王海燕，孫林，王磊，李北氫，邵小光

（大連市婦女兒童醫(yī)療中心生殖醫(yī)學(xué)中心，大連 116000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的婦科內(nèi)分泌紊亂性疾病。促排卵成為其治療的首選方法。枸櫞酸氯米酚（CC）作為多囊卵巢促排卵的一線藥物，在臨床中廣泛應(yīng)用。價(jià)格低廉，促排卵率高，但其抗雌激素作用使得子宮內(nèi)膜變薄、宮頸粘液粘稠，從而影響妊娠成功率。本文旨在研究補(bǔ)佳樂及芬嗎通對(duì)子宮內(nèi)膜的影響，選擇更有利于妊娠的雌激素應(yīng)用于臨床。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2013年1月至2014年2月在本醫(yī)療中心就診的PCOS患者共56例，均行CC 促排卵治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹會(huì)議修正的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)（3項(xiàng)符合兩項(xiàng)）：（1）排卵稀發(fā)或無(wú)排卵；（2）高雄激素血癥的臨床和（或）生化特征；（3）多囊卵巢，以及排除其他原因（先天性腎上腺皮質(zhì)增生，分泌雄激素的腫瘤和庫(kù)欣綜合征）。符合PCOS診斷，基礎(chǔ)內(nèi)分泌調(diào)整至正常，輸卵管造影顯示至少一側(cè)輸卵管通暢，常規(guī)監(jiān)測(cè)自然周期卵泡及內(nèi)膜情況，提示無(wú)排卵且子宮內(nèi)膜無(wú)異常回聲，男方精液正常，無(wú)其他內(nèi)科合并癥。促排卵前均口服達(dá)英-35（先靈，德國(guó)）。應(yīng)用CC促排時(shí)，監(jiān)測(cè)卵泡大小達(dá)≥14mm 時(shí)觀察內(nèi)膜厚度，選擇內(nèi)膜厚度≤5 mm 的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮卵巢腫瘤、乳腺結(jié)節(jié)、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜異常增生、宮頸病變等病變。

二、研究方法

1.促排卵方法：對(duì)于符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者于月經(jīng)第3天口服CC（法地蘭，塞浦路斯）50mg，每日1次，共5d。陰式B 超儀（深圳邁瑞）監(jiān)測(cè)卵泡大小達(dá)≥14mm 時(shí)觀察內(nèi)膜厚度，若內(nèi)膜厚度＜5mm，加用雌二醇。按加用的雌二醇藥物不同隨機(jī)分為2組：補(bǔ)佳樂組（n＝28）和芬嗎通組（n＝28）。前者給予戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂，先靈制藥，德國(guó)）2mg／d，后者給予17-β雌二醇（芬嗎通粉色片，蘇威制藥，荷蘭）2 mg／d，兩組同時(shí)應(yīng)用人絕經(jīng)促性腺激素（HMG，珠海麗珠）肌肉注射，待卵泡發(fā)育至直徑≥18mm 時(shí)給予人絨毛膜促性腺激素（HCG，寧波人健）10 000U 肌肉注射，指導(dǎo)同房，排卵后補(bǔ)佳樂組繼續(xù)應(yīng)用補(bǔ)佳樂并加用地屈孕酮（達(dá)芙通，蘇威制藥，荷蘭）行黃體支持，芬嗎通組應(yīng)用黃色片（17-β雌二醇2mg＋地屈孕酮10mg）共14d，之后化驗(yàn)是否妊娠。陰道超聲均由主治醫(yī)生本人操作，超聲固定為同一臺(tái)，排除人為因素引起的誤差。

