王文玉 張東輝 江麗麗

河南省胸科醫(yī)院 鄭州 450008

本研究對(duì)結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）患者鞘內(nèi)注射異煙肼，評(píng)估治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 選擇2014-01—12我院68例確診的結(jié)核性腦膜炎患者為研究對(duì)象，年齡21～68 歲，平均（37．24±12．02）歲，男31例，女37例。結(jié)核性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：具有結(jié)核性腦膜炎的臨床表現(xiàn)、體征且腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性、抗酸染色陽(yáng)性或PCR 三者之一陽(yáng)性。結(jié)核性腦膜炎的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、嘔吐；腦膜刺激征、伴局灶性神經(jīng)損害或意識(shí)狀態(tài)改變或嗜睡；腦脊液檢查提示細(xì)胞數(shù)增加，蛋白升高，糖和氯化物降低；影像學(xué)檢查存在腦基底池滲出、腦積水、結(jié)核瘤或腦梗死等表現(xiàn)；存在顱外結(jié)核或抗結(jié)核治療有效。依據(jù)應(yīng)用異煙肼的方式隨機(jī)分為非鞘內(nèi)注射組和鞘內(nèi)注射組，每組34 例，非鞘內(nèi)注射組男16 例，女18例，平均（37．03±16．49）歲；鞘內(nèi)注射組男15例，女19 例，平均（37．40±17．58）歲；2組患者在年齡、性別分布方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法 非鞘內(nèi)注射組患者單用異煙肼600mg，鞘內(nèi)注射組患者在應(yīng)用異煙肼600 mg的基礎(chǔ)上給予鞘內(nèi)注射，具體方法：腰穿成功測(cè)腦脊液壓力后，攝取腦脊液4～6mL后，鞘內(nèi)注射異煙肼50mg和地塞米松3～5 mg加等量0．9%氯化鈉溶液置換治療，2組其他抗結(jié)核治療相同。收集所有患者腦脊液標(biāo)本，采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatogram，HPLC）測(cè)定腦脊液中異煙肼的含量，觀察療效及不良反應(yīng)。

1．3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）治愈：臨床癥狀消失或明顯緩解，無(wú)發(fā)熱、頭痛、嘔吐等癥狀，定位體征消失，且不出現(xiàn)并發(fā)癥，腦脊液檢查結(jié)果均正?；蚪咏Ｖ?。（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀部分緩解，發(fā)熱、頭痛、嘔吐少見(jiàn)，定位體征減輕，腦脊液檢查結(jié)果一定程度上有所好轉(zhuǎn)。（3）無(wú)效：臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，定位體征存在，腦脊液檢查無(wú)改善，病情進(jìn)一步惡化或患者死亡。治愈與好轉(zhuǎn)之和為有效。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組腦脊液異煙肼濃度與療效 鞘內(nèi)注射組患者腦脊液平均濃度顯著高于非鞘內(nèi)注射組（t＝6．489，P＝0．003）。鞘內(nèi)注射組總體有效率顯著高于非鞘內(nèi)注射組。見(jiàn)表1。

表1 2組腦脊液異煙肼濃度與療效比較 ［n（%）］

2．2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組均有不同程度的異煙肼不良反應(yīng)，包括皮疹、消化道癥狀、周圍神經(jīng)炎、肝功能受損等，其中非鞘內(nèi)注射組8 例出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，發(fā)生率23．53%，鞘內(nèi)注射組9例（26．47%），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．078，P＝0．779）。

3 討論

結(jié)核性腦膜炎多由于肺外結(jié)核經(jīng)血行播散所致，病理上以腦底腦膜與室管膜廣泛結(jié)核性滲出為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致腦神經(jīng)受損，動(dòng)眼神經(jīng)、面神經(jīng)、外展神經(jīng)出現(xiàn)功能障礙，個(gè)別患者可伴結(jié)核性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，甚至血栓形成，導(dǎo)致腦梗死，是結(jié)核最嚴(yán)重的類型。由于血腦屏障的存在，95%的藥物很難直接進(jìn)入腦組織發(fā)揮抗結(jié)核作用，成為制約結(jié)核性腦膜炎治療的瓶頸。因此，如何提高腦脊液中抗結(jié)核藥物濃度，改善結(jié)核性腦膜炎患者的預(yù)后一直是結(jié)核防治的重點(diǎn)。

異煙肼是臨床常用的抗結(jié)核藥物之一，對(duì)于細(xì)胞內(nèi)、外代謝活躍或近乎靜止的結(jié)核菌均有殺菌作用，因其分子小，滲透力強(qiáng)，可透過(guò)血腦屏障，具有最好的腦脊液藥代動(dòng)力學(xué)，但其依然受血腦屏障的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，給予鞘內(nèi)注射后，結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液異煙肼藥物濃度顯著高于非鞘內(nèi)注射組。分析原因主要為，對(duì)于結(jié)核性腦膜炎患者給予鞘內(nèi)注射可直接避開(kāi)血腦屏障的制約，不受血腦屏障的影響，使患者短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定有效的腦脊液異煙肼藥物濃度，形成一個(gè)具有較高異煙肼藥物濃度的殺菌環(huán)境，進(jìn)而在腦脊液中直接發(fā)揮殺菌作用，與國(guó)內(nèi)研究［2-4］一致。目前對(duì)于結(jié)核性腦病危重患者，如顱內(nèi)壓＞300mmH2O；結(jié)核中毒癥狀嚴(yán)重，體溫39 ℃以上且持續(xù)不降；意識(shí)狀況差，出現(xiàn)昏迷、昏睡患者；影像學(xué)證實(shí)的合并腦積水、腦梗死患者；以及復(fù)發(fā)結(jié)核性腦病患者，臨床常采用糖皮質(zhì)激素和異煙肼聯(lián)合鞘內(nèi)注射。對(duì)于合并肝臟疾病或肝損傷的患者，鞘內(nèi)注射可不受肝臟功能的嚴(yán)格限制，可提高臨床治愈率，縮短住院時(shí)間，改善患者預(yù)后，減少醫(yī)療開(kāi)支。但關(guān)于結(jié)核性腦膜炎行鞘內(nèi)注射治療的利弊目前尚缺乏相關(guān)的大樣本循證醫(yī)學(xué)報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射組患者不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著升高，因此，對(duì)于結(jié)核性腦膜炎患者行鞘內(nèi)注射安全有效。

總之，鞘內(nèi)注射治療異煙肼可以提升結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液異煙肼濃度，獲得較好的效果，并不顯著增加不良反應(yīng)，為臨床結(jié)核性腦膜炎的防治提供了新的思路，但鞘內(nèi)注射的劑量、注射間隔時(shí)間以及與口服抗結(jié)核藥物的聯(lián)合仍需進(jìn)一步探討。

［1］中華醫(yī)學(xué)結(jié)核病分會(huì)．中華結(jié)核病分類法［J］．中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21（12）：716-717．

［2］郭銳．腦脊液置換聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎臨床療效評(píng)價(jià)［J］．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（20）：89-90．

［3］謝靖婧，周安民，彭麗紅，等．地塞米松聯(lián)合異煙肼鞘內(nèi)注藥治療結(jié)核性腦膜炎療效分析［J］．中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2013，41（3）：304-306．

［4］牛莉．張瑞異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎效果評(píng)價(jià)［J］．河北醫(yī)藥，2012，34（8）：1 173-1 174．