蔣　煒，樊鵬程，馬慧萍，景臨林(綜述), 賈正平(審校)

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科 全軍高原環(huán)境損傷防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730050)

抗心肌缺血藥物的研究進(jìn)展

蔣煒，樊鵬程，馬慧萍，景臨林(綜述), 賈正平※(審校)

(蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科 全軍高原環(huán)境損傷防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730050)

缺氧會引起機(jī)體一系列的生理功能變化，嚴(yán)重時可導(dǎo)致機(jī)體損傷，甚至死亡。臨床常見的心肌梗死、腦卒中等均是由缺氧引發(fā)的。近年來，我國心腦血管病的發(fā)病率和病死率逐年上升，心肌缺血和腦缺血已成為危害人類健康的重要因素[1]。通過物理、化學(xué)以及手術(shù)等多種方法造模，模擬各種缺氧缺血情況，可進(jìn)行生理、藥理及毒理研究，為開發(fā)和檢驗(yàn)抗缺氧藥物提供可能?，F(xiàn)就抗心肌缺血藥物的研究進(jìn)展予以綜述。

1常見的缺氧模型

1.1物理缺氧模型①常壓缺氧模型：鈉石灰缺氧實(shí)驗(yàn)，其將小鼠放入裝有鈉石灰的廣口瓶中，用凡士林密閉瓶口，造成缺氧環(huán)境，以小鼠最后1次呼吸為結(jié)束時間，記錄小鼠的存活時間，此方法簡單易行，被各種缺氧實(shí)驗(yàn)廣泛應(yīng)用[2]。②低壓缺氧模型：使用低壓氧倉模擬缺氧環(huán)境。氧倉可根據(jù)需要設(shè)置含氧量、溫度、氣壓等指標(biāo)將動物放入其中，記錄存活時間，該方法可以模擬多種條件下的缺氧。③間隙性缺氧模型：使用間歇性缺氧氧倉，可模擬阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，常用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、高血壓病、動脈粥樣硬化以及糖尿病的研究。

1.2化學(xué)缺氧模型常用的有亞硝酸鹽、氰化物、異丙腎上腺素、腦垂體后葉素等[1]。亞硝酸鈉可使體內(nèi)亞鐵血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，使其失去與氧結(jié)合的能力，無法將足夠的氧輸送到身體各部位，造成組織性缺氧中毒。氰化物進(jìn)入體內(nèi)后，氰離子能迅速與細(xì)胞色素氧化酶中的三價鐵結(jié)合，阻止其還原成二價鐵，阻斷呼吸鏈，引起細(xì)胞生物氧化障礙，導(dǎo)致細(xì)胞中毒性缺氧。異丙腎上腺素是強(qiáng)效的受體激動劑，能增加心肌耗氧量，造成心肌負(fù)荷過重，心肌微循環(huán)障礙。腦垂體后葉素能使冠狀動脈痙攣，造成急性心肌供血不足。

1.3機(jī)體損傷缺氧模型該模型包括斷頭小鼠張口動作模型、尾靜脈注射空氣模型及動脈結(jié)扎缺氧模型。斷頭模型用于急性腦缺氧，頸總動脈結(jié)扎可用于模擬腦缺氧。

2心肌缺血模型

常見的缺血模型可分為急性缺血模型和慢性缺血模型，為更好的研究缺血/再灌注而設(shè)計了可控性模型[3]。

2.1急性缺血模型該模型可采用冠狀動脈結(jié)扎、夾閉，血栓堵塞法[4]，球囊堵塞，藥物造模等方法建立短期缺血模型。

2.2慢性缺血模型通過冠狀動脈栓塞、冠狀動脈內(nèi)膜增殖、冠狀動脈縮窄以及高脂飲食等方法制作。慢性缺血動物模型更符合缺血性心肌病的病理生理特性。

3藥物治療心肌缺血的最新研究進(jìn)展

藥物通過多種機(jī)制治療心肌缺血，常見的包括清除細(xì)胞氧自由基、改善細(xì)胞能量代謝、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管、減輕心肌細(xì)胞鈣超載、抑制細(xì)胞凋亡及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等[5-6]。

