丁錦麗(綜述)，楊 菁，張 怡(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢430060)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarys yndrome，PCOS)由Stein和Leventhal于1935年首次報道，又稱Stein-Leventhal綜合征，是一種以持續(xù)性無排卵及胰島素抵抗、高雄激素為特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征，多見于青春期及生育期婦女，其發(fā)病率為6%～10%［1-2］。2/3的PCOS患者伴有代謝功能障礙，因而易伴隨糖尿病和心血管疾病［3］。PCOS占無排卵性不孕的75%［4］，PCOS患者若妊娠，早期流產(chǎn)率高達 30%～50%［5］，嚴重影響婦女的健康和生活質(zhì)量。現(xiàn)簡要綜述PCOS的病因及診治進展。

1 PCOS的病因

PCOS的病因至今尚未闡明。研究表明，有雄激素過多表現(xiàn)(如多毛癥，痤瘡或脫發(fā))、伴有肥胖依賴的胰島素抵抗的高血清胰島素、月經(jīng)紊亂或母親患有PCOS的女性更容易患PCOS［3］。目前研究傾向于認為PCOS是由遺傳基因、環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。

1.1 遺傳學原因 PCOS具有高度的家族遺傳性［3］。Kahsar-Miller等［6］研究表明，遺傳因素在PCOS的發(fā)病中有重要作用，認為PCOS呈X連鎖顯性遺傳或常染色體顯性遺傳，但不完全遵守孟德爾遺傳定律。Jakubowski［7］認為，高雄激素相關(guān)基因及胰島素作用相關(guān)基因的某些位點，如胰島素樣生長因子的失調(diào)，在PCOS的發(fā)展中起重要作用［8-9］。Vural等［10］認為，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)野生純合子基因型與白細胞介素 6(interleukin 6，IL-6)突變等位基因的結(jié)合對PCOS具有保護作用，因此認為IL-6啟動子區(qū)域的多態(tài)性可能與PCOS患者的胰島素抵抗和代謝異常有關(guān)。Yang等［11］研究表明，IL-18基因的某些位點的等位基因與PCOS相關(guān)。PCOS的遺傳學背景較復雜，多種基因與其發(fā)病有關(guān)，尚未證實哪種基因是其發(fā)病的關(guān)鍵基因。

1.2 環(huán)境因素 環(huán)境因素包括抗癲癇藥物、營養(yǎng)和生活方式等。黃衛(wèi)娟等［12］的分析表明，環(huán)境污染物，如雙酚A，是PCOS發(fā)病的高危因素。它們可能通過與雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生雌激素或抗雌激素作用，干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)。趙紅艷［13］認為，隨著服用抗癲癇藥物時間的延長，癲癇患者有可能發(fā)生PCOS。研究表明，肥胖PCOS患者卵巢功能障礙的發(fā)生率明顯高于非肥胖PCOS患者［14］，其游離雄激素指數(shù)、胰島素抵抗、空腹血糖及胰島素水平均較非肥胖者高［15］。肥胖可通過加劇糖耐量降低、胰島素抵抗及高脂血癥而促進PCOS的發(fā)展［16］。臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)，通過改變飲食及生活習慣、鍛煉，有些PCOS患者的胰島素抵抗、高雄激素及對促排卵藥物的反應(yīng)性能得到改善，妊娠率增加。肥胖與PCOS的因果關(guān)系尚未明確，目前學者認為肥胖是PCOS的易感因素，并非發(fā)病因素。其他生活方式，如吸煙、飲酒、社會心理壓力等也與PCOS的發(fā)生有關(guān)。Li等［17］的薈萃分析表明，PCOS患者的心理健康、情緒問題(抑郁、緊張、憂慮)等評分都低于正常人，而這些社會心理因素可能通過影響生活行為(如暴飲暴食、酗酒)而加重肥胖情況，擾亂內(nèi)分泌系統(tǒng)，惡化PCOS狀態(tài)。此外，產(chǎn)前高雄激素水平的環(huán)境與PCOS的發(fā)病有關(guān)［18-19］。

1.3 炎性因子 有研究認為炎性因子，如脂肪因子、TNF-α、IL-6在PCOS的發(fā)展中起重要作用。PCOS患者外周血中促炎因子升高，證實慢性炎癥可能與PCOS患者胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)［20-21］。

2 PCOS的診斷及鑒別診斷

對疑為PCOS或其他雄激素過多的疾病的患者需進行簡單的評估，可疑的臨床表現(xiàn)包括體質(zhì)量增加、過多的面部毛發(fā)、不規(guī)則月經(jīng)和超聲發(fā)現(xiàn)的卵巢多囊樣改變、痤瘡等［3］。

目前被廣泛應(yīng)用診斷標準為2003年制訂的鹿特丹標準［22-24］:①稀發(fā)排卵或無排卵;②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③卵巢多囊改變;④3項中符合兩項并排除其他高雄激素病因。PCOS需與下列常見疾病相鑒別。