2.觀察指標(biāo)：觀察兩組基礎(chǔ)E2水平、卵泡直徑≥14mm時(shí)子宮內(nèi)膜厚度、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜A 型形態(tài)率、HCG 日E2水平、卵泡平均直徑。根據(jù)HCG日子宮內(nèi)膜厚度＜6mm，6～8mm，＞8mm分組，分別統(tǒng)計(jì)HCG 日兩組患者所占的例數(shù)。患者均在早7～8時(shí)抽血，采用DX1800全自動(dòng)化學(xué)免疫發(fā)光儀（BECKMAN COULTER，美國(guó)）進(jìn)行激素測(cè)定。按Gonen等［1］評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜超聲形態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C型。A 型：呈三線型，外層和中央為強(qiáng)回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區(qū)或暗區(qū)；B型：為均一的中等強(qiáng)度回聲，宮腔強(qiáng)回聲中線斷續(xù)不清；C型：為均質(zhì)強(qiáng)回聲，無(wú)宮腔中線回聲。A，B和C三型分別多見于月經(jīng)周期中的增生晚期、黃體早期和黃體晚期。統(tǒng)計(jì)A 型內(nèi)膜所占的比例。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

補(bǔ)佳樂組患者平均年齡（32.3±2.5）歲，不孕年限平均（4.4±3.0）年。芬嗎通組患者平均年齡（31.3±3.3）歲，不孕年限平均（4.1±2.9）年。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，促排卵前均經(jīng)過達(dá)英-35預(yù)處理。

二、兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

補(bǔ)佳樂組和芬嗎通組相比，兩組基礎(chǔ)E2無(wú)明顯差異，HCG 日芬嗎通組E2水平明顯高于補(bǔ)佳樂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。卵泡直徑≥14mm應(yīng)用雌激素之前，兩組內(nèi)膜厚度相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。應(yīng)用雌激素后，芬嗎通組的內(nèi)膜厚度［（7.49±1.16）mm］略高于補(bǔ)佳樂組［（6.52±1.05）mm］，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的最大卵泡直徑及妊娠率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。內(nèi)膜形態(tài)A 型內(nèi)膜發(fā)生率兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

三、HCG 日兩組患者不同子宮內(nèi)膜厚度比率的比較

芬嗎通組內(nèi)膜＞8 mm 的例數(shù)多于補(bǔ)佳樂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。補(bǔ)佳樂組內(nèi)膜多集中在6～8mm（表2）。

表1 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較［（±s），n（%）］

表1 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較［（±s），n（%）］

注：與補(bǔ)佳樂組相比，＊P＜0.05

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表2 兩組HCG 日不同子宮內(nèi)膜厚度比率的比較［n（%）］

討 論

CC作為廣泛應(yīng)用的口服藥，方法簡(jiǎn)單，價(jià)格便宜，CC的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與雌激素相似，足以使下丘腦的雌激素受體與之結(jié)合而下丘腦受體被占據(jù)不能識(shí)別內(nèi)生的雌激素，下丘腦因而發(fā)信號(hào)給垂體使其刺激卵巢卵泡。CC 同時(shí)也有抗雌激素的作用，與子宮頸管的雌激素受體結(jié)合，使之變?yōu)檎吵?，精子不易穿入，也?huì)降低子宮內(nèi)膜甾體激素受體，影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利胚胎的著床。子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，是臨床上從內(nèi)膜形態(tài)和厚度等方面觀察到的異常，同時(shí)也因子宮內(nèi)膜不能充分的增殖與分泌，致使結(jié)構(gòu)、生化物質(zhì)分泌等方面異常而不能形成有利的胚胎著床的微環(huán)境，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的容受性降低［2］。臨床上常添加雌激素改善這種不利影響，常用的雌激素有補(bǔ)佳樂，為天然雌二醇的戊酸鹽，與人體內(nèi)自身的雌激素結(jié)構(gòu)相同，原料是谷固醇和膽固醇，主要來源于大豆。Chonchicha等［3］的研究表明在CC 促排卵周期的月經(jīng)第10～14天，每天添加6mg的戊酸雌二醇能夠抑制內(nèi)膜變薄，且不干擾卵泡發(fā)生和排卵。國(guó)內(nèi)多數(shù)研究應(yīng)用的起始時(shí)間在月經(jīng)周期的5～8d，劑量1～2mg不等［4-6］。

