劉艷紅，張明鑫，關(guān) 波，張 超，馬宏煒，秦 明，王景杰(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710038;通訊作者，E-mail:jingjie@fmmu．edu．cn)

大承氣湯是張仲景《傷寒論》中的經(jīng)典方劑，其主證可歸納為“痞、滿、燥、實(shí)”，組成包含大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝四味中藥，其中大黃在該方劑中發(fā)揮主要作用;大承氣湯具有“通便瀉熱”的作用，其中“通便”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的促胃腸動(dòng)力為異曲同工，而“泄熱”則暗示其具有明顯的抗炎作用［1］。然而，大承氣湯能否成為治療炎癥相關(guān)性胃腸動(dòng)力障礙的理想藥物尚有待深入研究。本研究在成功建立腹腔炎癥大鼠模型的基礎(chǔ)上，通過(guò)應(yīng)用前期研究所得到最佳給藥量的大承氣湯［2］，觀察不同的時(shí)間段大承氣湯的促胃腸動(dòng)力作用效果及其抗炎作用，為臨床應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法，探討了大承氣湯干預(yù)下胃腸動(dòng)力與炎癥因素的相關(guān)性，進(jìn)一步探討大承氣湯促進(jìn)胃腸動(dòng)力及其抗炎作用的機(jī)制。

1 材料及方法

1．1 大承氣湯的制備與給藥

按照大黃12 g、厚樸15 g、枳實(shí)12 g、芒硝9 g組方進(jìn)行藥物煎制。煎制好的藥物裝瓶冷藏備用。

稱取大黃36 g、厚樸 27 g、枳實(shí) 27 g、芒硝 13．5 g，加入8倍量水(即836 ml)，浸泡30 min，加熱煮沸1 h后，同樣方法提取3次合并水煎液，紗布濾過(guò)，減壓濃縮，最后制成含生藥0．5 g/ml溶液，即得大承氣湯。

給藥量:最佳給藥劑量(1 ml/kg)×體質(zhì)量×5．7(g)。通過(guò)灌胃給藥的方式，在不同天數(shù)的相同時(shí)間點(diǎn)給予大鼠進(jìn)行灌胃［2］。

1．2 模型大鼠制備及分組

1 mg/kg LPS腹腔注射后4 h，大鼠出現(xiàn)穩(wěn)定的腹直肌電頻率及波幅增加，同時(shí)期胃電活動(dòng)明顯降低，驗(yàn)證胃腸道組織學(xué)變化，表明急性腹腔炎癥模型制備成功，注射6 h后胃腸道出現(xiàn)明顯動(dòng)力低下。成功獲得急性腹腔炎癥模型。實(shí)驗(yàn)分組:正常對(duì)照組、模型組和干預(yù)組。其中模型組分為造模1 d組、造模3 d組、造模5 d組和造模7 d組。干預(yù)組又分為四個(gè)亞組，即干預(yù)1 d組、干預(yù)3 d組、干預(yù)5 d組和干預(yù)7 d組。每組大鼠均為5只。

1．3 主要實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

3%戊巴比妥鈉溶液(第四軍醫(yī)大學(xué)藥理教研室);4%多聚甲醛磷酸鹽緩沖液(武漢博士德公司);抗兔 Texasred(Sigma公司)、Triton X－100(Sigma公司)、PBS液、30%蔗糖溶液、0．9%氯化鈉溶液;大鼠TGF-β/IL-10/TNF-α/IL-6酶聯(lián)免疫分析試劑盒(R＆D公司)。

1．4 胃電和小腸移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(migrating motor complex，MMC)的測(cè)定方法

采用多道生理信號(hào)采集儀(RM6240，成都儀器廠)記錄胃電和MMC，胃電活動(dòng)參數(shù):生物電，25 mV，直流，30 Hz，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析胃電生理圖頻率和波幅進(jìn)行;空腸 MMC 參數(shù):頻率100 Hz，時(shí)間常數(shù)0．01 s，高頻濾波1 kHz，對(duì)所記錄的MMC的周期、活動(dòng)期/周期(%)和每分鐘快波數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1．5 炎癥因子表達(dá)變化的檢測(cè)

為了檢查大承氣湯對(duì)炎癥因子的變化，選取促炎癥因子(TNF-α、IL-6)及抗炎癥因子(TGF-β、IL-10)為研究對(duì)象，應(yīng)用相關(guān)ELISA試劑盒檢測(cè)上述因子的表達(dá)。各組在干預(yù)時(shí)間到達(dá)后，常規(guī)脫頸處死動(dòng)物后，頸動(dòng)脈采集血液。

