最近的一份統(tǒng)計(jì)資料顯示［27］，在111 例并發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的文獻(xiàn)報(bào)道中，接受依那西普治療的患者占大多數(shù)(72.8%)，其次為IFX(18.5%)、ADA(9%)。值得注意的是，基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4 ×109/L 者或曾有因接受過其他藥物治療而致中性粒細(xì)胞減少病史的患者具有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)。

防治:輸注前后密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞水平，若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5 ×109/L 應(yīng)立即停止治療［28］。

2.2.5 其他不良反應(yīng):生物制劑的其他不良反應(yīng)還有很多，可涉及全身各個(gè)系統(tǒng)。循環(huán)系統(tǒng)可表現(xiàn)為充血性心力衰竭加重、延遲性高血壓;消化系統(tǒng)可表現(xiàn)為肝功能異常;神經(jīng)系統(tǒng)可有脫髓鞘綜合征、多發(fā)性硬化、格林巴利綜合征等不良反應(yīng)。

一項(xiàng)回顧性分析表明，患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的老年患者使用TNFi 會(huì)加快心衰的進(jìn)展及增加因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)［29］。故倫敦共識(shí)意見將NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者列為TNFi 使用的絕對(duì)禁忌證［30］。而對(duì)于NYHA 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者在應(yīng)用TNFi 之前應(yīng)通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)，若＜50%，則TNFi 也不推薦使用［31］。

應(yīng)用IFX 治療的患者也可出現(xiàn)肝功能異常，多為膽酶的輕度升高，或并發(fā)膽汁淤積性肝病及肝炎樣綜合征，也有因此而導(dǎo)致肝功能衰竭的報(bào)道［32］。因此，有必要在使用TNFi 前對(duì)患者的肝功能進(jìn)行評(píng)估:若患者肝功能水平正常但有罹患肝病的危險(xiǎn)因素，則應(yīng)在用藥期間每12 周監(jiān)測(cè)一次。在治療過程中，若出現(xiàn)肝酶輕中度升高(不超過正常值的5 倍)，在密切關(guān)注肝功能水平變化的同時(shí)可繼續(xù)使用TNFi;若肝酶重度升高(超過正常值的5 倍)，則應(yīng)立即停用TNFi。

此外，使用TNFi 的患者也可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其中較為常見的是脫髓鞘病變和視神經(jīng)炎。其機(jī)制可能與體液免疫和細(xì)胞免疫攻擊周圍神經(jīng)髓鞘磷脂、血管炎導(dǎo)致神經(jīng)缺血、軸突信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受抑制有關(guān)。這些病變?nèi)粼缙诎l(fā)現(xiàn)，多在停藥1 個(gè)月后好轉(zhuǎn)。因此，神經(jīng)脫髓鞘患者存在其他治療選擇的情況下不應(yīng)接受TNFi 治療［31］。

另外，腎臟損害也有零星報(bào)道，主要表現(xiàn)為腎小球腎炎［33］。故用藥期間定期復(fù)查尿常規(guī)也是必要的。

2.3 妊娠及哺乳期的安全問題 雖然IBD 可以發(fā)生在任何年齡，但其發(fā)病的年齡曲線主要呈雙峰分布，在第一個(gè)發(fā)病高峰，即15 ～30 歲，正是生育的黃金年齡。因此，妊娠及哺乳期婦女生物制劑的使用受到了臨床醫(yī)師的極大關(guān)注。