3.1藥物清除自由基及抗氧化作用中草藥預(yù)防和治療心腦血管缺氧有著悠久的歷史，我國擁有豐富的天然藥物資源，紅景天、藏紅花、人參、三七、葛根、雪蓮、沙棘、當(dāng)歸、黨參、川芎等藥材都被證明具有抗氧化活性。人參皂苷Rb3具有抗心肌缺血/再灌注損傷的作用，其機(jī)制可能與抗氧化活性以及改善微循環(huán)有關(guān)[7]。N-酪醇具有保護(hù)心肌缺血/再灌注大鼠心肌細(xì)胞、減少梗死區(qū)域的作用[8]。Yamazaki等[9]發(fā)現(xiàn)，表兒茶素Tx在心肌缺血/再灌注時有心肌保護(hù)作用。江從勛等[10]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪凍干粉能顯著改善心肌缺血實(shí)驗(yàn)犬的心臟功能。馬松峰等[11]證實(shí)，與心肌缺血/再灌注損傷模型組比較，山茱萸果核提取液預(yù)處理組血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶以及丙二醛的水平顯著降低，超氧化物歧化酶活性升高，心肌梗死范圍減少，證明山茱萸果核提取液對缺血/再灌注大鼠心肌具有顯著的保護(hù)作用。張羽冠等[12]發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予蒺藜皂苷對大鼠心肌缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，其能減少自由基生成并抑制細(xì)胞凋亡。黃偉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對大鼠心肌缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。Seshadri等[14]將超氧化物歧化酶封裝在聚縮酮微顆粒中發(fā)現(xiàn)，其能提高對大鼠心肌缺血/再灌注損傷的防治作用。

3.2抑制炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)在細(xì)胞缺血/再灌注損傷中起重要作用[15]。Chung等[16]研究發(fā)現(xiàn)，長期使用雷洛昔芬可降低心肌缺血/再灌注所引起的心律失常和心肌細(xì)胞凋亡。該保護(hù)作用可能與抑制中性粒細(xì)胞浸潤及抑制核因子κB激活有關(guān)。Abe等[17]研究表明，羅格列酮通過激活過氧化酶活化增生受體γ抗體抑制核因子κB途徑，在心肌缺血/再灌注損傷時起保護(hù)作用，但是高濃度的羅格列酮對缺血心肌有害。Kondo等[18]證實(shí)，脂聯(lián)素能通過抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及氧化應(yīng)激預(yù)防心肌缺血/再灌注損傷，其可用于輔助治療急性心肌梗死。Frenkel等[19]發(fā)現(xiàn)，鼻腔接種肌鈣蛋白能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分泌抗炎因子白細(xì)胞介素10以減少心肌缺血/再灌注損傷，肌鈣蛋白的抗炎作用減少了心肌損傷，加強(qiáng)心肌缺血后恢復(fù)。Motoki等[20]發(fā)現(xiàn)，可溶性環(huán)氧化物水解酶可在左心室大量表達(dá)，并起到抗炎、擴(kuò)張血管的作用，具有對抗心肌缺血/再灌注損傷、保護(hù)心肌的功效。

3.3改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血管活性因子Manzo-Silberman等[21]發(fā)現(xiàn)，褐藻糖膠通過促進(jìn)血管再生(原位血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)源因子1α超表達(dá))、限制纖維化提高心肌缺血/再灌注后組織的修復(fù)。因此，褐藻糖膠可用于心肌缺血患者的治療。西維來司他通過保護(hù)心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能來降低心肌缺血/再灌注損傷并保護(hù)心肌[22]。包怡敏等[23]發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯可能通過減少心肌中血管緊張素Ⅱ、心房鈉尿肽的產(chǎn)生，糾正循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)分泌失調(diào)，對心肌缺血/再灌注損傷起保護(hù)作用。Cornoldi等[24]研究顯示，服用睪酮對冠狀動脈疾病患者的血清膽固醇及三酰甘油起有益作用，并減少患者缺血性發(fā)作次數(shù)。

Nagasaka等[25]發(fā)現(xiàn)，吸入一氧化氮可使其代謝產(chǎn)物在血液和組織中快速積累，代謝產(chǎn)物在目標(biāo)組織中累積到一定濃度后能對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，其原因可能為吸入的一氧化氮提高了心肌對缺血/再灌注損傷的耐受性。亞硝酸鹽和硝酸鹽能減少心肌缺血/再灌注后的心肌梗死面積，因此亞硝酸鹽和硝酸鹽可能有益于心臟血管，并可能用于冠心病的治療[26]。