將血液放置于室溫10－20 min，然后放入離心機(jī)中，2 000－3 000 r/min，離心 20 min，收集的上清即為血清，可于－20℃保存。將收集的血清置于37℃溫箱，溫育30 min。洗滌、加酶、溫育、洗滌、顯色15 min后終止。以空白孔作為基準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)零，采用450 nm波長(zhǎng)測(cè)量樣品的吸光度(OD值)。實(shí)驗(yàn)測(cè)定盡量在加終止液后15 min以內(nèi)完成。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2．1 大承氣湯對(duì)胃動(dòng)力的影響

在造模第1天，大鼠胃電的波幅和頻率呈現(xiàn)一定程度的降低，但與正常組相比未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05);在造模的第3天胃電呈現(xiàn)顯著降低，與造模的第1天相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0．05);造模的第5天，胃電的波幅和頻率降到最低，與造模第3天相比差異顯著(P＜0．05);造模第7天，大鼠胃電的波幅與頻率與第5天相比未見(jiàn)明顯改善，二者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。干預(yù)組在實(shí)驗(yàn)的第1天，大鼠胃電與模型組相比未見(jiàn)有明顯差異(P＞0．05);干預(yù)組在實(shí)驗(yàn)的第3天，胃電的波幅和頻率產(chǎn)生變化，與第1天及正常組第3天差異顯著(P＜0．05)，但與模型組第3天相比，二者無(wú)顯著性差異(P＞0．05)。干預(yù)組在實(shí)驗(yàn)第5天，大鼠的胃電波幅和頻率產(chǎn)生顯著變化，與第3天相比差異顯著(P＜0．05)，與正常組和模型組第5天相比，二者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0．05);干預(yù)組第7天大鼠胃電的波幅和頻率繼續(xù)呈現(xiàn)逐漸上升，與正常組及模型組相比，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05，見(jiàn)表1)。

表1 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠胃電活動(dòng)的影響(n=5，±s)Table 1 Effect of Dachengqi decoction on gastric electrical activity in rats(n=5，±s)

表1 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠胃電活動(dòng)的影響(n=5，±s)Table 1 Effect of Dachengqi decoction on gastric electrical activity in rats(n=5，±s)

與正常組比較，aP＜0．05;與模型組比較，bP＜0．05;與同組前一數(shù)據(jù)比較，cP＜0．05

指標(biāo) 組別0 d 1 d 3 d 5 d 7 d頻率(次/min) 正常組 3．18 ±0．12 3．18 ±0．12 3．16 ±0．11 3．18 ±0．13 3．15 ±0．09模型組 3．17 ±0．12 3．04 ±0．11 2．20 ±0．10ac 1．51 ±0．08ac 1．47 ±0．07a干預(yù)組 3．18 ±0．11 3．02 ±0．11 2．31 ±0．12ac 2．91 ±0．10abc 3．15 ±0．11波幅(μV) 正常組 2 306±326 2 296±341 2 351±324 2 179±289 2 306±301模型組 2 104±253 1 983±278 1 357±262ac 969±249ac 937±251a干預(yù)組 3 011±312 2 296±303 1 479±297ac 1 879±310abc 2 246±289

2．2 大承氣湯對(duì)小腸MMC的影響

正常大鼠小腸MMC呈現(xiàn)規(guī)律性的變化;在造模第1天，大鼠小腸MMC中周期、活動(dòng)期/周期(%)及每分鐘快波數(shù)有所改變，但與正常組相比，未見(jiàn)顯著性差異(P＞0．05)。造模第3天，大鼠MMC中的周期、活動(dòng)期/周期(%)及每分鐘快波數(shù)發(fā)生顯著變化，與造模第1天 相比，存在顯著性差異(P＜0．05)。造模第5天，大鼠MMC中的周期、活動(dòng)期/周期(%)及每分鐘快波數(shù)較第3天依然有顯著變化(P＜0．05)。造模第7天與造模第5天相比無(wú)明顯差異，但與正常組相比，存在顯著性差異(P＜0．05)。干預(yù)組第1天，大鼠MMC中的周期、活動(dòng)期/周期(%)及每分鐘快波數(shù)與模型組1 d相比，未見(jiàn)顯著性差異(P＞0．05)。干預(yù)組第3天，其相關(guān)指標(biāo)與正常組存在顯著性差異(P＜0．05)，但與干預(yù)組第5、7天的大鼠 MMC 中的周期、活動(dòng)期/周期(%)及每分鐘快波數(shù)未見(jiàn)顯著性差異(P＞0．05)。并且，在實(shí)驗(yàn)中我們觀察到，造模組大鼠的小腸MMC呈現(xiàn)紊亂狀態(tài)，在給予大承氣湯干預(yù)后，在干預(yù)的第5天，模型大鼠小腸小腸MMC檢測(cè)指標(biāo)才處于逐漸恢復(fù)狀態(tài)(見(jiàn)表2)。