2.1 分泌雄激素的腫瘤 腎上腺腫瘤及許多卵巢腫瘤會引發(fā)患者出現(xiàn)不排卵、雄激素增高及男性化等表現(xiàn)，雖然有的腫瘤可能有發(fā)病迅速、雄激素水平異常升高等特點，但其超聲聲像圖及內(nèi)分泌特征與 PCOS類似，在臨床工作中需加以重視［25］。

2.2 庫欣綜合征 庫欣綜合征能引起與PCOS相似的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡和月經(jīng)不規(guī)律等?？蓮钠涮厥獗憩F(xiàn)，如滿月臉、腹部條紋等，內(nèi)分泌特點，如游離皮質(zhì)醇分泌增多、地塞米松抑制試驗無效等及影像學特征與PCOS鑒別［26］。

2.3 先天性腎上腺皮質(zhì)增生 由于皮質(zhì)醇合成受影響引起促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，從而導致雄激素升高及卵巢多囊樣改變。先天性腎上腺皮質(zhì)增生主要繼發(fā)于11-羥化酶、3-B羥甾脫氫、21-羥化酶的缺陷。可從血17α-羥孕酮基礎(chǔ)值較高等特點與PCOS相鑒別［26］。

此外，PCOS還需與糖尿病、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥等疾病相鑒別。

3 PCOS的治療進展

應(yīng)該針對PCOS的癥狀及體征進行個體化治療。PCOS需進行治療的指征包括不規(guī)則子宮出血(可能增加子宮內(nèi)膜增生、癌或貧血的風險)、皮膚病學表現(xiàn)(多毛癥，痤瘡或脫發(fā))、代謝功能障礙(增加2型糖尿病和心血管疾病的風險)和(或)不排卵引起的不孕［3］。PCOS的治療手段較為復雜，主要是改善胰島素抵抗、促進育齡期婦女排卵、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期等。

3.1 改變生活模式 目前PCOS的一般治療主要是通過調(diào)整飲食，如降低糖類/脂肪攝入比率，以及加強運動來降低體質(zhì)量和腰圍。研究表明，體質(zhì)量下降可以改善PCOS患者的排卵功能及雄激素過多的癥狀［27］。部分PCOS患者減重后可自行恢復排卵并受孕［28-29］。減肥作為PCOS患者有效的一線治療方法，能改善代謝異常，顯著提高患者治療的反應(yīng)性，值得大力推廣［30-31］。此外，改善吸煙、飲酒等生活方式對PCOS的治療也很重要。在此過程中，患者的自我監(jiān)督及家屬的督促是必要的。

3.2 藥物治療 藥物治療主要包括促排卵藥物，如氯米芬、人絕經(jīng)期促性腺激素及促性腺激素釋放激素激動劑，改善胰島素抵抗的藥物，如二甲雙胍、胰島素增敏劑，以及抗雄激素藥物，如炔雌醇環(huán)丙孕酮(達英-35)、螺內(nèi)酯。對于無排卵的PCOS患者需用氯米芬進行促排卵治療，它是一種雌激素受體拮抗劑，能與下丘腦細胞內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，從而使下丘腦分泌更多的垂體促性腺激素［32］。其他促排卵方案有飲食、鍛煉聯(lián)合二甲雙胍［33-34］及芳香化酶抑制劑來曲唑，后者能抑制雌激素的產(chǎn)生和促進內(nèi)源性卵泡刺激素的分泌［35］。在誘導排卵和獲得臨床妊娠方面，來曲唑和氯米芬效果相當。若氯米芬促排卵失敗，則選用促性腺激素和腹腔鏡卵巢鉆孔術(shù)［3］。國外對于聯(lián)合用藥的研究越來越多，對氯米芬抵抗的患者聯(lián)合用二甲雙胍及氯米芬［36］，對氯米芬耐受的患者聯(lián)用格列酮類與氯米芬［37］，排卵率均可升高;對二甲雙胍不敏感者可聯(lián)用二甲雙胍和格列酮類，Ganie等［38］研究認為，與單獨用藥相比，二甲雙胍(1000 mg/d)和低劑量螺內(nèi)酯(50 mg/d)聯(lián)合用藥可使月經(jīng)周期數(shù)增加，而多囊評分、血清總睪酮顯著減少，且有更好的依從性。

3.3 手術(shù)治療 PCOS患者的手術(shù)治療包括卵巢楔形切除術(shù)、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)、卵泡穿刺術(shù)、陰超引導的卵巢間質(zhì)水凝術(shù)。Rarnzy等［39］對52例耐氯米芬的PCOS患者行陰超引導的卵巢間質(zhì)水凝術(shù)，術(shù)后排卵率為73.1%，妊娠率為26.9%，認為它是一種經(jīng)濟、安全、有效的方法。