3.4改善能量代謝雷諾拉嗪是繼β受體阻滯藥、鈣通道拮抗藥以及硝酸酯類后的第4類抗心絞痛藥，其能夠有效緩解心肌缺血，具有潛在地抑制左心室功能障礙的作用，尤其適用于舒張功能不全心臟病以及心律失?；颊遊27]。Hartner等[28]將三磷酸腺苷封裝在脂質(zhì)體內(nèi)制成一個有效的外源性能量源，其可在心臟缺血時保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷。

3.5抑制細(xì)胞凋亡Van Ramshorst等[29]通過研究藥物治療無效的慢性心肌缺血患者的短期試驗(yàn)表明，心肌內(nèi)注射骨髓細(xì)胞可通過相對溫和的作用方式改善缺血區(qū)域的心肌功能。參附注射液能對抗缺氧復(fù)氧造成的細(xì)胞凋亡，對心肌細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用[30]，其可能通過抑制Bcl-2蛋白的表達(dá)水平及順序激活胱天冬酶3起作用。

3.6對心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響丹參葛根湯對H9c2細(xì)胞的缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用[31]，其通過減少H9c2細(xì)胞內(nèi)鈣離子累積，保護(hù)細(xì)胞膜骨架的完整性。

3.7其他作用Yilmaz等[32]研究證實(shí)，靜脈注射胞二磷膽堿能減少短時心肌缺血/再灌注損傷所引起的心律失常和死亡。胞二磷膽堿的保護(hù)作用是激活中央毒蕈堿受體和迷走神經(jīng)通路，該保護(hù)作用與升壓作用無關(guān)。Kumar等[33]在高膽固醇的兔心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)，口服精氨酸后動物的缺血程度比不給藥組輕。

4小結(jié)

藥物通過復(fù)雜的作用機(jī)制對抗心肌缺血，一些藥物可能通過多種途徑同時作用于缺血心肌，如一氧化氮既有抗自由基的作用，又有擴(kuò)張血管的作用[6]。近年來隨著對心肌缺血生理病理狀態(tài)研究的深入，新的具有抗缺血作用的藥物不斷出現(xiàn)，以及對一些常用治療藥物作用機(jī)制的新認(rèn)識，將使人類對心肌缺血相關(guān)疾病的治療手段更加多樣化。

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摘要：缺氧可引起組織嚴(yán)重?fù)p傷，常見的引起缺氧的疾病包括腦卒中、急性高山病、冠狀動脈粥樣硬化所導(dǎo)致的心肌梗死等。心肌缺血損傷是由于心肌細(xì)胞供氧不足而造成的心肌細(xì)胞壞死或功能受損；而缺血/再灌注損傷是血液中的氧與受損心肌細(xì)胞反應(yīng)，形成的氧自由基對心肌細(xì)胞所造成的損傷。該文主要介紹近年來抗心肌缺血藥物的研究進(jìn)展及其抗心肌缺血的主要機(jī)制以及常用的缺氧和缺血藥物研究模型。

關(guān)鍵詞:缺血/再灌注；抗心肌缺血藥物；缺氧模型；缺血模型

Progress in Anti-ischemic Drugs ResearchJIANGWei,FANPeng-cheng,MAHui-ping,JINGLin-lin,JIAZheng-ping.(DepartmentofPharmacy,LanzhouGeneralHospitalofLanzhou/Command&KeyLaboratoryofEntireArmyPlateauEnvironmentInjuryPreventionResearch,Lanzhou730050,China)

Abstract:Hypoxia can cause severe tissue damage.Common diseases related to hypoxia include stroke,acute mountain sickness and myocardial infarction caused by coronary atherosclerosis. Myocardial ischemia damage is myocardial cell necrosis or dysfunction caused by lack of oxygen and myocardial ischemia.When ischemia-reperfusion occurs, oxygen in blood enters the damaged myocardial cells,then biochemical reactions in the damaged myocardial cells produce oxygen free radicals which could induce more serious injury to the myocardial cells.Here introduces the research advances of anti-myocardial ischemia drugs,their mechanisms and the models of hypoxia and ischemia used in the drug research in recent years.

Key words:Ischemia-reperfusion; Anti-myocardial ischemia drugs; Hypoxia model; Ischemia model

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-11-19編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81202458，81402848)；甘肅省自然科學(xué)杰出青年基金(145RJDA331)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.040

中圖分類號:R966

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)06-1064-03