但目前對(duì)于妊娠期是否需停用TNFi 仍未有一個(gè)統(tǒng)一的意見。2009 年FDA 公布的一項(xiàng)關(guān)于TNFi 安全性的研究數(shù)據(jù)顯示［34］，在1999 年-2005 年的6 年間，F(xiàn)DA 數(shù)據(jù)庫(kù)中使用TNF-α 拮抗劑超過120 000 例不良事件中，41 例嬰兒共計(jì)發(fā)生61 種出生缺陷，分別由依那西普(22 例，53.66%)、IFX(19 例，46.34%)所致，但尚無ADA 暴露的報(bào)道。其中24 例(58.54%)嬰兒的母親否認(rèn)在妊娠期間使用過任何除TNFi 以外其他可能致畸的藥物。值得關(guān)注的是，在報(bào)道的不良反應(yīng)中，一種罕見的先天發(fā)育異常:VACTERL 綜合征的發(fā)生率高于歷史水平，提示孕期使用TNF-α 拮抗劑可能存在風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)小規(guī)模研究［35］顯示，IFX 和ADA 有明顯的胎盤轉(zhuǎn)移，尤以孕晚期濃度為最高，如果孕婦在孕晚期繼續(xù)使用這兩種藥物，那么嬰兒出生后2 ～7 個(gè)月內(nèi)都能在其血液循環(huán)中檢測(cè)到這些藥物。而另一項(xiàng)研究［36］證明，孕中期停用這類藥物可以減少胎兒的暴露量，但仍然無法完全清除。相比之下，所有嬰兒樣本中都沒有檢測(cè)到CZP 單抗。

防治:針對(duì)妊娠期婦女使用TNFi 的安全問題，我們認(rèn)為:(1)育齡期婦女在接受TNFi 治療時(shí)，應(yīng)采取避孕措施;(2)雖然尚無證據(jù)表明IFX 對(duì)孕婦和新生兒有不良影響，但仍建議孕婦和哺乳期婦女慎用。

從理論上講，IFX 和ADA 均屬于IgG1 亞類，因此在孕晚期會(huì)以較高的濃度透過胎盤;而CZP 是抗TNFα 單克隆抗體的Fab'片段，所以不會(huì)透過胎盤。因此，在孕晚期有必要停用IFX 和ADA，但沒有必要停用CZP 單抗［37］。2011 年的倫敦共識(shí)指出，在妊娠的早中期權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)比后，可酌情使用TNFi，其中CZP 被認(rèn)為可作為補(bǔ)救療法，用于妊娠晚期疾病活動(dòng)迫切需要生物制劑的患者［37］。

哺乳期:對(duì)于哺乳期婦女是否應(yīng)該使用生物制劑的看法存在很大的分歧。研究［38］認(rèn)為，IFX 不進(jìn)入乳汁，哺乳期使用IFX 對(duì)嬰兒無影響。而最近Ben-Horin等［39］報(bào)道指出，在應(yīng)用IFX 的母親的母乳中可以檢測(cè)到微量的IFX 單抗，雖然量極少，也不足以引起嬰兒的全身免疫抑制，但是，由此可能引發(fā)的腸黏膜局部致敏或免疫耐受應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。

防治:2010 年ECCO 指南提出雖然在使用生物制劑患者的母乳中可檢測(cè)到微量的TNFi，但是基于目前無嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道，所以認(rèn)為IFX、AZA、CZP 這三種藥物在哺乳期可能是安全的［40］。我們認(rèn)為，由于現(xiàn)缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，哺乳期使用這些藥物仍需謹(jǐn)慎，在權(quán)衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)后再?zèng)Q定是否母乳喂養(yǎng)。

妊娠期間直接暴露于TNFi 制劑的嬰兒在出生后的前6 個(gè)月內(nèi)不建議接種活疫苗(卡介苗、輪狀病毒疫苗、麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹三聯(lián)疫苗、皰疹疫苗等)，以防引起感染。

生物制劑可使IBD 的自然病程發(fā)生改變，但是鑒于炎癥性腸病本身的復(fù)雜性及亞洲人群不同于歐美國(guó)家的體質(zhì)異質(zhì)性，對(duì)于消化科醫(yī)師而言熟練掌握TNFi不良反應(yīng)特點(diǎn)與處理原則顯得尤為重要:在使用前做到全面的篩查，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，若發(fā)生不良反應(yīng)采取及時(shí)有效的治療措施，這對(duì)于治療原發(fā)病、改善預(yù)后都有著重要意義。相信隨著研究的不斷深入，其安全性問題將逐漸明了，TNFi 也將更好地服務(wù)于臨床。

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