3.4 中醫(yī)治療 中醫(yī)對多種疾病都有較好的療效，本病也不例外。費義娟等［40］用頻率為3 Hz，強度小于5 mA的電針儀對30例PCOS患者行針刺療法，選取腎俞、肝俞、脾俞、中極、三陰交、子宮穴等部位，于月經(jīng)第5日開始，每日1次，每次30 min，持續(xù)15 d，3個月經(jīng)周期為1個療程，最長治療時間達3個療程，治愈4例，有效22例，有效率為86.67%。王珍萍［41］對25例PCOS患者行針藥結(jié)合治療，即補腎化痰中藥結(jié)合針刺肝俞、脾俞、腎俞、氣海、中脘、子宮、歸來、足三里、三陰交等穴位，治愈11例，有效13例，有效率為96%。

3.5 中西醫(yī)聯(lián)合治療 中西醫(yī)聯(lián)合治療PCOS有一定的優(yōu)勢。周亞紅和談勇［42］對41例PCOS患者分別行腹腔鏡手術(shù)結(jié)合補腎助陽調(diào)周中藥治療(21例)和腹腔鏡手術(shù)加西藥促排卵治療，前者妊娠率高于后者，差異有統(tǒng)計學意義。張帆［43］研究了200例分別口服克羅米芬(100例)及克羅米芬和促排卵湯(100例)的PCOS患者，治療有效率后者明顯高于前者。陶莉莉等［44］對139例非肥胖型PCOS患者分別采用中藥聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療(63例)，單純中藥治療(41例)及單純西藥治療(35例)，結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療后妊娠率高于其他，差異有統(tǒng)計學意義。

3.6 輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用 對于促排卵治療≥6個月，雖有排卵但未妊娠者，可選擇輔助生殖技術(shù)。輔助生殖技術(shù)是一種使PCOS患者妊娠的有效的治療方法。PCOS患者體外受精-胚胎移植過程中可能存在諸多問題，如獲卵數(shù)多但質(zhì)量較差，卵巢過度刺激的發(fā)生率高，可通過移植胚胎及未成熟卵母細胞的體外成熟等技術(shù)來解決［45］。但文獻報道，經(jīng)過體外受精-胚胎移植治療的PCOS患者與正常卵巢者妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義［46］。

3.7 心理治療 PCOS的臨床表現(xiàn)、治療費用及效果會給患者帶來較大壓力，患者可能出現(xiàn)抑郁、焦慮、緊張等情緒，而這些負面情緒可能通過影響下丘腦促性腺激素的釋放而引起排卵障礙，導致不孕或影響不孕的治療［47］。臨床醫(yī)師應(yīng)告知患者精神壓力可能進一步加重病情，并予以細致的心理輔導。安小巧等［48］用二甲雙胍+達英-35對PCOS患者行內(nèi)分泌治療，經(jīng)來曲唑促排卵后進行精神狀態(tài)評分，其中治療組予以心理治療，結(jié)果顯示治療組排卵率、妊娠率優(yōu)于對照組，且流產(chǎn)率低于對照組。

3.8 并發(fā)癥的預防和治療 2型糖尿病的一級預防強調(diào)生活方式的改變，包括減肥、鍛煉和飲食管理［49］，也可以預防性使用胰島素增敏劑二甲雙胍，抑制糖異生的同時增加外周葡萄糖的攝取［34］。心血管疾病的預防強調(diào)生活方式的改變。如果血脂異?；虼嬖谄渌L險因素，則可使用他汀類藥物［50］，它能抑制甲羥戊酸合成，不但能阻斷膽固醇合成從而降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率，還能導致胰島素受體成熟減少、類固醇合成受抑制等信號途徑的變化，不僅能改善PCOS患者的脂代謝紊亂，還有改善睪酮水平、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的作用［51-52］。某些患者需進行抗高血壓、降血脂、降血糖等治療，并定期檢測子宮內(nèi)膜和乳腺的情況［46］。

3.9 隨訪 PCOS患者在治療過程中應(yīng)注意觀察體質(zhì)量、身高、臀圍及全身癥狀、月經(jīng)情況的變化，監(jiān)測雄激素及血脂水平、糖耐量及卵巢形態(tài)及排卵情況。

4 小結(jié)

目前，國內(nèi)外對PCOS的病因研究主要集中在基因及遺傳方面，雖已取得一定的進展，但尚未明確PCOS發(fā)病的關(guān)鍵基因。在治療方面，雖然有多種方案可供選擇，但仍缺乏可普及推廣的方法。隨著研究的深入，相信在PCOS的病因、病理生理、發(fā)病機制及治療方面能取得重大進展，從而為PCOS的早期診斷、早期積極治療機預防提供有力的幫助，降低PCOS及其并發(fā)癥的發(fā)生率。

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