表2 正常大鼠、腹膜炎癥大鼠、大承氣湯對(duì)炎癥大鼠干預(yù)后小腸MMC的運(yùn)動(dòng)規(guī)律(n=5，±s)Table 2 Effect of Dachengqi decoction on MMC in rats(n=5，±s)

表2 正常大鼠、腹膜炎癥大鼠、大承氣湯對(duì)炎癥大鼠干預(yù)后小腸MMC的運(yùn)動(dòng)規(guī)律(n=5，±s)Table 2 Effect of Dachengqi decoction on MMC in rats(n=5，±s)

與同組1 d比較，aP ＜0．05;與同組3 d比較，bP＜0．05;與正常組比較，cP ＜0．05

指標(biāo) 組別0 d 1 d 3 d 5 d 7 d周期(min) 正常組 18．53 ±2．39 17．98 ±2．65 18．67 ±2．71 18．02 ±3．56 17．51 ±3．01模型組 18．02 ±3．56 24．29 ±2．54 34．67 ±2．71a 47．28 ±3．47b 50．51 ±3．12干預(yù)組 18．11 ±3．28 23．68 ±2．42 27．56 ±2．41c 23．02 ±3．44 21．51 ±3．01活動(dòng)期/周期(%) 正常組 31．28 ±4．20 30．99 ±4．01 30．50 ±4．75 31．73 ±5．34 30．23 ±4．99模型組 31．73 ±5．34 25．78 ±3．85 16．50 ±4．75a 7．53 ±5．09b 6．18 ±4．16干預(yù)組 30．45 ±4．30 21．99 ±4．01 18．43 ±4．33c 24．55 ±4．36 26．15 ±4．53每分鐘快波數(shù)(/min) 正常組 118．50 ±12．17 116．50 ±13．31 118．25 ±13．06 118．42 ±13．78 116．77 ±14．53模型組 118．42 ±13．78 104．23 ±11．01 67．16 ±12．12a 30．64 ±10．56b 26．69 ±12．73c干預(yù)組 116．52 ±13．69 101．37 ±10．44 72．03 ±11．15c 93．47 ±12．56 96．53 ±12．37

2．3 大承氣湯對(duì)炎癥因子的影響

在造模第1天，大鼠促炎性因子(TNF-α、IL-6)呈現(xiàn)一定程度的升高，抗趨勢(shì)炎癥因子(TGF-β、IL-10)呈現(xiàn)一定程度的降低趨勢(shì)，但與正常組相比未見(jiàn)顯著性差異(P＞0．05);在造模的第3天促炎性因子呈現(xiàn)顯著升高，抗炎癥因子呈現(xiàn)顯著降低，與造模的第1天相比存在顯著性差異(P＜0．05);造模的第5天，促炎性因子持續(xù)升高，抗炎癥因子持續(xù)降低，與造模第3天相比差異顯著(P＜0．01);造模第7天，促炎性因子持續(xù)升高，抗炎癥因子持續(xù)降低，但與第5天相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。干預(yù)組大鼠在實(shí)驗(yàn)的第1天，炎癥因子與模型組相比未見(jiàn)有明顯差異(P＞0．05);干預(yù)組在實(shí)驗(yàn)的第3天，促炎性因子呈現(xiàn)一定程度的升高，抗炎癥因子呈現(xiàn)一定程度的降低，但與第1天差異顯著(P＜0．05)，與模型組第3天相比，二者呈顯著性差異(P＜0．05)。干預(yù)組在實(shí)驗(yàn)第5天，促炎性因子持續(xù)升高，抗炎癥因子持續(xù)降低，與第3天相比差異顯著(P＜0．05);干預(yù)組第7天，炎癥因子與模型組對(duì)比有顯著差異(P＜0．05)，但與正常對(duì)照組相比，未見(jiàn)顯著差異(P ＞0．05，見(jiàn)表3－6)。

表3 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠TNF-α的影響 (n=5，±s)Table 3 Effect of Dachengqi decoction on TNF-α level in peritonitis rats(n=5，±s)

表3 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠TNF-α的影響 (n=5，±s)Table 3 Effect of Dachengqi decoction on TNF-α level in peritonitis rats(n=5，±s)