芬嗎通（雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片）是17β雌二醇和地屈孕酮的復(fù)合制劑，活性組份雌二醇為微?；贫?，具有與體內(nèi)內(nèi)源性雌激素相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，因此歸為人體雌激素，來源于野生的山藥和大豆。相對(duì)于17β-雌二醇，戊酸雌二醇需要經(jīng)過肝臟的去戊酸，因此17β-雌二醇的肝臟負(fù)擔(dān)小［7］。芬嗎通其紅色片每粒含17β 雌二醇2mg，黃色片每粒含17β雌二醇2 mg和地屈孕酮10mg。眾多研究表明芬嗎通應(yīng)用于更年期性激素補(bǔ)充療法方案不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［8］，可改善機(jī)體糖代謝、脂代謝、并能降低心血管病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)［9］，可有效降低骨質(zhì)流失，增加骨密度［10］。研究表明芬嗎通應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)時(shí)，對(duì)改善子宮內(nèi)膜發(fā)育不良患者有良好的效果［11］。

很多研究表明增生晚期超聲示三線型圖象并內(nèi)膜厚度7～14mm，胚胎植入成功率較高［12］。本文界定內(nèi)膜小于5mm，優(yōu)勢(shì)卵泡已經(jīng)形成時(shí)，盡快補(bǔ)充雌激素，以期待內(nèi)膜生長(zhǎng)并利于受孕。本文嘗試把芬嗎通應(yīng)用于CC 促排卵周期內(nèi)膜薄的患者，和同期應(yīng)用補(bǔ)佳樂比較，分析兩種雌激素藥物的差異。在CC促排卵早期應(yīng)用芬嗎通可以使卵泡發(fā)育緩慢或停滯，分析可能與芬嗎通可使血中雌激素升高較多，而負(fù)反饋抑制下丘腦分泌卵泡刺激素有關(guān)。晚卵泡期應(yīng)用時(shí)由于優(yōu)勢(shì)卵泡已經(jīng)形成，雌激素對(duì)其影響較小，對(duì)卵泡生長(zhǎng)速度影響不大。因此本文選擇病例均為晚卵泡期的患者即卵泡直徑≥14 mm，比較了晚卵泡期應(yīng)用補(bǔ)佳樂2 mg／d 或芬嗎通2mg／d，同時(shí)均加用HMG 促排，兩組內(nèi)膜生長(zhǎng)狀況，結(jié)果表明芬嗎通組的內(nèi)膜厚度較補(bǔ)佳樂組高，可能與血中雌激素的增加高有關(guān)。自然周期時(shí)，子宮內(nèi)膜在增殖晚期厚度可達(dá)8～14 mm，對(duì)于子宮內(nèi)膜發(fā)育不良導(dǎo)致的薄型子宮內(nèi)膜目前尚無(wú)統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者認(rèn)為，超排卵周期血清HCG 日內(nèi)膜厚度＜8 mm 時(shí)患者的種植率和妊娠率明顯降低［13］，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm 時(shí)，妊娠率幾乎為0%［14］。因此改善內(nèi)膜厚度和形態(tài)，或許可提高妊娠率。本文中芬嗎通組的子宮內(nèi)膜＞8mm 的患者的比率增加，但妊娠率沒有差異，需要增加樣本量進(jìn)一步分析。兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本文研究表明晚卵泡期內(nèi)膜薄選擇應(yīng)用芬嗎通，可以顯著增厚內(nèi)膜，達(dá)到理想結(jié)果。但由于本文研究周期數(shù)較少，難以更科學(xué)評(píng)價(jià)兩者之間的差別。兩組的用藥劑量更應(yīng)該細(xì)化，以期待得到更科學(xué)的結(jié)論。今后，尚需更好地探索芬嗎通的個(gè)體化應(yīng)用，達(dá)到應(yīng)用最小的劑量可有理想的結(jié)果。

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