與正常組比較，aP＜0．05;與模型組比較，bP＜0．05;與同組前一天數(shù)據(jù)比較，cP＜0．05

組別0 d 1 d 3 d 5 d 7 d正常組 10．21 ±0．51 10．31 ±0．49 10．27 ±0．41 10．48 ±0．50 10．24 ±0．42模型組 10．21 ±0．51 11．08 ±0．45 60．48 ±3．24ac 75．38 ±4．23ac 76．48 ±5．11a干預(yù)組 10．18 ±0．48 12．45 ±0．55 24．22 ±0．79abc 18．37 ±1．28abc 13．48 ±1．39

表4 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠IL-6的影響(n=5，±s)Table 4 Effect of Dachengqi decoction on IL-6 level in peritonitis rats(n=5，±s)

表4 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠IL-6的影響(n=5，±s)Table 4 Effect of Dachengqi decoction on IL-6 level in peritonitis rats(n=5，±s)

與正常組比較，aP＜0．05;與模型組比較，bP＜0．05;與同組前一天數(shù)據(jù)比較，cP＜0．05

組別0 d 1 d 3 d 5 d 7 d正常組 5．10 ±0．26 5．21 ±0．31 5．32 ±0．41 5．12 ±0．21 5．14 ±0．21模型組 5．12 ±0．25 5．54 ±0．27 30．75 ±1．53ac 38．08 ±2．01ac 41．02 ±2．22a干預(yù)組 5．11 ±0．24 6．05 ±0．35 13．41 ±0．69abc 9．19 ±0．51abc 5．94 ±0．22

表5 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠TGF-β的影響(n=5，±s)Table 5 Effect of Dachengqi decoction on TGF-β level in peritonitis rats(n=5，±s)

表5 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠TGF-β的影響(n=5，±s)Table 5 Effect of Dachengqi decoction on TGF-β level in peritonitis rats(n=5，±s)

與正常組比較，aP＜0．05;與模型組比較，bP＜0．05;與同組前一天數(shù)據(jù)比較，cP＜0．05

組別0 d 1 d 3 d 5 d 7 d正常組 1．02 ±0．04 0．99 ±0．04 1．01 ±0．03 1．00 ±0．04 0．9 1．02 ±0．06 8 ±0．03模型組 1．01 ±0．03 0．93 ±0．03 0．31 ±0．01ac 0．20 ±0．01ac 0．15 ±0．01a干預(yù)組 1．03 ±0．05 0．90 ±0．04 0．44 ±0．02abc 0．61 ±0．04abc

表6 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠IL-10的影響(n=5，±s)Table 6 Effect of Dachengqi decoction on IL-10 level in peritonitis rats(n=5，±s)

表6 大承氣湯對(duì)腹腔炎癥大鼠IL-10的影響(n=5，±s)Table 6 Effect of Dachengqi decoction on IL-10 level in peritonitis rats(n=5，±s)

與正常組比較，aP＜0．05;與模型組比較，bP＜0．05;與同組前一天數(shù)據(jù)比較，cP＜0．05

組別0 d 1 d 3 d 5 d 7 d正常組 15．38 ±0．77 15．30 ±0．76 15．41 ±0．70 15．52 ±0．67 15．42 ±0．71模型組 15．37 ±0．54 14．04 ±0．65 5．15 ±0．26ac 3．25 ±0．16ac 2．05 ±0．11a干預(yù)組 15．39 ±0．67 14．17 ±0．74 8．58 ±0．51abc 11．48 ±0．64abc 15．04 ±0．77

2．4 炎癥因子與胃電活動(dòng)的相關(guān)性分析

無(wú)論是模型組還是干預(yù)組，胃電頻率均與促炎癥因子(TNF-α、IL-6)呈負(fù)相關(guān)，與抗炎癥因子(TGF-β、IL-10)呈正相關(guān)(P ＜0．05，見(jiàn)圖1－4)。

圖1 模型組胃電頻率與促炎癥因子的相關(guān)性分析Figure 1 Correlation between gastric electrical frequency and pro-inflammation factors in model rats

圖2 干預(yù)組胃電頻率與促炎癥因子的相關(guān)性分析Figure 2 Correlation between gastric electrical frequency and pro-inflammation factors in rats treated with Dachengqi decoction

圖3 模型組胃電頻率與抗炎癥因子的相關(guān)性分析Figure 3 Correlation between gastric electrical frequency and anti-inflammation factors in model rats

圖4 干預(yù)組胃電頻率與抗炎癥因子的相關(guān)性分析Figure 4 Correlation between gastric electrical frequency and anti－inflammation factors in rats treated with Dachengqi decoction

3 討論

大量證據(jù)表明，腹腔臟器感染常伴發(fā)明顯的胃腸動(dòng)力障礙。其不但影響患者的飲食狀況，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胃腸道組織的壞死性改變，極大地限制了患者病情的好轉(zhuǎn)和康復(fù)［3］。因此，臨床亟需開(kāi)發(fā)一種既可以改善胃腸動(dòng)力又可以消退炎癥的藥物。目前臨床上主要是采用抗生素進(jìn)行抗炎、采用嗎丁啉或者西沙比利等促進(jìn)胃腸動(dòng)力，但是抗生素的應(yīng)用主要針對(duì)有細(xì)菌性感染問(wèn)題，然而抗生素在殺傷病原菌的同時(shí)導(dǎo)致大量菌體裂解，釋放出的毒素會(huì)引起更為明顯的胃腸動(dòng)力障礙。

大承氣湯方劑中君藥為大黃，峻下熱結(jié)，行氣導(dǎo)發(fā)現(xiàn)大承氣湯可以降低IL-6、TNF-α在外周血中的含量，從而抑制炎癥反應(yīng)。據(jù)此我們推斷大承氣湯可排空胃腸，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，并可抑制炎性因子釋放，保護(hù)胃腸黏膜，減少臟器功能損害;其既具有促胃腸動(dòng)力作用，又有抗炎作用，正是我們需要的具有雙重作用的藥物。

本研究顯示，給予模型組大鼠一定劑量的藥物進(jìn)行干預(yù)，在不同的時(shí)段，模型大鼠的胃腸動(dòng)力運(yùn)動(dòng)情況均明顯改善，尤其是胃電活動(dòng)的變化較為明顯:隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，模型大鼠的胃電活動(dòng)不斷增強(qiáng)。與此同時(shí)我們還觀察到干預(yù)的模型大鼠血清中致炎因子的表達(dá)受到明顯抑制，而抗炎因子的表達(dá)水平有所提升，二者存在明顯的相關(guān)性，與以往研究結(jié)果相符［9］。但是，從小腸MMC的變化情況來(lái)看，上述炎癥性指標(biāo)的變化與干預(yù)組大鼠的MMC中的周期、活動(dòng)期/周期(%)及每分鐘快波數(shù)也存在明顯的相關(guān)性，但是未呈現(xiàn)明顯的線性關(guān)系，主要由于在大承氣湯干預(yù)的情況下，到干預(yù)的第5天，小腸滯，可抑制胰酶活性、恢復(fù)胃腸功能、松弛膽道口括約肌;臣藥為厚樸、枳實(shí)、芒硝，軟堅(jiān)瀉下、消痞滿、散腹脹、寬中理氣等。根據(jù)上述中醫(yī)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法，我們進(jìn)一步借用大承氣湯具有使“寒邪傳陽(yáng)明之腑，入里化熱”而引起的癥結(jié)進(jìn)行“蕩滌腸胃邪熱積滯”，即大承氣湯具有“通便邪熱”的雙重作用［4］。張棟梁等［5］研究發(fā)現(xiàn)承氣湯通過(guò)增加大鼠小腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)三磷酸肌醇受體表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的動(dòng)員，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。另有研究表明，大承氣湯可以修復(fù)大鼠小腸深部肌間ICC的形態(tài)學(xué)損傷［6］，促進(jìn)腸神經(jīng)－ICC網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，進(jìn)而改善大鼠胃腸動(dòng)力障礙［7］。吳嘉駿等［8］研究MMC呈現(xiàn)穩(wěn)定的狀態(tài)，從小腸動(dòng)力調(diào)節(jié)的角度來(lái)看，新近研究提示，小腸的動(dòng)力起搏與胃的動(dòng)力起搏可能是不同的起搏區(qū)域，另外，小腸的動(dòng)力起搏雖然也源于ICC，但是胃的ICC生理狀況和小腸的ICC的生理狀況是存在差異的，故此，我們研究觀察的指標(biāo)的變化及胃腸動(dòng)力改善的情況與此相吻合。再者我們所使用的動(dòng)物數(shù)量和觀察時(shí)間的不足，也可能是這一結(jié)果產(chǎn)生的原因。

綜上所述，大承氣湯促進(jìn)胃腸動(dòng)力的機(jī)制，在于其顯著降低致炎因子的表達(dá)水平，提高抗炎因子的表達(dá)，促進(jìn)胃電活動(dòng)增強(qiáng)，綜合改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。

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